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1、第一节 概述,药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外的过程。 药物进入机体后，产生两方面作用药物对机体：药效和毒性；机体对药物：药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。,药物的代谢通常分为两相：第相-官能团化反应：在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第相-结合反应，将第相中产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。,细胞色素P450酶系,还原酶系,过氧化物酶和
2、单加氧酶,水解酶,第二节 药物代谢的酶,一、细胞色素P450酶系,主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他物质代谢、去毒性中起到重要作用。 存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶，需辅酶和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（失电子、脱氢和氧化反应）。,CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。,二、还原酶系,主要是催化药物在体内进行还原反应（得电子、加氢和脱氧反应），通常是使羰基转变成羟基，将氮还原成胺，便于进入结合反应而排出体外。主要是一些氧化-还原酶系。氧化和还原双重
3、功能：CYP450酶系；醛-酮还原酶，需NADPH或NADH作为辅酶； 谷胱甘肽氧化还原酶醌还原酶,三、过氧化物酶和单加氧酶,过氧化物酶属于血红蛋白，是和单加氧酶最为类似的一种酶。以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶的芳构化。还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶。,单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶和多巴胺-羟化酶。FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。,四、水解酶,主要参与酯和酰胺类药物的水解代
4、谢多存在于血浆、肝、肾和肠中，尽管其它组织中也有水解酶，但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶：主要：酯酶、胆碱酯酶、丝氨酸内肽酯酶。其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶等。,是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。氧化反应还原反应脱卤素反应水解反应,第三节 第相的生物转化,一、氧化反应,（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化1、含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP450酶系催化下进行的。,含芳环药物的氧化代谢是以酚的代谢产物为主：供电基使反应
5、容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电基削弱反应进行，生成酚羟基在取代基的间位。芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，发生在位阻较小的部位。,如含有两芳环，一般只有一个芳环发生氧化代谢。若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。,2、含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平。,烯烃经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作
6、用。例如黄曲霉素B1代谢生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。,炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如炔雌醇会发生这类酶去活化作用。,（二）饱和碳原子的氧化,1、含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。,长链烷烃常在碳末端甲基氧化生成羟基，进一步氧化生成羧基，称为-氧化；氧化发生在碳末端倒数第二位碳上，称-1氧化。例如抗癫痫药丙戊酸钠。,除-和-1氧化外，还在有支链的碳上氧化，生成羟基化合物。如异戊巴比妥的氧
7、化。,取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3及C4上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药。,（三）含氮化合物的氧化,主要发生在两个部位：在和氮原子相连接的碳上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；发生N-氧化反应。,2、和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：如羰基的碳、苄位碳及烯丙位的碳原子，受到sp2碳原子作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。 如镇静催眠药地西泮。,1、N-脱烷基化和脱氨反应：是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。,如受体阻滞剂普萘洛尔的代谢有两条不同途径。,胺类化合物氧化：N-脱烷基化的基
8、团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。,胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物。如丙米嗪经生成地昔帕明有抗抑郁活性。或产生毒副作用。如异丙甲氧明代谢生成甲氧明，引起血压升高，临床上用于升高血压。,2、N-氧化反应：胺类药物在体内氧化生成稳定的N-氧化物，主要以叔胺和含氮芳杂环居多，伯胺和仲胺比较少。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。,叔胺经N-氧化后，生成较稳定的N-氧化物，而不再进一步发生氧化反应。如胍乙啶，生成N-氧化物。,赛庚啶：代谢产生-N-氧化物，没有-N-氧化物，由
9、于立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到-和-两种N-氧化物。,芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在第相转化中结合成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。,酰胺类药物也会经历N-氧化代谢：只有伯胺和仲胺形成的酰胺才得到的是N-羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行N-氧化反应。芳香胺的酰胺，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。,（四）含氧化合物的氧化,以醚类药物为主，在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应。机制和
10、N-脱烷基化的机制一样分两步：氧原子的-碳原子上进行氧化羟基化反应CO键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。,（五）含硫化合物的氧化,含硫原子的药物较少，主要经历三个氧化代谢反应：S-脱烷基氧化脱硫S-的氧化。,1、S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如6-甲巯嘌呤经氧化代谢脱6-巯嘌呤。,2、氧化脱硫：是指对碳-硫双键（C=S）和磷-硫双键（P=S）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（C=O）和磷-氧双键（P=O）。 这些S-氧化物不稳定，较活泼，易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥经氧化
11、脱硫生成戊巴比妥。,3、S-氧化反应：硫醚类药物还会氧化生成亚砜，进一步氧化生成砜。如抗精神失常药硫利达嗪，经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪，其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍 。,（六）醇和醛的氧化,醇脱氢氧化得到相应的羰基化合物。伯醇易被氧化生成醛，但醛不稳定，进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。,二、还原反应,（一）羰基的还原：生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-构型。如降血糖药乙酸己脲经代谢后以生成S-（）-代谢物为主。,（二）硝基的还原 还原生成芳香氨基。,还
12、原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。,（三）偶氮基的还原 偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。,例如，柳氮磺吡啶在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸。后两者均有抗菌作用。,三、脱卤素反应,许多药物是含卤素的烃类(全身麻醉药)，在体内经历了各种不同的生物代谢过程。一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外;其余的在体内经氧化脱卤素和还原脱卤素反应。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。,四、水解反应,具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径:在体内代谢生成相应的酸及醇或胺：可在酯酶和酰胺酶的催化下进行也可以在体内酸或碱的催
13、化下进行非酶水解。,体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。,第相生物转化又称结合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。,第四节 第相的生物转化,结合反应分两步内源性的小分子物质被活化，变成活性形式;经转移酶的催化与药物或药物在第相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基
14、、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。,对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对氨基水杨酸。,一、葡萄糖醛酸的结合,和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。,葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。,二、硫酸酯化结合,硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3-磷酸腺苷-5磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。,参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基,acetaminophen,酚羟
15、基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。,三、氨基酸的结合,含羧酸类药物在体内的主要结合反应。包括芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。氨基酸为内源性的氨基酸或是从食物中的氨基酸，以甘氨酸的结合反应最为常见。,在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体内的某些转化反应。如布洛芬其S-（+）-异构体有效，R-（）-异构体无活性。在体内辅酶A选择性地和R-（）-异构体结合
16、，不和S-（+）-异构体结合。,Ibuprofen,四、谷胱甘肽结合,谷胱甘肽是含有硫醇基团的三肽化合物。硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用。此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。,谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应（SN2）、Michael加成反应及还原反应。,五、乙酰化结合,乙酰化反应是含伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。前面的几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应是体内外来物的去活化反应。,乙酰化反应是以乙酰辅酶A作为辅酶，在酰基转移酶的催化下进行的。,六、甲基化结合,甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要。甲基化反应多是降低被结合物的极性和亲水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。,甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸为辅酶进行的反应。,SAM,
