药物作用新靶点与药2021完整版课件.ppt

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1、药物作用新靶点与药,本章提纲,以酶为靶点的药物设计,1,2,以受体为靶点的药物设计,前 言,药靶是药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、多糖、核酸等生物大分子。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体靶点占绝大多数(50%)。药靶的寻找是新药研究与开发的关键，合理化药物设计（rational drug design）可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。,目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明，蛋白质、核酸、酶、受体等生物大

2、分子不仅是生命的基础物质，有些也是药物的作用靶点。现有药物中，以受体为作用靶点的药物超过50%，是最主要和最重要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物占20%之多，特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物仅占3%；其余近20%药物的作用靶点尚待研究发现。,药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能，能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域,前 言,酶（Enzyme）绝大多数化学本质为蛋白，是生物体内最重要的功能大分子。以酶为靶点的药物设计(20%)有两种途

3、径，即通过物理的或化合的方式与酶结合，对酶的活性起到增强或抑制效果，而在药物开发及临床应用上，酶抑制剂类药物占绝大多数。,一、以酶为靶点的药物设计,降脂药物的潜在作用靶点酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶,目前抗真菌药物主要针对羊毛甾醇14-去甲基化酶（唑类抗真菌药物）、真菌细胞膜脂质（多烯类抗真菌抗生素）和真菌细胞壁-1，3葡聚糖合成酶（脂肽类抗真菌药物）这3个靶酶. N-肉豆蔻酰基转移酶（N-myristoyltransferase，NMT）是一个极具前景的抗真菌药物作用新靶点。,夫马洁林是目前已知的最有潜力的天然血管生成抑制剂之一。该类药物通过共价抑制甲硫氨酰氨肽酶 2的活性 ,而特异性地抑制

4、血管内皮细胞的生长和增殖。根据甲硫氨酰氨肽酶 2的结构以及催化和抑制机制 ,可以设计和合成新型的血管生成抑制剂 ;通过最新发展的活性检测方法 ,可以建立高通量药物筛选模型 ,以期找到新一代高选择性、高亲和性、高生物利用度的甲硫氨酰氨肽酶 2的小分子抑制剂 ,用于抗癌新药的开发,酶抑制剂的分类,可逆性抑制剂以弱的原子间力如范德华力、氢键、离子力、疏水力与酶结合。包括竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂 不可逆性抑制剂以共价键与酶结合。此类抑制剂具有烷基化或酰化（磷酰化）的功能，与酶形成稳定的共价键，属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用。,抑制剂特点及要求,抑制剂必须到达作用部位

5、即靶酶，且要维持一定的浓度。影响这一要求的因素有排泄、代谢速率以及为转运到靶酶所要求具有的恰当的亲脂性与亲水性比率。抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为，如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副作用。,早老性痴呆,胆碱酯酶抑制剂,激活胆碱受体等,增加递质的释放,阻止代谢,加入前体物,-淀粉样前体蛋白APP,-和-分泌酶切割,A(40 or 42）,小胶质细胞激活,1 抑制-和-分泌酶,阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD)早老性痴呆,皮质神经元减少,皮下神经元系统功能衰退,胆碱乙酰转移酶活性降低,淀粉样蛋白团块,神经纤维缠

6、结,胆碱摄取能力下降,黄嘌呤氧化酶(OX)抑制剂（可逆）,黄嘌呤氧化酶是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶，催化由黄嘌呤形成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是一种含钼的黄素蛋白，也能催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肝炎等密切相关,该酶抑制剂如5-甲酰尿嘧啶、重金属离子、咪唑等,体内的嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多都会导致体内的嘌呤含量过高，从而使得尿酸生成过剩，导致其在关节等处沉积，最终形成痛风,降血糖药阿卡波糖就是-葡糖苷酶抑制剂。从天然产物中得到的氮杂糖类化合物，作为糖苷酶抑制剂防止糖蛋白合成中形成异常N-连接的多糖链结构、改变病毒糖蛋白的多糖结构而影响病毒的感染性，如脱氧野尻霉

7、素的N-丁基衍生物具有强的抗HIV作用,脱氧野尻霉素的N-丁基衍生物,-葡糖苷酶抑制剂,血管紧张素转化酶抑制剂（可逆）,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Protein 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 肾素Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10血管紧张素Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 1 2 3 4 5 6 7 8血管紧张素,血管紧张素酶原 血管紧张素 血管紧张素 血管收缩 外周阻力增

8、加 血压升高,酶抑制剂的设计原理与方法,1.定向活性部位抑制剂2.基于机理的抑制剂,定向活性部位抑制剂,特点：识别基团-与酶可逆结合的部分，结构上相似于底物的某些片断，其作用是将抑制剂引入到酶的活性部位。 反应活性基团多为亲电试剂。,定向活性部位不可逆抑制剂,糜蛋白酶的活性部位与TPCK的结合状况,疏水结合袋形区,为胰腺分泌的一种蛋白水解酶，能迅速分解变性蛋白质，作用、用途与胰蛋白酶相似，比胰蛋白酶分解能力强、毒性低、不良反应小.用于创伤或手术后伤口愈合、抗炎及防止局部水肿、积血、扭伤血肿、乳房手术后浮肿、中耳炎及鼻炎等.,经甲苯磺酰苯丙氨酰氯甲酮（TPCK）处理的胰蛋白酶属于丝氨酸肽链内切酶

9、类。它特异性地切割赖氨酸和精氨酸残基的C端肽,基于机理的抑制剂,特点：被靶酶诱导激活后，产生亲电性基团，进而与靶酶活性部位的亲核基团以共价健形式结合，抑制酶活性。该类抑制剂有潜伏性，对靶酶具特异性。又称为酶的自杀性底物或催化常数抑制剂。 此类抑制剂有高度专一性,依赖磷酸吡多醛的酶抑制剂,L-乙炔基甘氨酸的抑制作用,黄素参与的单胺氧化酶抑制剂,当前热点,抗癌新靶点MAP4K3 在肿瘤研究所工作的科学家们最近发现了位于AP4K3上的一个抗癌新靶点。MAP4K3是MAP(有丝分裂原激活性蛋白)激酶中的一员：属于丝/苏氨酸特异性蛋白激酶，可对外源性刺激（有丝分裂原）产生反应，并调节诸如基因的转录、有丝

10、分裂、细胞分化、存活和调亡等多种细胞活动。具有“开启”增殖启动子mTOR的作用。,当前热点,以端粒酶为靶点的药物设计 端粒酶是由小分子和蛋白质组成的一种特殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶被认为是一种广泛的肿瘤标志，端粒酶活化参与细胞的癌变过程已得到肯定。端粒酶通过延长端粒而维持肿瘤细胞的持续增殖能力。许多细胞通过端粒酶的表达下调或酶裂解而退出细胞周期。在正常生长条件下，抑制端粒酶活性，肿瘤来源的细胞将继续分裂并伴随端粒的缩短，最终处于静息状态或死亡。,二、以受体为靶点的药物设计,受体（receptor）是存在于细胞膜表面或胞浆内能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大分子物质，也定义为：受体是能与

11、激动剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物）。 1878年 Langley 首先提出受体概念20世纪30年代, Clark提出了配基与受体相互作用的占领学说,Receptors,Most receptors are proteins that traverse the cell membrane with a binding site on the extra-cellular region. Binding of a chemical messenger causes the receptor to change shape, initiating a proces

12、s that results in a message being received by the cell. The messenger dose not undergo any reaction and departs unchanged, allowing the receptor to reform its origin shape. Binding site of the receptors is equivalent of an enzymes active site, but has no catalytic activity.,配基的定义,配基（ligand）是能与受体产生特异

13、性结合的生物活性分子，包括体内生物活性物质（如激素、神经递质、细胞因子和信息分子）以及外源性的生物活性物质如药物。,受体的特点,（1）饱和性（有限结合能力） 生物对细胞外信号的反应是可以饱和的，每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的。（2）适度的亲和力 受体-配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应。（3）配基专一性 受体对配基应有结构专一性和立体专一性。（4）靶组织的专一性 特定的受体，只存在于一定范围的组织细胞。（5）亲和力与生物活性相关 这是判定专一性受体最重要的依据（6）须有内源性配基 所有受体包

14、括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。,按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖的转录因子受体等。根据细胞中受体存在的位置不同，按照受体的蛋白质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能及信号转导特征，将受体分为： 细胞质膜受体 G-蛋白偶联受体、通道性受体、催化性受体。 胞内受体：配基依赖的转录因子受体,受体的分类,细胞质膜受体,根据功能不同又可将细胞质膜受体分为 通道性受体细胞质膜受体 G-蛋白偶联受体 催化性受体水溶性配基如多肽、生物胺难

15、以通过细胞膜，其受体一般为质膜受体。,细胞质膜受体, 通道性受体（channel-linked receptor）通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的跨膜蛋白，一般由45个肽链组成，每一肽链反复多次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构，且每个亚基均含有4段跨膜结构。功能是通过增强特定离子的瞬间透过性控制神经系统中反应最快的突触效应，介导可兴奋性信号的快速传导 。如乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑制性氨基酸受体等,G-蛋白偶联受体,G-蛋白偶联受体（G-protein coupling receptor）其介导的

16、信号传导系统 GPCR由单一肽链形成的7个螺旋反复穿透细胞膜，并与异源三聚体G蛋白偶联形成跨膜区段，也称为7次跨膜受体 当外来化学信号作用于相应的靶细胞膜表面时，能与膜表面的G蛋白偶联型受体分子中第7个跨膜螺旋能够识别并特异性结合。受体因结合了特异化学信号而被激活后，将进而作用于膜中的G-蛋白质。如腺苷受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、组胺受体、阿片受体等,催化受体,催化受体（Catalytic receptor）本身具有某种酶的活性，其分子结构可以分为3个部分质膜外肽链的N端，为与配基的结合区；跨膜区，每条肽链只跨膜一次；胞浆内侧的催化区当配基与受体结合后激活了胞内催化区域的酶活性，从而产生生

17、物效应，特点是效应时程可达数小时。主要有酪氨酸蛋白激酶，尿苷酸环化酶、蛋白磷酸酶等。,胞内受体,胞内受体（配基依赖的转录因子受体）主要存在于胞浆或者细胞核内，受体的氨基酸数目400到900不等，由具有高度保守的富含半胱氨酸的配体识别区域和由7080个氨基酸残基组成的含二个锌指（Zinc finger）结构的DNA 结合域。,甾类受体的共同特点,不同甾类受体的共同特点是有三个功能区：富含Cys、具有锌指结构的DNA结合区（C区）；C端的激素结合区（E区）及N端的受体调节区（A/B区）。 A/B区具有一个转录激活结构（另一个在E区，）而且决定启动子专一性和细胞专一性，即它在选择激活不同靶基因，决定

18、激素多样性上有重要意义。E区除激素结合域外还有与转录激活、受体二聚化及抑制蛋白结合的结构域。根据其所在的位置有时也称其为“核内/胞浆受体”。其功能是调节胞内信号转导和基因转录，影响特异性蛋白质的合成而发挥广泛的生理效应，以甾体激素、甲状腺素受体等为代表。,受体结合模式示意图,drug,receptor,诱发刺激,受体识别器,信号输入,放大器系统,效应,信号,传导放大调节,效应器系统,输出信号,对受体的调节,（1）受体拮抗剂 与受体结合后阻碍激动剂与该受体结合，阻断激动剂发挥生物学效应的物质（2）受体激动剂 与受体结合后使之激动产生生物学效应的物质（3）受体技术 利用从器官中分离出受体作为模型，

19、在试管中研究药物的技术。,受体须具备的特征,1.三维实体的可塑性，能与激动剂agonist（拮抗剂antagonist）发生迅速和可逆性的结合。2. 三维结构具有特异性，但非绝对性。 机体本身存在着可与该受体发生特异性结合的配基，药物则是这些配基的结构类似物，只要在三维空间结构或电荷分布上满足受体的要求，就可以与其结合产生激动或拮抗作用,受体的功能,（1）识别和结合配基的功能 受体通过高度选择性的立体结构，能够准确地识别并特异性的结合结构和电性与之互补的内源性的或外源性的配基，并把识别和接受的信息准确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应，使得胞间信号转换为

20、胞内信号。（2） 信号转导功能，与膜受体结合而导致生物信息在细胞内传递的途径主要有四条：受体介导的腺苷酸环化酶途径；受体介导的磷脂酰肌醇代谢途径；生长因子受体介导的酪氨酸蛋白激酶途径；离子通道和离子泵途径。,对药物分子的要求,1. 有一定的原子结构组成2. 构型、构象与受体互补，相互契合3. 电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体构象相互补。 只有满足上述条件，才能形成可逆的药物受体复合物，改变受体构象，产生药理效应。,神经递质受体和相应的激动剂、拮抗剂,受体 激动剂 拮抗剂1 甲氧明 哌唑嗪5-HT3 2-甲基-5HT 枢复宁多巴胺D2 LY171555 螺哌隆甘氨酸A 甘氨酸 士的宁

21、腺苷A1 PLA dPCPX1 扎莫特罗 阿替罗尔组胺H2 Dimaprit 雷宁替丁GABAB 巴氯芬 saclofen毒蕈碱M2 氯贝胆碱 AF-DX116阿片 吗啡 纳洛酮,非甾体抗炎药的共同结构特征,非甾体抗炎药的共同结构特征是：1.有个可离解的酸性基团2.具有芳香环平面结构3.具有与芳环非共平面的取代基（如右图所示）,某些非甾体抗炎药的结构特征,药物受体的作用模式,分析吗啡和合成的解热镇痛药的化学结构发现：1 所有分子中均具有一个平坦的芳环结构；2 有一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心与芳环在同一个平面上；3 含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而烃基在立体结

22、构中突出于平面的前方。从而提出了镇痛药与受体镶嵌互补的三点结合受体图像。,药物受体的作用模式,药物作用的受体为蛋白质大分子上的某一部位，由于蛋白质在空间排布上有一定的规则性：多肽链-螺旋的两个连续的螺旋间的距离为5.38，,药物受体的作用模式,原子间距离对药物-受体互补性的影响,当蛋白质多肽链伸长到最长时，相邻的两个肽键间的距离约为3.61。许多药物分子中两个特定官能团之间的距离也恰好与这个距离相近或为其倍数。,3.61,此类受体作用模型举例,5.5,普鲁卡因,14.5,己烯雌酚,影响药物-受体契合的立体化学因素,几何异构 由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分共价键的自由旋转受到限

23、制而产生的顺反异构现象，称之为几何异构。 几何异构体中官能团或受体互补的药效基团（Pharmacophore）的排列相差极大，理化性质和生物活性也有较大的差别。 如抗精神病药氯普噻吨的反式异构体（E-tardan）活性要比顺式强540倍。,.,5.5,活性 ,光学异构,光学异构是由于分子中原子或基团的排列方式不同，使两个分子无法叠合的一种立体异构现象。光学异构体又叫对映异构体，除了旋光性有差异外，两者理化性质均相同。由于生物膜上或血浆中的受体蛋白对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程均有立体选择性的优先通过和结合的情况，导致药效（生物活性）上的差别。例如，胃肠道对D-葡萄糖、L-氨基酸、L-甲

24、胺蝶呤、L-（+）抗坏血酸有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中，代谢酶对药物的立体选择性可导致代谢差异（包括代谢速率和药效毒性的差异）。,不同异构体的肾上腺素与受体结合示意图,D-（-）,D-（+）,阴离子部位,接触受体,平面区,阴离子部位,接触受体,平面区,构象异构,分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象为构象异构 柔性分子的构象变化处于快速动态平衡状态，有多种异构体。优势构象：自由能低的构象出现几率最高，称之为优势构象。药效构象： 能为受体识别并与受体结构互补的构象，可产生特殊的药理效应，这种构象叫药效构象。 优势构象并不一定是药效构象，有时需由优势构

25、象转化为药效构象后才能与受体结合，转变的能障一般不高。,用于合理解释药物立体选择性的简单模型, 占领学说（occupation theory） 由Clark 和Gaddum 首先提出，后经Stephenson 和Ariens补充和修正 KD为药物-受体符合物解离常数 Rt为受体总数,药物受体作用的动力学学说,在受体浓度D一定的条件下，被占领的受体数RD与受体总数Rt之比与解离常数的倒数成正比，KD的倒数表示亲和力。被占领的受体数与亲和力成正比。药物与受体的结合能力为亲和力（结合力 affinity）药物的亲和力并不代表引起效应的能力，引起效应的能力叫内在活性（intrinsicactivity

26、）亲和力和内在活力都大的药物为激动剂（agonist）,亲活力大而无内在活力者为拮抗剂（antagonist）。,拮抗剂也与受体结合，只占据激动剂与受体的结合部位，并不引起构象的改变。因此经过适当的结构修饰，可将某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。,亲和力和内在活性学说,是对占领学说的补充和修正，认为受体药物相互作用分两步进行1. 药物与受体结合生成复合物2. 药物的复合物引发受体产生内在活性。激动剂和抑制剂均与受体有亲和力，都可以形成药物-受体复合物。,“三点结合”的催化理论,认为酶与底物的结合处至少有三个点，而且只有一种情况是完全结合的形式。只有这种情况下，不对称催化作用才能实现。

27、,药物与受体的作用关系,锁钥学说,认为整个酶分子的天然构象是具有刚性结构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物的结合如同一把钥匙对一把锁一样,诱导契合学说,该学说认为酶表面并没有一种与底物互补的固定形状，而只是由于底物的诱导才形成了互补形状.,结构有所变化,中间过渡态,酶,产物,Koshland等人提出，该理论认为，受体和酶一样，其作用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性，当特定药物与受体接触时，由于分子间各种键力的相互影响，诱导受体作用部位的构象成可逆性改变，与药物更相适应嵌合，使整个受体分子构象成可逆性改变，影响相邻部位的酶的活性或生化反应，从而产生药理效应。,诱导契合学说 （induce

28、d-fit theory）,受体在与它的药物接触以前, 二者并不是完全契合的。 当二者相互接近时,药物与受体之间相互诱导, 受体高级结构的构象发生一定的改变, 使反应所需的催化基团与结合基团正确地排列定向, 形成特定的构象而处于有效作用部位上, 造成受体与药物完全契合的趋势, 以适应其结合及相互作用, 才能使药物有效地发挥出它的功能(b)。非专一性药物的引入，由于未能发生上述效应，药物与受体完全不契合，不能发挥作用(c)。,配基与受体作用示意图,A,C,B,A,C,B,A,C,B,配基,配基,配基,受体,受体,6、占领活化学说,对同一受体，激动剂与抑制剂的作用区别为同一分子中的两个不同作用点。

29、未被药物占领的受体有两种状态：非活化态R和活化态R*，二者之间存在有动态平衡：,激动剂Ago对活化态受体有强亲和性，是平衡向移动，拮抗剂Ant对非活化态有强亲和性，使平衡向R方向移动。由于大分子构象的变化，当拮抗剂与受体结合后，激动剂不能再与受体结合。通过变构作用，使两者彼此排斥，形成竞争性拮抗。激动剂往往具有亲水性，易于亲水的活化态结合，活化受体可在膜上移动并与酶结合；拮抗剂含疏水基团，与疏水的非活化态结合，使受体处于静止状态。,抗肿瘤新靶点及药物设计,长期以来，肿瘤一直是严重威胁人类健康的重大疾病。目前，我国有恶性肿瘤患者约450万人，死亡率超过30%，而且每年新增的患者人数高达200万以

30、上。然而，目前临床上治疗肿瘤的传统方法，如手术切除和放、化疗，对多数肿瘤的疗效有限，且始终未能彻底解决肿瘤复发和转移的问题，提示这些治疗手段很可能未靶向肿瘤发生发展的关键环节。今年来靶向抗肿瘤药物的研究如火如荼，新靶点不断出现。,SP细胞肿瘤治疗新靶点,部分肿瘤组织中存在少部分特殊细胞，被称为旁群细胞或SP细胞(side population cells)，这些细胞具有干细胞的很多特性，在肿瘤耐药和复发机制中可能起着关键作用。越来越多的学者认为，SP细胞可以作为肿瘤治疗的新靶点。1996年Goodell等在研究鼠造血干细胞(hematopoietic stem cells HSCs)过程中首次

31、发现了SP细胞。,SP细胞肿瘤治疗新靶点,SP细胞在哺乳动物体内分布广泛，代表着浓缩的成体组织干细胞群，在正常机体的损伤、修复中起着重要作用。越来越多的依据表明，肿瘤组织内也存在SP细胞，具有肿瘤干细胞样特性，可能是肿瘤耐药、复发的根本原因，应成为肿瘤治疗的靶点，彻底清除肿瘤SP细胞是治愈肿瘤的关键。但目前，肿瘤SP细胞的分子机制，及其与非SP细胞和正常干细胞间的区别所知甚少，鉴定这些独特的区别有可能为将来肿瘤治疗提供新策略。,端粒、端粒酶抗癌新靶点,端粒是染色体末端具有TTAGGG重复序列的特殊结构%它对维护染色体完整并在细胞老化和肿瘤中起着重要作用1端粒酶是一种带有内源RNA及蛋白组分的特

32、殊逆转录酶%研究证实它在80-90%的肿瘤细胞中呈高水平表达，而在正常体细胞中检测不到1，因此端粒、端粒酶已成为抗肿瘤药物的新靶点。,肿瘤干细胞：抗肿瘤治疗的靶点,肿瘤由异质性肿瘤细胞群构成，其内部的大多数细胞群必然分化，虽然是异常分化，但最终会停止分裂，仅有一小部分细胞群，或有术语称其为肿瘤干细胞，在一类免疫缺陷动物模型，它们能一直保持全面的自我更新能力并是引起肿瘤病理生理学改变的主要因素。 在血液系统肿瘤、中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、结肠癌和前列腺癌，始祖肿瘤细胞已被成功鉴定并分离。,STAT家族，新的抗肿瘤靶点,肿瘤细胞生存需要具有:无限增殖,抵制凋亡,促进血管

33、生成以及逃避免疫的能力。STAT蛋白家族，特别是STAT3和5，调控着以上所有的过程并且在大多数人类肿瘤中是高表达的。因此，STAT蛋白家族是肿瘤治疗的理想靶点。,目前上市靶向抗癌药物综述,肿瘤分子新靶点治疗药物也称为肿瘤靶向治疗药物，自1997年第一个分子新靶点治疗药物利妥昔单抗上市以来，进入临床应用的已有8个。肿瘤分子新靶点治疗药物是当前肿瘤研究的热点，正在开发和研究的难以尽数，但由于没有上市，在此不予介绍。,利妥昔单抗作用机制及疗效,1利妥昔单抗 主要机制是激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDP、VP-16的细胞毒

34、作用并诱导凋亡。单用该药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞恶性淋巴瘤病人，17例（46%）缓解，其中3例CR，14例PR。肿瘤缓解发生时间从治疗后1个月开始至4个月时达最高峰，17例患者平均缓解期为10.2个月，其中5例超过20个月。（Genentech 公司生产）,曲妥珠单抗作用机制及疗效,2曲妥珠单抗 与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调；在人外周单核细胞存在时，对人肿瘤细胞株亦可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，缓解率15。

35、中位缓解期9.1个月，中位存活期13个月。中位疾病进展时间3.1个月，中位治疗失败时间2.4个月。缓解者的中位治疗失败时间则是11个月。如果与未曾用过的化疗药合用，疗效有明显提高。 （Genentech 公司生产）,甲磺酸伊马替尼作用机制及疗效,3.甲磺酸伊马替尼 是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体外、体内和细胞水平均可强烈抑制abl酪氨酸激酶的活性。该药特异性抑制V-abl的表达及bcr-abl细胞的增殖，还是血小板衍化生长因子受体(PDGF-R)和干细胞因子(SCF)受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。但是，它不影响其他刺激因子-如表皮生长因子(EGF)、胰岛素及

36、佛波醇酯介导的信号传递。 （Novartis公司生产）,吉非替尼作用机制及疗效,4.吉非替尼 竟争性结合于细胞表面的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏止细胞的异常增生和转移，起到抗肿瘤作用。单药治疗化疗失败的非小细胞肺癌，客观缓解率在12%18.4%，维持有效时间为3.2个月，中位生存时间6.5个月7.6个月。个别病人可获得完全缓解，如果将疾病稳定包括在内，有效率可50%。（AstraZeneca公司生产）,Bortezomib作用机制及疗效,5Bortezomib 26S蛋白酶体（proteasome）的可逆

37、性抑制剂。26S蛋白酶体作用是降解泛素蛋白（ubiquitinated proteins）。泛素蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。体外试验证明Bortezomib对许多癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生长。在有202名化疗无效的多发性骨髓瘤病人参加的试验中，28对治疗有反应。现正进行Valcade治疗转移性结肠直肠癌和晚期非小细胞肺癌的期临床试验。 （千年制药公司生产）,西妥昔单抗作用机制及疗效,6西妥昔单抗 特异性与表皮生长因子受体(EGFR, HER1, c-ErbB-1)结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传

38、导过程，从而抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。该药还能抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。与依林诺特肯合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率可达22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。 （ ImClone Systems公司生产）,Bevacizumab作用机制及疗效,7.Bevacizumab 与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。与化疗药合用作为转移性大肠癌的一线治疗，增强化疗效果。试验组病人402例，给予依林诺特肯氟脲嘧啶甲酰四氢叶酸钙，对照组411例，给予依林诺特肯氟脲嘧啶安慰剂。结果显示，试验组中位生存期为20.3个月，中位无进展生存期10.6个月，总反应率45%，分别较对照

39、组提高4.7个月、4.2个月、10。该药单独使用效果不佳。 （Genentech公司生产）,Erlotinib作用机制及疗效,8.Erlotinib 和吉非替尼一样，抑制EGFR-TK。作为单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，中位生存期6.7个月，安慰剂组仅4.7个月。 （OSI Pharmaceuticals公司生产）,肿瘤分子新靶点治疗药物的基本特征,靶点治疗药物对肿瘤治疗模式的影响,1. 治疗个体化变得更具操作性 利妥昔单抗、曲妥珠单抗、甲磺酸伊马替尼、西妥昔单抗需要检测肿瘤的相应抗原，然后才能使用相应的药物。治疗因此具有明显的针对性，这与细胞毒药物常可在各种肿瘤交叉应用完全不同。,靶

40、点治疗药物对肿瘤治疗模式的影响,2. 治疗变得更加简便可行 甲磺酸伊马替尼、吉非替尼等口服给药，对有适应证的肿瘤，疗效显著优于细胞毒药物，几无骨髓抑制，严重恶心呕吐、肝肾功能损害等细胞毒药物的副作用很少见，病人依从性和耐受性良好，多能在门诊和家庭给药。化疗需要住院严密监护的治疗模式必然会部分地因此受到改变。,靶点治疗药物对肿瘤治疗模式的影响,3. 传统的化疗理念可能要在一定程度上修正 在实体肿瘤中，传统的思路是提高剂量强度可能提高疗效，但为此做出的不懈努力至今未获得令人满意的公认结果。分子新靶点治疗药物一般没有剂量依赖性，它们在上市前大都已经过剂量对比研究，证明提高剂量不能提高治疗效果。如此，

41、传统理念必将在一定程度上受到质疑。,靶点治疗药物对肿瘤治疗模式的影响,4. 为解决细胞毒药物的多药耐药性提供了新的途径。 细胞毒药物的多药耐药性一直是困扰化疗进一步发展的难题，而分子新靶点治疗药物大多显示对传统化疗无效或化疗后复发的肿瘤患者中仍能表现出一定的疗效。,靶点治疗药物对肿瘤治疗模式的影响,5. 改善肿瘤病人的生活质量成为现实。对于晚期肿瘤病人，细胞毒药物可以使部分病人的生存期得到延长，但往往副作用较大，不少病人对癌症的恐惧实际上因为对治疗副作用的恐惧。甲磺酸伊马替尼、吉非替尼等能够单独用于肿瘤治疗的分子新靶点药物，通常能迅速改善病人的症状，有效率和生存率高于至少是不低于细胞毒药物，而

42、治疗的副作用甚小。这些特点必将会受到医患双方的欢迎。,16、如果你希望成功，以恒心为良友，以经验为参谋，以小心为兄弟，以希望为哨兵。12. 无论今后的道路多么坎坷，只要抓住今天，迟早会在奋斗中尝到人生的甘甜。抓住人生中的一分一秒，胜过虚度中的一月一年!11. 生命中越珍贵的东西越爱迟到。5. 人生有两种痛苦，一种是努力的痛苦，一种是后悔的痛苦，但后者比前者大无数倍。7. 宽容润滑了彼此的关系，消除了彼此的隔阂，扫清了彼此的顾忌，增进了彼此的了解。4. 智者一切求自己，愚者一切求他人。14. 磨练，使人难以忍受，使人步履维艰，但它能使强者站得更挺，走得更稳，产生更强的斗志。、人生当自强，人的一生

43、，总会遇见挫折磨难，但人生没有过不去的坎，走过了，便是一种收获，便会让自己成长起来。6. 热情是一种巨大的力量，从心灵内部迸发而出，激励我们发挥出无穷的智慧和活力;热情是一根强大的支柱，无论面临怎样的困境，总能催生我们乐观的斗志和顽强的毅力没有热情，生命的天空就没的色彩。5. 没有一种不通过蔑视、忍受和奋斗就可以征服的命运。10. 如果我们都去做自己能力做得到的事，我们真会叫自己大吃一惊。4. 人因为心里不快乐，才浪费，是一种补偿作用。9. 征服世界，并不伟大，一个人能征服自己，才是世界上最伟大的人。10、生命对某些人来说是美丽的，这些人的一生都为某个目标而奋斗。4. 自己打败自己是最可悲的失败，自己战胜自己是最可贵的胜利。1. 微笑，是春天里的一丝新绿，是骄阳下的饿一抹浓荫，是初秋的一缕清风，是严冬的一堆篝火。微笑着去面对吧，你会感到人生是那样温馨。25、欲一望以提升热忱，毅力以磨平高山。7. 品味生活，完善人性。存在就是机会，思考才能提高。人需要不断打碎自己，更应该重新组装自己。7、当一个人先从自己的内心开始奋斗，他就是个有价值的人。,