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1、药物分析课件,1.1 药物分析的性质与任务,中华人民共和国药品管理法 药品，指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质，包括药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂，抗生素、生化药品、放射性药品、血清制品和诊断药品等。,根据来源，分为：化学药、中药与天然药、生物药三大类,什么是药物？它有哪些特性？,医用的专属性质量的重要性使用的两重性和限时性效益的无价性管理的规范性和法制性,药品是一种特殊的商品,处方药与非处方药,药品质量标准,药物的特性,是药三分毒治病与致病的关系合理用药问题,社会价值和经济价值黄金有价药无价,必须对药品质量实行全面控制，确保人
2、们用药的安全、合理和有效对于质量不符合要求的药品，即假药、劣药，坚决实行“三不”政策,不准出厂、不准销售、不准使用！,药品质量的重要性,06齐二药 中山三院64不良反应 13死亡 丙二醇 二甘醇安徽华源生物药业有限公司 16省区 不良反应93例，死亡1107上海华联制药厂，全国上百位白血病患者下肢伤残，硫酸长春新碱尾液08黑龙江完达山制药厂两批，云南红河州 6不良反应，3死亡，09广西平南制药厂 新疆2死亡 格列苯脲 6倍,药物分析学是一门研究与发展药品质量控制的“方法学科”、“眼睛学科”，是药学科学领域中一个重要的组成部分采用的手段研究的对象解决的问题,药物分析学科的性质,药物分析学科的性质
3、,运用各种化学、物理化学、生物学的方法和技术，研究化学结构明确的合成药物、中药及天然药物、生物药物及其制剂的质量控制方法。,常规检验治疗药物检测（TDM, therapeutic drug monitoring）新药质量研究（包括配合其他学科的质量跟踪）,药物分析学的任务,哪里有药物哪里就有药物分析,药物成品的质量检验药品生产过程的质量控制药品储藏过程中的稳定性考察,法定标准药厂质检科检查各级药检所抽查,控制原辅料、关键中间体、半成品等质量通过“离线现场在线 原位/非接触分析”实行制药过程分析,以改进药物的稳定性或储藏条件，采取科学合理的管理方法,常规检验,药品质量的好坏最终应以临床征象和实际
4、疗效来决定用药是否安全、有效，还与服药是否合理有关开展治疗药物检测（TDM）测定血药浓度，评估用药的合理性，指导临床用药，以减少药物的毒副作用和不良反应发生,一般由医院临床药理室负责TDM等工作,药品临床应用中的合理性评估,新药研究过程中的质量跟踪为相关学科提供必要的分析方法与技术服务，如化学药物的合成工艺优化、中药或天然药物的提取分离方法的选择、生物药物的分离纯化、制剂的处方筛选等新药质量研究与药品质量标准制订新药体内过程研究包括临床前药动学、临床药动学、生物利用度、生物等效性、药物代谢、药物相互作用等,新药研制单位负责,新药质量研究,药品质量管理观念、分析对象与分析技术的变化,药品质量管理
5、理念,分析对象,分析技术,单一技术联用技术、自动化技术人工分析计算机辅助分析常量分析超微量分析,药物分析学发展趋势,1.2 药物分析课程的学习要求,学习基础：药物分析课程是在化学、生物学、药学基础上开设的一门综合性应用课程。教学目标：旨在培养学生具备强烈的全面控制药品质量的观念，使学生掌握药物分析研究的方法与技能，从而能够胜任药品研究、生产、供应、临床使用及监督管理工作中的分析检验工作，并具备创新研究和解决药品质量问题的思维和能力。熟练掌握各种分析方法的特点，掌握药物的结构、性质、质量特征与分析方法选择之间的关系。具备依据不同的药物分析目的，有针对性地进行分析方法的优化设计与实施的能力。,第1
6、章 绪论第2章 常用分析化学方法第3章 在线分析方法第4章 药物多晶型及其分析方法第5章 药品分析方法第6章 药物制剂分析第7章 八大类典型药物的分析,本课程内容,主要参考书籍与专业杂志,中国药典（2010年版）姚彤炜主编，药物分析（高等院校药学与制药工程专业规划教材），浙江大学出版社，2011刘文英主编，药物分析（第6版），人民卫生出版社， 2007药物分析杂志、中国药品标准、药学学报、中国药学杂志、中国中药杂志SFDA网址：http:/,1.3 药典,1.3.1 概述药典(Pharmacopeia) 国家药品质量标准，是国家对药品质量、规格及检验方法所做的技术规定,药品质量,内在质量：疗效
7、和毒副作用等生物学特性外在质量：药物的纯度和含量（效价）,药品质量标准,药品法第三十二条规定：“药品必须符合国家药品标准”。明确取消了地方药品标准。从2001年12月1日起至2002年11月30日，国家药品监督管理局对药品管理法修订前按照当时实行的地方药品标准批准生产的药品品种，逐个进行审查，对符合中华人民共和国药品管理法有关规定的，纳入国家药品标准，可以继续生产；对不符合规定的，立即停止该品种的生产并撤销其批准文号。,我国现行的各级药品质量标准,1、国家药品标准中国药典国家食品药品监督管理局颁布的药品标准，简称：局颁标准 2、临床研究用药品质量标准仅在临床试验阶段有效，并且仅供研制单位与临床
8、试验单位使用。 3、试行标准新药经批准后，其质量标准为试行标准。标准试行期为23年。 4、企业标准内控标准：对外保密，高于国家标准要求,国家标准只是在药品生产中必须满足的最低标准,法定性（权威性）科学性（规范化）时代性（局限性）,药典的特点,药典的法定性,药典是国家监督管理药品质量的法定技术标准，具有法定约束力药典是药品生产、营销、使用、行政和技术监督管理部门共同遵循的法定技术依据药品必须符合国家药品标准，制造与供应不符合国家药品标准规定的药品是违法行为,药典的科学性,药典是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。国家药典反映了国家医药工业、医疗预防和分析检验的技术水平。药典收载的是经过全面科
9、学研究和实践检验证明为疗效确切、质量水平较高、有合理质控手段、能批量生产、被广泛应用的药品。药典内容的表述形式具有严格的规范化，有专门的术语和表达方式,药典的时代性,随着时代的发展和科学技术的进步，药品质量标准需要不断完善与提高修订、淘汰、更新药典一般定期更新一个版本，为能及时反映当前科学发展水平，通常采取在新版药典出版之后，下一版药典出版之前出版增补本。,1.3.2 中国药典,中国药典基本知识中华人民共和国药典简称中国药典英文名：Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China英文简称：Chinese Pharmacopoeia英文缩写：Ch.P由
10、国家药典委员会负责编制和修订，由国家食品药品监督管理局（SFDA）颁布实施现行版：中国药典（2010年版），一般未注明版次的均指现行版,中国药典沿革,建国以来共出版9版药典（1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010）1953年版共一部（531种）1963年版开始分为一、二两部（1310种）1977年版（1924种）1985年版开始出版英文版（1489种）1990年版起另编著了临床用药须知和药品红外光谱集（1751种）1995年版出版中药彩色图集等配套参考书（2375种）2000年版首次收载指导原则（2691种）2005年版起分为三部（生物制品并入
11、）（3217种）,中国药典配套图书,药品红外光谱集高效液相色谱图集中药彩色图集中药材显微鉴别图鉴中药材薄层色谱彩色图集药典注释临床用药须知（化学药与生物制品卷、中药卷）中药材与饮片临床用药须知 （2010年）,中国药典（2010年版）,2010年1月出版发行，2010年10月1日起正式实施分为一部（中药）、二部（化学药）和三部（生物制品）本版药典在总结历版药典的基础上，充分利用近年来国内外药品标准资源，注重创新与发展，实事求是地反映了我国医药产业和临床用药水平的发展现状，为进一步加强药品监督管理提供了强有力的技术支撑,2010年版药典收载情况,总数4567种，新增1386种，修订2237种,2
12、010年版中国药典的变化,收载品种有较大幅度的增加现代分析技术得到进一步扩大应用药品的安全性保障得到进一步加强对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升药品标准内容更科学、规范、合理鼓励技术创新，积极参与国际协调,基本覆盖了国家基本药物目录品种范围,扩大安全性检查项目：如重金属、有害元素、微生物、无菌、残留溶剂、杂质等方面的检查,离子色谱、核磁共振、电感耦合等离子体原子发射光谱、拉曼光谱；中药品种中的液-质联用、DNA分子鉴定、薄层-生物自显影技术等,中药增加薄层色谱法、含量测定采用液相色谱法、口服固体制剂增订溶出度，含量均匀度检查，原材料质量要求更加严格，检测项目及方法的确定更科学合理
13、,建立能放映中药整体特性的色谱指纹图谱方法,引进国际协调组织在药品杂质控制、无菌检查等方面的要求和限度,中国药典的结构与内容,以2010年版Ch.P.（二部）为例基本内容凡例、正文、附录和索引,（1）凡例（general Notices）,提供药典编排和使用的规则，并将一些在书中多次出现的、与标准有关的共性问题、计量单位、符号和专门术语等，用条文加以规定和说明，既可以避免在全书中重复说明，又为理解、掌握和使用药典标准，正确进行质量鉴定，提供简要的基本指导。共十二节三十八条凡例和附录中的有关规定同样具有法定的约束力.,凡例内容举例,五、项目与要求性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数
14、等。极易溶解 1g(ml)溶质能在不到1ml溶剂中溶解易溶 1g(ml)溶质能在110ml溶剂中溶解溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶,凡例内容举例,五、项目与要求贮藏项下的规定，系对药品贮存与保管的基本要求，以下列名词表示： 遮光 系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器；密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入密封、熔封或严封 阴凉处 系指不超过20；凉暗处 系指避光并不超过20；冷处 、常温,凡例内容举例,六、检验方法与限度原料药的含量（%）：一般按重量计。如规定上限为100%以上时，系指用药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或
15、允许偏差，并非真实含量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。,凡例内容举例,七、标准品与对照品标准品、对照品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质。标准品与对照品（不包括色谱用的内标物质）均由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。标准品：用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或g）计，以国际标准品进行标定；对照品：一般含量测定用，用百分含量表示。,凡例内容举例,八、计量滴定液：用“XXX滴定液（YYYmol/L）”表示（标定）试液：用“YYYmol/L XXX滴定液”表示（不需标定）液体的滴，系在20时，以1.0ml水为20滴进行换算。 溶液后标
16、示的 “（110）”等符号，系表示固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液； 乙醇未指明浓度时，均系指95%（mL/mL）,凡例内容举例,八、计量温度以摄氏度（）表示水浴温度 除另有规定外，均指98100；热水 系指7080；微温或温水 系指4050；室温、冷水、冰浴、放冷,凡例内容举例,九、精确度取样精确度：根据数值的有效数位来确定，原则：4舍6入5成双，如：精密称定：称取重量应准确至所取重量的千分之一称定：称取重量应准确至所取重量的百分之一,凡例内容举例,精密量取：量取体积的准确度应符合该体积移液管的精密度要求量取：用量筒或按照量取体积
17、的有效数位选用量具取用量“约”若干：取用量不得超过规定量的10%,（2）正文,收载的药品质量标准单方制剂在其原料药后面；药用辅料集中编排在正文的第二部分药品质量标准的内容：名称中文名、汉语拼音与英文名结构式、分子式、分子量来源（化学名或处方）、含量限度性状鉴别检查含量测定类别、贮藏、制剂（规格）等,药品检验工作的基本程序,取样 检验 报告性状、鉴别、检查、含量(效价)测定,（3）附录（Appendices）,Ch.P.附录增修订情况：,附录内容,附录I制剂通则（剂型定义，应符合的有关规定和检查项目。正文项下不再赘述，以“其他”项表示之）附录II药用辅料（2010年版Ch.P.新增）附录III至
18、X一般鉴别试验、分光光度法、色谱法、物理常数测定法、一般杂质检查、通用测定法、制剂的各项检查法等附录XIXIV安全性检查法、生物测定法、放射性药品检定法、生物检定统计法）附录XVXVIII试药、制药用水、灭菌法等附录XIX指导原则,指导原则（16项）,分析方法验证；药物稳定性试验；药物杂质分析；药物引湿性试验近红外光谱；拉曼光谱生物利用度与生物等效性；缓饰、控释制剂；微囊、微球与脂质体制剂化学药品注射剂安全性检查法；中药注射剂安全性检查法抑菌剂效力检查法；微生物限度检查法；药品微生物检查替代方法验证；药品微生物实验室规范；中药生物活性测定等,（4）索引（Index）,一部：中文索引、汉语拼音索
19、引、拉丁名索引、拉丁学名索引二、三部：中文索引（汉语拼音排序）和英文名称索引,1.3.3 主要外国药典简介,美国药典USP http:/www.usp.org/1820年出版发行了第1版USP，1888年出版第1部美国国家处方集（The National Formulary，NF）1980年起USP和NF合并为一册，既USP20-NF15,2002年起（ USP25-NF20 ）将原来的每五年一版改为每一年出一个新版本，同时发行USP亚洲版2011年版为USP34-NF29特点：历史最悠久，药物品种最多，水平最高,英国药典（British Pharmacopoeia, BP）,英国副药典（BP
20、C）BPC收载BP以外的药品，并提供BP中 没有的原料药规格标准以及各种详细的 处方。1864年出第一版，出版周期不定，现在 每年出一版。 现行版为2010版，即BP2010，共五卷凡例内容分为三部分（1）说明欧洲药典品种的标记；（2）适用于正文和附录的共同要求；（3）欧洲药典的凡例收载了欧洲药典的全部品种，占总数一半,日本药局方（Japanese Pharmacopoeia, JP ）,1886年出第一版 最新版本是2011年生效的第16改正版，JP(16)由两部组成 一部：收载原料药及其基础制剂二部：收载生药，家庭药制剂和制剂原料,欧洲药典 （European Pharmacopoeia,
21、 Ph. Eur. ）,1977年出版第一版药典 Ph. Eur. 1.0 2002年第4版开始，每3年修订一次，每版发行8个增,最新版本是2011年生效的第7版（ Ph. Eur. 7.3）由两部组成。Ph. Eur.对其成员国，与本国药典具有同样约束力，并且互为补充。所有药品和药用底物的生产厂家在欧洲范围内推销和使用的过程中,必须遵循Ph. Eur.的质量标准,补本，有英文与法文两种法定文本。,国际药典 （ The International Pharmacopoeia， Ph.Int ）,世界卫生组织（WHO）编订 1951年 现第五版为了给发展中国家，尤其是没有药典的国家提供药品的质量
22、标准或供参考，只要收载基本的治疗用药Ph.Int 对各国无法律约束力，仅作为各国编纂药典时的参考标准。 第五版的重点药物是用于那些不均衡地影响发展中国家的疾病，如HIV/AIDS、结核、疟疾和其他被传统药物市场所忽视的疾病。,1.4 全面控制药品质量的科学管理,1.4.1 药品质量管理规范 (5P),药品非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice, GLP）,GLP适用于未申请药品注册而进行的非临床研究非临床研究系指为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次、反复给药、生殖、致突变、致癌、刺激性、依赖性、药代、毒代及与评价药品安全性有
23、关的其它试验目的：为提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性内容：包括组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备和实验材料、标准操作规程、研究工作的实施与管理等,药品临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP）,GCP是临床试验全过程的标准规定临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性试验，证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定试验药物的疗效与安全性目的：为保证药品临床试验过程规范、结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全内容：包括方案设计、组织、实施、监察、稽查、记录、分析总结和报
24、告等选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求,药品生产质量管理规范（Good Manufacture Practice, GMP）,GMP是药品生产和管理的基本准则目的：对药品生产全过程实行监督管理，重视实现控制，最大限度地降低生产过程中污染、混淆、差错等风险，力求消除产生不合格产品的隐患，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品内容：2010年新修订的GMP（2011.3.1 实施）内容有总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、无聊与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证等共十四章三百一十三条,药典与GMP相呼应,总则五、正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而
25、言，任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合中国药典或按照中国药典没有剪除其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。,药品经营质量管理规范（Good Supply Practice, GSP）,GSP是药品经营质量管理的基本准则药品经营企业在药品进货、储运和销售等环节必须执行该规范目的：加强药品经营质量管理内容：包括管理职责、人员与培训、设施与设备、进货、验收与检验、储存与养护、出库与运输、销售与售后服务等,中药材生产质量管理规范（试行）（Good Agticulture Practice, GAP）,GAP是中药材生产和质量管理的基本准则适用于中药材生产企业生产中药材（含植
26、物、动物药）的全过程目的：规范中药材的生产，保证中药材质量，促进重要标准化和现代化。保护野生药材资源和生态环境，实现资源的可持续利用内容：包括产地生态环境、种质和繁殖材料、栽培于养殖管理、采收于初加工、包装、运输于贮藏、质量专利、人员和设备、管理文件,ICH是由欧盟、美国和日本三方政府药品管理部门和药品生产研发部门于1990年共同发起并建立。目标：协调各国药品注册的技术要求，对新药研发程序的相互可接受性，临床实践与试验可靠性及新药的安全性、有效性等进行研讨，制定出一系列指导原则。ICH文件分为：质量、安全性、有效性和综合四类，得到国际认可。至今已制定出54个文件。许多国家根据ICH的指导原则，
27、结合本国国情，制订了全面控制药品质量的相应规范和指导原则。,人用药品注册技术要求国际协调会(ICH),截止2012年已经颁布的指导原则：化学药物有29个中药天然药物有13个生物制品有26个综合学科有6个,我国药物研究技术指导原则,1.4.2 标准操作规程（Standard Operation Procedure, SOP）,SOP就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，尤其是对关键控制点进行细化和量化，以指导和规范日常工作。是各项科学管理规范的重要组成部分。药品的研究、生产、供应等各个环节的各项具体操作都应建立相应的SOP，统一和标准化的操作是准确与重现地获得各项实验数据的基础
28、。中国药品检验标准操作规范,AQC是科学管理分析实验室的一种有效方法，是实验室提供准确可靠数据的重要保证目的：经常检查所用分析方法的有效性内容：质控样品的设置（阴性、阳性、开放型和盲型）、制备、分析测试和数据审核等AQC分为：实验室内部的质量控制与实验室之间的质量控制,1.4.3 分析质量控制（Analytical Quality Control, AQC）,实验室内部的质量控制（ Internal Quality Control, IQC）,通过反复测定质控样品，结合统计学方法来评价本实验室检测过程的可靠性，及时发现测定异常，分析影响测定准确度的因素，把测定误差尽可能控制在允许在范围内。通过
29、对检测过程是否在控的判断，来推论检测结果是否可靠。步骤：首先通过对质控样品的分析，对分析方法的精密度、准确度等指标进行考核，得到绘制并利用质量控制图检测实际样品分析过程的可靠性。,质量控制图,测试：对同一个质控样品,用一种方法,由一个分析人员在一段时间内进行多次分析,累积一定数据（20 ） 。(不可将20个重复实验同时进行，或一天分析二次或二次以上)绘图：如果这些质控样品的检测数据达到规定的精密度和准确度(即处于控制状态),以测定值为纵坐标，实验顺序为横坐标，绘制质量控制图。使用：每分析一批实际样品时，随机地多次编入同一个质控样品一起进行分析。根据质控样品的分析结果,结合质量控制图，推断实际样品的分析质量。,质量控制图,中心线,警告线控制线,测定过程处于良好控制状态分析结果开始变劣测定过程失控，需查找原因，并加以改正异常：多个点有连续上升或下降的趋势；点作周期性的变动。,
