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1、第四章 药物化学,第一节 药物化学的性质和任务,一、药物化学的性质药物：指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，有预防、诊断、缓解和治疗疾病的作用。二、药物化学的任务1、研究药物的化学结构与理化性质间的定性、定量关系2、研究药物的化学结构和性质与机体组织、细胞间的相互作用的关系3、研究药物的最佳制备方法4、研究开发安全、有效的新药,第二节 药物的化学结构与药效关系,构效关系：指药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理作用）之间的关系。 根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为两大类：1、结构非特异性药物：产生某种药效与药物化学结构类型的关系较少，如有全身麻醉药，这类药物化学结构差异很大，主要
2、受其理化性质影响。2、结构特异性药物：其药效与结构中特点的结构片段密切相关联的，并与体内特点受体结合产生作用，大部分药物属于这种类型,一、决定药物药效的主要因素,1、药物必须以一定的浓度达到作用部位才能产生应有的药效。与药物在体内的吸收、分布、排泄等多个过程相关。2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，可以引发、改变或阻断一系列相互依赖的生理、生化过程，从而发挥治疗作用。依赖于药物特点的化学结构，以及它与受体的空间互补性和结合点的化学键合性。,二、药物理化性质对药效的影响,理化性质对结构非特异性药物的活性影响起主导地位，对结构特异性药物也因影响其到达作用部位的能力而影响其活性。理化性质
3、主要影响药物的转运和代谢。是决定药物作用部位浓度药效主要因素之一。理化性质：溶解度、分配系数、解离度、分子极性、表面化学等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配系数；2）解离度。,1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响,药 物 一定的水溶性 一定的脂溶性 （亲水性） （亲脂性） 扩散转运 通过脂质生物膜 血液或体液 进入细胞内（至作用部位）,2. 解离度对药物的影响,有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。 药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。穿过生物膜需要脂溶性的分子型。与受体结合、相互作用需要离子型。吸收、分布和保
4、持有效浓度，需混合型。,三、药物的基本结构对药效的影响,在药物构效关系研究中，将具有相同药理作用药物的化学结构中相同或相似的部分称为相应类型药物的基本结构，即药物药效结构。 药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性，是结构特异性药物与受体相互作用，形成复合物而发生药效的必要结构。,四、药物的电子密度分布对药效的影响,蛋白质为主要组成的受体生物大分子是由多种氨基酸经肽键结合而成，从立体结构来看，其电子密度分布是不均匀的，当药物分子中的电子密度分布相反地适合其特定受体蛋白分子的电荷分布时，将有利于产生电荷间的相互吸引而靠近，相互结合形成复合物，产生药效。,五、药物的立体结构对药效的影响,药物的立
5、体结构，即药物分子的特定原子间的距离、手性中心以及取代空间的排列。它的变化将直接影响药物与生物大分子间在结构上的互补性和复合物的形成，从而影响药物的疗效。,六、药物的定量构效关系,定量构效关系的建立(QSAR)将药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行了定量的表达和描述。多组分药物的化学组成与其生物活性之间也会存在着定量相关关系，可以用数学方法加以研究、表达和描述。,定量构效关系所使用的参数,生物活性参数：半数有效量（ED50）、半数致死量（LD50）、半数抑制浓度（LC50）；结构参数：电性参数，Hammett常数（）、Taft常数（*）、解离常数（pKa）；疏水性参数：脂水分配系数（P
6、 ）、疏水性常数（）立体参数：立体参数（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多维立体参数。,第三节 药物的转运代谢与药效关系,药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于吸收和分布；代谢和排泄则控制了药物的作用过程和持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化性质密切相关,一、药物吸收,药物吸收除受许多生理因素影响外，其化学结构、酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均有显著影响。 胃的pH值为13，小肠57，大肠78。碱类吸收随pH增大而增加；长链脂肪酸类随pH增大而减少，药物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。脂溶性药物易通过表
7、皮角质层和脂蛋白，为被动扩散，无选择性,二、药物分布,给药后药物随血流可逆转运于身体各组织，称为分布。血液循环和药物分布 血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用，是关键性的中心环节。许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血细胞。 蛋白结合和药物分布 与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋白结合后，分子增大，不能通过生物膜，而留在血液中。结合药物不能直接进行代谢转化，可减慢代谢和排泄。,脂质和脂肪中的分布 磷脂及脂肪组织约占体重的1/44和1/7。高脂溶性中性化合物、含强负电性取代基(氧、氮、硫、卤素)而产生键偶极的化合物，均能在脂质和脂肪中分布。血脑屏障、胎盘屏障和药物分布 血
8、浆和脑脊液pH相差很小，脂溶性物质在屏障两侧可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全，需注意。胎盘仅对高分子化合物起屏障作用。,三、代谢,药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。药物代谢常分为两相：一相代谢：为生物转化反应(biotransformation reaction)，包括氧化、还原、水解等反应。二相代谢：为结合反应(conjugation reaction)，系和内源性物质相结合的反应。,四、药物排泄,药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高电离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂溶性药物可由肾小管膜再吸
9、收入血。和蛋白结合的药物不能通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争性。 药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其中又以胆汁排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小肠，可被肠道菌丛的酶分解，又被小肠吸收回肝，称为肠肝循环。,第四节 有机药物的化学结构修饰,利用各种化学原理，进行化学结构改造，以获得新药的方法。母体药物（Parent Drug)：修饰前的药物前体药物(Prodrug)：经过化学结构修饰后的化合物,一、有机药物化学结构修饰的目的,改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度改善药物理化性质和不良嗅味有利于药物与受体回酶的相互作用提高药物疗效，降低毒副作用，适应制剂要求，方便临床应用,具体
10、可表现在以下：,通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用通过结构修饰使药物的稳定性增强通过结构修饰，改善药物的溶解性能通过结构修饰调整药物的脂水分配系数通过药物的结构修饰，延长药物的作用时间，降低药物的毒副作用和消除药物的不良嗅味，还可达到发挥药物的配伍作用的目的,二、常见的有机药物化学结构修饰方法,1、药物的成盐修饰酸性较强的具羧基药物多做成钾、钠或钙盐类具有酰亚胺基和酰脲基一般做成钠类具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基的药物做成碱金属盐类弱酸性的酚羟基做成酚钠盐类连烯二醇基团做成钠盐类脂肪胺基、氮杂环、肼基或胍基的碱性药物可做成盐酸盐、硫酸盐类、有机酸盐类,应具有较好的药理作用修饰后生成的盐类
11、药物应有适宜的pH具有良好的溶解性具有较低的吸潮性和较高的稳定性成盐试剂应具有来源广泛,价格低廉,生成的盐容易结晶,收率高的特点,成盐修饰一般原则,2、药物的成酯修饰羧基修饰有甲醇、乙醇酯或酚酯等。羟基修饰有磷酸、硫酸等无机酸酯，甲酸、乙酸等脂肪酸酯、丁二酸、邻苯二甲酸等二羧酸单酯和苯甲酸，对乙酰氨基苯甲酸,磺酸苯甲酸酯等。3、药物的成酰胺修饰 含有羧基或氨基的药物修饰成酰胺，有助于改善药物的溶解性能，降低药物刺激性等毒副作用，以适应制剂和临产用药的要求。4、药物的其他修饰,第五节 常见有机药物类型,各类常见有机药物的熟悉与掌握,是药物化学学习的重要内容。常见的有机药物主要类型包括：麻醉药物镇
12、静催眠药物,抗癫痫药物抗精神失常药物抗帕金森氏病药物心血管药物维生素等,第六节 新药研究的途径和方法,中心问题：设计并合成具有预期药理作用的化合物，即研制新药。新药研发的基本途径和方法，即新药设计。其基本思路：在提高筛选命中率、减少合成和筛选工作量的前提下，运用药物的构效关系规律，寻求新的显效结构或结构类型，设计获得高效低毒、便于服用的新药物。,前药的设计：前药一般为无活性的化合物，经过体内生物转化，形成有治疗作用的药物。其方法系对有活性的药物进行结构修饰，以提高稳定性、改善吸收和分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服用等，使更好地发挥疗效。软药的设计：有生物活性的药物按预知生效后迅即代谢的途
13、径设计而成的新药称为“软药”挛药的设计：是两个相同的或不同的药物经共价键连接，形成的新的化合物。,新药设计内容,从代谢速率调节药物的作用时间 可从代谢速率角度进行结构修饰。从转运规律调节药物的作用部位 跟据药物的转运规律，考虑溶解度、pKa、分子大小和结构稳定性等因素进行结构改造，以达到药物进入特定部位的要求。,新药研发过程,制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE临床前研究，获得临床研究申请（IND） 西药临床前22项（新药证书，25项） 中药临床前19项（新药证书，22项）临床试验（或临床验证），获得新药申请（NDA） Phase I: 2030例健康受试者 Phase II: 不
14、少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者上市后研究，临床药理一类试生产期，Phase IV: 2000例,生物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发掘先导化合物的优化 先导化合物，又称原型物，即通过各种途径、方法或手段得到的具有某种生物活性的化学结构。,药物设计大致阶段,先导化合物的发掘 不一定是优良药物过去是随机、偶然、一药多筛近年则以生物活性成分的分离、组合化学方法、大分子设计、代谢过程、生命基础过程以及化合物活性多样性研究分析，拼合得到新的结构类型 。 提供具有特定药理作用的新结构类型线索物质（在药效学、药动学、药学方面有缺点或不足，存在一些不良反应）,从天然生物活
15、性物质中获得生命基础过程研究中发现先导物由药物的临床副作用观察发掘先导物基于药物的体内生物转化发掘先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物其他方法,先导化合物的发掘,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物 如：青蒿素（Artemisinin） 蒿甲醚（Artemether） 可卡因（Cocaine） 普鲁卡因（Procaine）,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,青蒿素Artemisinin,黄
16、花蒿Artemisia annula,蒿甲醚Artemether,生物利用度较低复发率高,青蒿素,生命基础过程研究中发现先导化合物,以生物大分子或复合物为靶点酶：酶抑制剂受体：激动剂、拮抗剂离子通道：阻断剂、开放剂核酸：反义药物从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发基于生物大分子结构或作用机理,5羟色胺受体激动剂,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,基于临床副作用观察产生的先导物,磺胺异丙噻二唑,甲苯磺丁脲,治
17、疗糖尿病的药物,Promethazine异丙嗪（抗过敏药）,Chlorpromazine氯丙嗪（安定）,Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）,异丙嗪的镇静作用,基于生物转化发现先导物,抗疟药环氯胍,同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,组合化学的方法产生先导物,合理药物设计 （Rational drug design） 合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法。Structure-based
18、 drug designMechanism-based drug design,基于生物大分子结构和作用机理设计先导物,先导化合物的优化,先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药设计方式软药设计方式,先导物优化的一般方法,剖裂：将先导物剖析成两个或数个亚结构拼合：合成比先导物或药物结构更复杂的类似物，但仍保留期生物活性同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性孪药：两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接,剖裂物简化复杂结构,拼合物引入烯键,作用相似，时间缩短,拼合物合环和开环,作用增强,双分子孪药,生物电子等排原理,诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所
19、产生的静电引力共轭效应分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动总之，由于某些参数的相近或相同，导致了具有相近的生物活性。,前药设计方式,活性药物经化学结构修饰后，转变为无活性的化合物，进入机体后经生物转化之后产生生物活性。,二氢青蒿素,蒿甲醚其抗疟作用为青蒿素的1020倍,甲酸酯化,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性,软药设计方式,指一类本身有治疗作用或生物活性的化合物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。以减少药物的毒副作用，提高治疗指数和安全性。,
20、软药不同于前药，软药本身是有活性的。在体内产生药理作用后，经一步酶促反应失活，不会形成有毒的活化中间体，缩短了药物的体内过程，因而使活性与毒性得以分开，提高了治疗指数。 依碳氯替波诺：新型皮质激素类药物，抗角膜炎和抗过敏。1997年美国上市，软药的典型代表。,第七节 药物化学进展,合理药物设计的基本条件了解疾病的生理基础一个明显的化学开始点 可测定所需药物的活性测定药物活性的试验，与治疗作用平行,药物基因组学以受体为设计靶点以酶为设计靶点以离子通道为靶点以核酸为靶点高内涵筛选技术,目前有的合理药物设计新方法新途径,2. 应用现代生物技术设计新药 基因工程 细胞工程 发酵工程 酶工程,3. 组合
21、化学 建立分子库，是近年来源于仿生学获取新化合物分子，发现新药的新途径。4. 计算机辅助药物分子设计 利用计算机对信息的存储和处理能力，分析并获得药物的生物活性与其化学结构之间的规律，从而预测新药的生物活性，合理地指导新药的设计与合成 ，缩短开发周期，提高成功率。5. 定量构动关系与药物设计 将药物分子表达为若干个分子结参数（分子结构描述符），然后建立此参数与药动学性质相关联的数学模型，为药物的药动学性质评价和预报提供简捷有效的途径。,药物化学发展趋势,合理药物设计的进一步完善发掘长效信号分子药物基因治疗药物的应用创建新的新药筛选模型应用组合化学及其它资源获得更多新药加强陆地和海洋动植物成分的研究,
