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1、细胞周期与肿瘤,一.细胞周期概述 二.细胞周期调控 三.肿瘤与细胞周期机制的破坏,细胞是生命活动的基本单位。细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一，是个体生长发育的基础和更是生物体世代延续的保证。细胞周期是细胞一次分裂结 束开始，到下一次分裂结束 为止的全部过程。,肿瘤都有一个根本共同特殊：细胞失控性生长。肿瘤发生、发展都汇聚到一个共同环节：细胞周期（cell cycle)机制的破坏。,细胞周期调控机制（cell cycle control):在相关基因的控制下，依据一定的规则和节奏运行着，调控细胞的生长、分裂和死亡。肿瘤是一类细胞周期疾病 所有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会聚集到细胞周期
2、机制上来，许多癌基因、抑癌基因直接参与细胞周期的调控，或者本身就是细胞周期调控机制的主要成分，它们突变的结果，导致细胞周期的失控，包括细胞周期启动、运行和终止的异常，使细胞获得以增殖过多、凋亡过少为主要形式的失控性生长特征。,2001年，Leland Hartwell（利兰哈特韦尔），Paul nurse（保罗纳斯）和 Tim hunt（蒂莫西亨特）因成功揭示细胞周期分子机制而共同获得第100届诺贝尔生理学与医学奖。这标志着细胞周期的研究已获得全世界的认同，为细胞周期与肿瘤的研究奠定了基础。,细胞周期概述,细胞周期：指细胞一次分裂结束开始，到下一次分裂结束为止的全部过程： G1期间期 S期 G
3、2期 M期：前、中、后、末期,DNA 合成和细胞分裂是细胞周期两个主要事件,细胞周期的主要变化,G1期： DNA复制准备期，RNA和蛋白质合成旺盛，多种蛋白质磷酸化，细胞膜的物质转运作用加强S期：完成DNA复制，合成组蛋白和非组蛋白，组蛋白持续磷酸化，完成中心粒复制G2期：细胞分裂的准备期，加速合成RNA和蛋白质(微管蛋白)，中心粒体积增大，开始分离并移向两极M期:有丝分裂期，经过核分裂和相继进行的胞质分裂，最终被分为两个子细胞。,1、前期（Prophase),2个中心体分开，向两极移动(分裂极的确定）；纺缍体形成组蛋白磷酸化，染色质浓集成染色体；核仁、核膜解体：核纤层蛋白B磷酸化,中心体向两
4、极移动,2、中期（Metaphase),染色体以着丝粒排列在纺锤体中央的赤道板上；每条染色体纵裂为两条姐妹染色单体（Chromatin),前、中期,中期,后期（anaphase),姐妹染色单位体分成均等的两群，移向两极,后期姊妹染色单体分离,末期（Telophase）和胞质分裂（Cytokinesis),组蛋白去磷酸化，染色体解螺旋成染色质；核膜、核仁重新出现；形成二个子细胞核，胞质分裂,G1期细胞三种前途：,A 周期细胞：骨髓细胞、干细胞等B G0期细胞（静息细胞）：肝细胞等C 终末分化细胞：角质细胞、神经元、成熟红细胞等,细胞周期调控,细胞周期调控的核心：CDKs 细胞周期蛋白(cycli
5、ns)是一类呈细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质，它与周期素依赖性激酶共同影响细胞周期的运行。 细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs,cyclin-depedent kinase)主要在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶，在细胞周期内特定的时间激活，通过相对应的底物磷酸化，驱使细胞完成细胞周期。由于受周期蛋白的激活而得名。 细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物（CKIs cyclin-depedent kinase inhibitor) 成熟促进因子（MPF）,成熟促进因子（MPF）：G2晚期形成的cyclinB-CDK1复合物在G2-M转换中起关键作用，可促进M期的启动。 作用：诱导染色体凝集；
6、核纤层蛋白磷酸化；多种微管结合蛋白的磷酸化；降解securin并激活分离酶；磷酸化肌球蛋白使其失活,CDKs激活,1.cyclins的起伏、2.CAK的磷酸化、3.Weel/CDC25磷酸化和去磷酸化、4.CKIs调控,CDKs是细胞周期调控的核心，主导周期的启动、进行和结束。 cyclins对CDKs有正性调节作用，CKIs则起负性调节作用。,细胞周期机制的两大功能,细胞周期得以运行的核心机制是在一系列cyclin时相性起伏的调控下，相应的CDKs依次激活，驱动细胞通过G1、S、G2期，到达M期，细胞一分为二，实现忠于亲代的细胞复制。决定是否启动和能否忠实运行，达到忠实复制，是细胞周期调控的
7、两大生物学功能。,一、细胞周期的启动机制,细胞周期能否启动进行细胞增殖，主要的调控点在G1期，它决定细胞是否通过G1期，进入S期。,人类细胞是否能够通过R点进入细胞周期，主要受生长因子调控。只要有相应的生长因子，细胞就能通过了R点, 依次完成G1、S、G2、M期。如果G1期缺乏生长因子，细胞周期运行将停止在R点，细胞进入G0期。,细胞周期与不同的检测点,二、细胞周期运行机制,细胞周期通过细胞内固有的监控机制 - 检测点（check point）以保证细胞复制的忠实性。检测点分类1.DNA损伤检测点2.时相次序检测点检测点功能探测制动修复决定（死亡或分化）,（一） DNA损伤检测点,53 pat
8、hway (主要为G1期检测点)Cdc25 pathway (主要为G2期检测点),DNA损伤,53蛋白表达，积累,p21CIP1,抑制cyclinE-CDK2,细胞不能进入S 期, G1-S 期阻滞,p53 pathway,GADD45,抑制CyclinB - CDK1,G2-M期阻滞,DNA损伤信号,激活DNA损伤感应激酶 hATM/hATR,激活chk1激酶,CDC25上ser216磷酸化，CDC25失活,CDK1失活（Thr14不能去磷酸化）,G2期阻滞,Cdc25 pathway,（二）时相次序检测点,时相次序检测点主要起保护DNA复制和染色体分配的轮流完成的作用。包括两个调控过程
9、1.S期启动的调控 DNA复制 2.有丝分裂后期调控,肿瘤与细胞周期机制的破坏,肿瘤是一类细胞周期调控机制破坏的疾病, 对细胞周期调控机制和肿瘤细胞周期调控机制改变的重大发现, 对认识肿瘤发生和演进、临床诊断与治疗有十分重要的意义。,细胞周期的监控机制 - 检测点(check point)是细胞基因组完整性的重要保证。在细胞周期的DNA复制和染色体分离过程中受到检测点的精密控制，这些监控机制的破坏，将导致遗传的不稳定性。,一细胞周期监控机制的破坏,细胞周期中检测DNA损伤的检测点至少有两处：G1-S过渡期，为控制进入S期的检测点，防止DNA受损细胞进入S期的DNA复制。G2-M过渡期，为控制进
10、入M期的检测点，防止受损的DNA和未完成复制的DNA进入有丝分裂。检测点的主要机制有p53依赖性机制和p53非依赖性机制。,每一完整检测点的四部分中的任何一部分出了问题，都将造成细胞遗传的不稳定性，如不能发现DNA损伤(ATM基因突变)细胞周期不能阻滞 (p53突变)DNA修复错误 (MLH1突变)决定错误(如Bcl-2突变),DNA监控机制的破坏将导致染色体重排基因缺失扩增易位纺锤体监控机制的破坏导致有丝分裂过程中染色体不能分开子代细胞中染色体丢失或增加（异倍体）,二细胞周期驱动机制的破坏,细胞周期检测点功能的减弱，导致突变基因的累积和正常细胞的进化，只有当这些累积的突变基因破坏了细胞周期驱动机制，细胞才能进入失控性生长。,人们把细胞周期驱动机制比作一辆汽车或引擎，驱使其运行的因素好比“油门”；制动器运行的机制犹如“刹车”。持续地踏住“油门” 或“刹车”失灵，终将失控。这正是致变因素导致基因突变，检测点基因突变，突变基因累积，驱动机制失控的必然结果。,
