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1、恶性肿瘤的研究进展,2009.6.24,主要内容,1.概述,肿瘤,机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞克隆性异常增生而形成的新生物。 异常形态、代谢和功能， 失去分化成熟能力 生长旺盛，具有相对自主性，致瘤因素不再存在仍能持续性生长 侵袭性生长对原有组织和器官造成破坏 转移往往是肿瘤致死原因,1.概述,分类,组织来源和类型,肿瘤,1.概述,来源于不同组织的肿瘤,1.概述,1.概述,1.概述,1.概述,流行病学 流行趋势：上升；心脑血管疾病；首要死因； 肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、肠癌、乳癌,1.概述,我国：新增160万/年，死亡120万，累计病例
2、640万。,分布：,1.概述,年龄： 。集中在中老年人群性别：生殖系统、甲状腺、胆囊肿瘤多见于女性 肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌多见于男性地理分布：城市农村；国际,影响因素:,1.概述,2.发病机制,血管生成与肿瘤,细胞周期与肿瘤,肿瘤的侵袭与转移,端粒酶与肿瘤,药物研究的热门靶点,肿瘤耐药；癌痛；化疗呕吐,2.发病机制,肿瘤的形成：,eg:原癌基因 抑癌基因,肿瘤是多种疾病的组合，其病因和发病机制及其复杂。长时间、多因素、多基因突变、多步骤逐渐演化的过程。,2.发病机制,增殖细胞群,无增殖力细胞,死亡细胞,非增殖细胞群,复发,肿瘤增大,复发,肿瘤：编码细胞增殖、分化、凋亡调控信号及其DN
3、A损伤修复蛋白的基因发生改变，导致细胞增殖调控失衡的结果,细胞周期与肿瘤,2.发病机制,Components of the cell cycle,生长因子信号通路,抗血管生成：VEGF,Ras,DNA损伤或复制不完全可阻断细胞周期,2.发病机制,2.发病机制,Checkpoints of the cell cycle,细胞周期与肿瘤,2.发病机制,细胞周期与肿瘤,2.发病机制,血管生成与肿瘤,血管生成：在已有的血管基础上生出新的毛细血管，一般是从原有的毛细血管和末梢小静脉的内皮细胞出芽而成。,肿瘤血管：上述；新生成的血管,实体瘤后续生长及转移均依赖于新生血管生成。,2.发病机制,释放促进血管生
4、成的因子活化邻近的血管内皮细胞,如VEGF,2.发病机制,2.发病机制,大多是大分子蛋白的生物活性片断,2.发病机制,Anti-tumor：,2.发病机制,端粒酶与肿瘤,端粒：存在于真核生物线性染色体末端，由串联重复的短的dsDNA序列及其相关的蛋白所组成的DNA蛋白复合体。,保护染色体末端免于降解或可能的DNA损害,保护”末端复制”问题,“细胞分裂计时器”,2.发病机制,端粒酶与肿瘤,Unlimited proliferative capacity,Cell death,端粒酶(telomerase) 参与真核生物染色体末端的端粒DNA复制的一种核糖核蛋白酶，属逆转录酶。是蛋白质和RNA构成
5、的核糖核蛋白体。 由RNA成分(hTR)、催化亚单位(hTERT)和端粒酶相关蛋白1(hTEP1)三个亚单位组成。,具有对端粒的延伸作用,修复断裂的染色体末端,端粒酶与肿瘤,2.发病机制,2.发病机制,端粒酶与肿瘤,肿瘤细胞,2.发病机制,端粒酶与肿瘤,Relationship between cell division and tumorigenesis,肿瘤的侵袭与转移,2.发病机制,肿瘤侵袭：也称为肿瘤直接扩散(direct spread)。转移(metastasis)：瘤细胞不连续性播散，并在远隔部位生长的过程,2.发病机制,肿瘤的侵袭与转移,整联蛋白：细胞外基质受体。作为跨膜接头在细
6、胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架之间起双向联络作用, 将细胞外基质同细胞内的骨架网络连成一个整体。,E-钙粘蛋白：一类建立细胞紧密连接，维持细胞极性，保持组织结构完整的钙依赖型跨膜糖蛋白,2.发病机制,肿瘤的侵袭与转移,蛋白水解酶：催化多肽或蛋白质水解的酶的统称。,趋化因子：决定肿瘤细胞运动性。HGF，甲酰肽、自分泌生长因子、胶原多肽等,2.发病机制,肿瘤的侵袭与转移,2.发病机制,FGF，TNF, TNF等,内皮细胞迁移，释放蛋白水解酶降解ECM，并沿肿瘤细胞释放的趋化因子方向侵袭,早期原发癌生长,1,2,3,5,药物研发的热门靶点,2.发病机制,拓扑异构酶,细胞周期,VEGF及其受体,EGF、
7、EGFR、Erbb2,微管蛋白,组蛋白去乙酰酶,HGF、IGF、FGF、PDGF,Ser/Thr PK,PTK RTK,细胞因子,3.国际动态,全球抗肿瘤新药上市状况,其中，酪氨酸激酶抑制剂较多，占24%(10/41),几乎每年都有这类新药产生。其它主要为影响细胞周期、细胞因子、激素类等,研究趋势,调动宿主天然防卫机制,细胞因子类,疫苗、抗体,信号转导分子,新型细胞毒类药物,抑制血管生成,3.国际动态,市场,在未来一段时间内抗肿瘤药物市场仍将保持快速增长,3.国际动态,市场,主要是直接杀灭肿瘤细胞而起作用的药物。其作用机制大多是阻止DNA，RNA或蛋白质的合成或直接与这些大分子发生作用，从而抑
8、制肿瘤细胞的分裂增殖，使之死亡。,4.国内动态,烷化剂、抗代谢药、植物生物碱和其他天然药、细胞毒类抗生素、及其他类。,目前的抗肿瘤药物,抗肿瘤药物市场主要用药类别,中成药居多,4.国内动态,4.国内动态,4.国内动态,4.国内动态,4.国内动态,4.国内动态,4.国内动态,能生产抗肿瘤药物的企业已达近百家，其中主要原料药生产厂20多家，制剂和中药生产厂60多家。WHO公布的49个常用抗肿瘤药大多均能生产，其产销量基本可以满足国内市场需求。 近年来，随着品种和消费需求用量的增加，抗肿瘤原料药产量逐年上升，目前年产量达80吨左右。,企业,现状,4.国内动态,江苏恒瑞,上市品种：多西他赛，奥沙利铂，
9、米托蒽醌，异环磷酰胺，伊立替康，甲氨蝶呤，依托泊苷，亚叶酸钙，去氧氟尿苷，来曲唑。苦参碱氯化钠，托烷司琼,A:主要品种,注册品种,1类：1.1苹果酸法米替尼，甲磺酸阿帕替尼，非洛他赛,3类：,2类：庚铂,4.国内动态,江苏恒瑞,B:专利,糖尿病、抗菌药、肝病、心脑血管疾病等,肿瘤,4.国内动态,深圳万乐,上市品种：羟基喜树碱，多西他赛，紫杉醇，长春瑞滨，异环磷酰胺，吡柔比星，阿柔比星，多柔比星，柔红霉素，硫酸长春新碱，博来霉素，依托泊苷。美司那注射液,注册品种：3.1：培美曲塞二钠；帕诺司琼,A:主要品种,4.国内动态,深圳万乐,B:专利,14个为2006年以后申请，大多处于实质审查或公开状态
10、。授权的有2项。,浙江海正,4.国内动态,上市品种：比卡鲁胺，克拉屈滨，放线菌素D，氟脲苷，甲氨蝶呤，氟达拉滨，硫酸长春新碱，丝裂霉素，阿糖胞苷，吡柔比星，表柔比星，多柔比星，伊达比星，柔红霉素，博来霉素。,注册品种：3.1：克拉屈滨；戊柔比星膀胱滴注液,A:主要品种,4.国内动态,浙江海正,B:专利,71,糖尿病、神经系统疾病、心脑血管疾病、抗菌药等,肿瘤,4.国内动态,江苏豪森,上市品种：长春瑞滨，吉西他滨，培美曲塞二钠，顺铂，盐酸昂丹司琼，米托蒽醌,注册品种,3类：3.1培美曲塞二钠，3.3长春瑞滨软胶囊,1类,1.1:酒石酸长春氟宁，葡磷酰胺，甲磺酸氟马替尼,1.3:左昂丹司琼,A:主要品种,4.国内动态,江苏豪森,B:专利,4.国内动态,项目转让,山东诚创医药技术开发有限公司,济南纽麦迪森医药有限公司,河南省健康伟业医药科技有限公司,南京华威医药科技开发有限公司,阿瑞吡坦,苯达莫司汀，链佐星，氟达拉滨，氯尼达明，替尼泊苷,奈格列奈，奈拉滨，他米巴罗汀，马来酸氟吡汀,5.动物模型,致病体,动物品系,致癌因素,Thank You !,
