药物制剂的设计课件.pptx

《药物制剂的设计课件.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物制剂的设计课件.pptx（68页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第二章 药物制剂的设计,设计主要内容：处方前研究 选择合适的剂型选择合适的辅料优化处方和制备工艺,一 概述,二 制剂设计的基础,给药途径的选择给药途径如:口腔及消化道,腔道,血管组织,呼吸道,皮肤等。,（一）口腔及消化道,途径：口腔、舌下、颊部、胃肠道等；剂型：口服制剂（如片剂、胶囊等）、口含片、舌下片等；特点：经胃肠道吸收至体循环，以全身治疗为目的；顺应性最好的最常用给药方式。,（二）腔道给药,途径：直肠、阴道及子宫、尿道、耳道、鼻腔等。剂型：栓剂、灌洗剂等。特点是通过直肠等途径吸收起全身作用，以治疗各种疾病；可免于肝首过效应；局部的治疗作用。,途径：皮内、皮下、肌内、静脉、动脉；剂型：各种

2、注射剂；特点：药物作用迅速、吸收快；静脉注剂不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药;制备工艺与使用比较复杂，质量要求较严格;顺应性差.,（三）血管组织,（四）皮肤给药,途径主要是皮肤；剂型主要包括外用溶液剂,洗剂,搽剂,软膏,凝胶,硬膏剂,糊剂,贴剂等；其特点主要是可在局部起治疗作用或经皮吸收发挥全身治疗作用，具体如下：,起全身治疗优点：,可维持恒定的血药浓度；可避免消化液的破坏与肝首过效应，可减少胃肠道给药的副作用；可延长药物作用时间，减少用药次数；可病人自主的随时开始或终止用药。,剂型的确定 临床需求+给药途径的特点+药物的理化性质等,充分发挥药物治疗作用，保证用药安全及使用方便，使在全身

3、或局部起作用。给药途径的不同，药物的吸收速度与吸收量会不同，必须选择符合临床治疗要求的剂型。药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂等措施。,五原则： 安全Safety有效Effectiveness可控Controllability稳定Stability顺应compliance,二、药物制剂设计的基本原则,三、剂型与药物的吸收,1 药物剂型不同，吸收和BA差异很大.2 剂型3 一般口服给药各种剂型的生物利用度的大小顺序是： 溶液剂混悬剂胶囊剂片剂包衣片.,溶出释放,通过生物膜吸收,剂型因素,药物本身，生理因素,常用剂型中药物的吸收过程：,（一

4、）口服液体剂型,1.溶液制剂：分子或离子形式分散，吸收快而完全。 影响BA因素：胃液pH、食物、胃排空、络合作用、胶团增溶作用、药物的物理化学性质等。2.混悬剂：颗粒药物吸收前必须溶解。溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的附加剂等。 影响BA因素：药物粒子大小、晶型、附加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。3.乳剂：口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂型。,（二）口服固体剂型,1.散剂与颗粒剂：药物颗粒吸收前必须溶解。颗粒大小、稀释剂和其他辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。2.胶囊剂：胃肠中崩解较快，药粉可迅速分散，故药物释放溶出快，吸收较好，生物利用度较高

5、。3.片剂：口服-崩解-微细颗粒-释放溶解吸收。难溶性药物片剂，崩解时限符合规定，BA可能很差。 影响因素有：加入粘合剂的种类与用量、压片时的压力、药物的晶型、颗粒状态及崩解剂、润滑剂等均对药物的溶解吸收有影响。,（三）直肠给药剂型,1.灌肠剂：体积较大，保留时间较长；药物以溶液状态应用，有利于吸收,比栓剂吸收好.2.栓剂：药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。影响因素：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。,（四）肺部吸入剂型,吸入治疗药物如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小(0.5m5m)，奏效快，一般属于速效剂型

6、，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。影响因素：药物的粒度与分布，对作用部位、吸收、疗效有极大的关系。,（五）注射剂型,1.静脉注射给药：无吸收，作用快，生物利用度为100。安全性与质量要求必须充分考虑。2.肌内、皮下注射给药：从注射部位扩散及向血液循环的转运是吸收的限速过程。肌肉比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。吸收速度的快慢主要取决于注射部位血管的分布。 分子量很大的药物，主要由淋巴系统吸收。亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；,四、制剂的评价与生物利用度,体外实验：如片剂的崩解时间、溶出度、释放度等。生物利用度（药物被机体吸收、利用的程度）评价药物制剂。 通过药时曲线

7、可定量地分析药物制剂在体内动态变化规律性和特点，可以求出各种药物动力学参数，如： 峰浓度Cmax反映药物的吸收量的多少； 达峰时间tmax反映药物的吸收速度及有无潜伏期； AUC（曲线下面积） 反映药物被机体吸收利用程度。 表观分布容积Vd反映药物在体内的分布情况； 平均滞留时间（MRT） 反映药物在机体内滞留长短； ka、ke为吸收、消除速率常数。,绝对生物利用度： 绝AUCpoAUCiv100% 相对生物利用度： 相对AUCpo（样）/AUCpo（标）100% 药物动力学参数tmax，Cmax，AUC等反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案、改进药物剂

8、型、提供高效、速效、长效、低毒，低副作用的药物制剂的研究工作和制剂的评价。 毒理学和药效学,处方前研究（Preformulation)内容：,文献资料的检索，调研清楚该药物的国内外研究情况，尽量全面收集到所需的有关科学数据。该药物的物理化学性质、理化常数、光谱资料等，为建立质量控制方法奠定基础。该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。,第二节 处方前的研究工作,处方前研究在新药的剂型设计或剂型改进中已逐步成为常规化的研究项目。,一、文献检索,药物如果是新化合物可以检索与其相似的化合物研究的科学情报资料。如果已有药物市售，就要通过国际范围的联机情报检

9、索系统与国内联机情报检索，一般在科技情报所，但检索费用较高。 目前新发展网络医药信息检索比较方便、简捷、经济。实现了Internet上各计算机间相互自由的链接，可以获得国内外的信息。在此只就药学网络检索工具，作简要介绍。,（一）光盘检索,1.IPA光盘检索 国际药学文摘(International Pharmaceutical Abstracts,IPA) 是由美国医院药剂师学会(ASHP)在1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，其特点是在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。 2.中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc) CBMdisc是中国医学科学院信息研

10、究所研制的综合性医学医学文献数据库, 1983年, 900多种中国期刊。,（二）网络信息检索,Warnings & PrecautionsIndications & Dosage Side Effects & Drug InteractionsWarnings & PrecautionsOverdosage & ContraindicationsClinical Pharmacology (ADME)Patient InformationDrugs & Medications,第三节 药物理化性质的常用测定方法内容：pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。,(一)

11、溶解度（Solubility）和pKa1、测定溶解度和pKa的意义溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。,药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。,Kaplan于1972年提出，在 pH17范围内 (37 )，药物在水中的溶解度： 当 1% (10mg/ml时，吸收不会受限； 在110 mg/ml时，可能出现吸收问题； 当1 mg/ml时，需采用可溶性

12、盐的形式。,2、溶解度和pKa的测定(1)溶解度的测定特性溶解度(intrinsic solubility)不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测溶解度。在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度(equilibrium solubility), 亦称为表观溶解度(apparent solubility),(2) pKa的测定,Handerson-Hasselbach公式：药物解离状态 对弱酸性药物： pH = pKa +log(ionized drug)/(un-ionized drug) 对弱碱性药物： pH = pKa + log(un-ionized drug)

13、/(ionized drug),Ka通常可以用滴定法测定。,(3) 注意项对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，平衡时间6072小时。,溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂改善其溶解度。,(4) 溶解度与介电常数有关,(5) 提高溶出速度和溶解度的方法减小粒径，增大溶出表面积：采用研磨

14、、机械粉碎或气流粉碎等。成盐：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。固体分散体（solid dispension)药粉+可溶性载体低共熔混合物（固体溶液）制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。,潜溶：采用复合溶剂助溶：助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药物的溶解度的现象。一般为低分子化合物，如碘化钾对碘助溶。增溶：表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度(critical micelle concentration, CMC)后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解解度可显著增加并形成透明胶体溶液。,(二) 分配系数（Partition C

15、oefficient ）药物药效的产生首先要求药物可以通过生物膜。1、定义油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相与水相中的比例Po/w=(Coil/C water )equilibrium2、分配系数测定Po/w=(CoilV oil /C water V water )equilibrium测定方法或溶剂不同，P值差别很大。,意义,logP1,亲脂性药物，logP4，水溶性太小。logP1，亲水性药物,(三) 多晶型（polymorphism)1、多晶型研究的重要意义药物常存在有一种以上晶型，称为多晶型。晶型不同，密度，熔点，溶解度，溶出速度等不同。不同

16、晶型可能存在稳定性、溶解度进而引起吸收和生物利用度等药品质量差异。药物：醋酸可的松，无味氯霉素等,2、晶型的基本分类,稳定型亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度亦大。假晶型或溶剂化物：溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中无定形：分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零,3、晶型转变和制备,湿度溶剂，温度，浓度附加剂干热，熔融，粉碎等,多晶型的转化,4、研究多晶型的方法,(1)溶出速度法：,(2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排列，因而X射线谱不同。(3)红外分析法：不同的不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱。(4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象

17、和（或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象；,(5)差示扫描量热法(DSC)与差示热分析法(DTA)：,5、在制剂过程中的多晶型现象,溶剂的应用 溶解和混悬研磨和粉碎 制粒干燥、喷雾干燥和冷冻干燥固态分散技术 球形结聚,6、可能引起的问题,(1)在混悬剂和霜剂中结晶的生成，使产品均匀度、外观和生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混悬液，错用了多晶型物，就会结块。(2)不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来。(3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如稳定态氟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低。(4) 由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变，使剂型的物理性质与生物学性质发生变化。(5) 化学稳定性差，

18、如无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低,（四）吸湿性（hygroscopicity),1、定义吸湿性是指药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，是每一化学结构或每一结构系列物质的内在性质。,2、特性不同辅料具有不同程度的吸湿性。如微晶纤维素（MCC）稍有吸湿性；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂如HPMC、PVP都具有一定的吸湿性。药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致。,临界相对湿度（Critical Relative Humidity,CRH）：水溶性药物在相对湿度较低的环境中，一般不吸湿，当相对湿度增加到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这种吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对

19、湿度。Elder假说：水溶性药物混合物的CRH等于各成分CRH的乘积，与各成分的量无关。CRHABCRHACRHB 水不溶性药物的吸湿性没有临界点，其混合物的吸湿性具有加和性。,3、意义处方前对药物和各种辅料吸湿性研究，可以为优良、稳定的处方设计和辅料的选择提供依据。,4、应用吸湿性药物，在RH30%45%（室温）时与周围大气中的水分达到平衡，在此条件下贮存最稳定。因此，药物最好置于RH50%以下条件。泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制备和贮存。胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向。,（5）粉体学性质,1、内容药物的

20、粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。,2、影响对药物制剂的处方设计、制剂工艺和制剂特性均产生极大的影响。如流动性、含量、均匀度、稳定性、颜色、味道、溶出速度和吸收速度等。药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状对于水能否快速透入固体制剂有影响，因而对其崩解、溶出乃至吸收有影响。,粉体流动性（Flowability）,流动相常用休止角（angle of repose）表示:休止角：粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。小，摩擦小，流动性好。 30，流动性好； 40，可以满足生产要求；,休止角的测定,r,h,tg=h/r,常用的方法是固定圆锥法（亦称残

21、留圆锥法）。固定圆锥法将粉体注入到某一有限直径的圆盘中心上，直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入，测定休止角。,六 药物的吸收特性,A：细胞间；B：吸收转运蛋白；C：被动扩散 后外排；D：吸收后的外排；E：吸收后的肠代谢；F：吸收后的肠代谢外排。,七 药物的代谢特性,八药物的BCS分类系统,正交设计均匀设计效应面设计析因设计,第四节 实验设计,第五节 新药制剂的研究和申报,药品注册管理办法（局令第28号） 2007年版,9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。22.12.2122.12.21Wednesday, December 21, 202210、低头要有勇气，抬头要

22、有低气。10:30:2010:30:2010:3012/21/2022 10:30:20 AM11、人总是珍惜为得到。22.12.2110:30:2010:30Dec-2221-Dec-2212、人乱于心，不宽余请。10:30:2010:30:2010:30Wednesday, December 21, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。22.12.2122.12.2110:30:2010:30:20December 21, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年12月21日星期三上午10时30分20秒10:30:2022.12.2115、一个人炫耀什么，说明他内心缺

23、少什么。2022年12月上午10时30分22.12.2110:30December 21, 202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022年12月21日星期三10时30分20秒10:30:2021 December 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。上午10时30分20秒上午10时30分10:30:2022.12.21,谢谢收看,9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。22.12.2122.12.21Wednesday, December 21, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。10:30:2010:30:2010:3012/21/2022 10:30:20

24、AM11、人总是珍惜为得到。22.12.2110:30:2010:30Dec-2221-Dec-2212、人乱于心，不宽余请。10:30:2010:30:2010:30Wednesday, December 21, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。22.12.2122.12.2110:30:2010:30:20December 21, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年12月21日星期三上午10时30分20秒10:30:2022.12.2115、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年12月上午10时30分22.12.2110:30December 21, 202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022年12月21日星期三10时30分20秒10:30:2021 December 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。上午10时30分20秒上午10时30分10:30:2022.12.21,谢谢收看,