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1、药物研发的整体流程讲座,黄从海 博士2011年9月,新药研究与开发的历程 新药的分类(SFDA) 新药开发的一般程序 新药研发的六个主要步骤一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立二、临床前研究三、研究新药申请（IND，即申请临床试验）四、临床试验+临床前研究（继续）补充五、新药申请（NDA）六、上市及监测,药物研发流程大纲,药物研发战略（发展、产品、风险） 研发评估篇 产品战略、研发战略、风险战略处方前研究阶段（研发筹备阶段） 项目准备篇 文献检索、工艺设计、物料和人员筹备等处方研发阶段（临床前等研发） 处方研发篇 原料药及制剂等临床前研发产品临床阶段（临床试验等开发） ） 产品试验篇 项
2、目临床试验（及机理研究）申报、注册（获得受理号） 项目注册篇 申报材料汇总和评估、申报注册审批 研发总结篇 审批过程（提交、现场考核、动态考核、意见等）,新药研究与开发的历程,确定候选药物,研究阶段,开发阶段,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药代/安全性,批准,II期临床,注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III期临床,假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5万元，共1000万元,假定用于临床前和临床试验费用共3000万元,新药的分类(SFD
3、A),中药、天然药物注册分类,国粹的精髓机遇与挑战并存,1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。,新药的分类(SFDA),化学药品注册分类,1.未在国内外上市销售的药品：(1) 通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；(2) 天然物质中提取或者通过发酵提
4、取的新的有效单体及其制剂；(3) 用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；(4) 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；(5) 新的复方制剂；(6) 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：(1) 已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；(2) 已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；(3) 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；(4) 国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症
5、。 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。,药物市场的实用主体系当今任重未来道远,新药的分类(SFDA),生物制品注册分类,1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.
6、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15.已有国家药品标准的生物制品。,迅猛发展王国的可能主导者,新药开发的
7、一般程序,期, 期, 期, 期,发现新药的途径,定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选；广泛筛选：有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究，如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等；一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选；药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （图1-1，1-2）；新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有评价思路的反思和发展（药效、药代效果甚至制剂方法等的综合考量）
8、；偶然发现。建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上，如“伟哥”的发现。,新药研发的六个主要步骤,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立二、临床前研究三、研究新药申请（IND，即申请临床试验）四、临床试验+临床前研究（继续）补充五、新药申请（NDA）六、上市及监测,一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立,根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或 现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案天然物的提取和筛选植物：长春花长春碱、长春新碱太平洋红豆杉树紫杉醇动物：胰岛素、激素、天花疫苗有机合成和筛选分子设计 合成 体外、体内
9、的活性筛选 特异性疾病动物模型筛选 （药效、药代等） 化合物结构优化 再评价 新化合物实体（NCE）既有药物的分子改造（药物的升级换代） 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。生物制品实体的设计、发现和筛选其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等,二、临床前研究,化学或生物实体的工艺研发及产品制备 开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。 生物学特性研发及方案确立药理学药代动力学毒理学 处方研究物化性质最初的处方设计
10、,化学或生物实体的工艺研发及产品制备,该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作； 该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药/制剂/药理药代的过程系统配合和效果融合等等； 研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段作出相应的决策。,二、药物研发流程大纲,药物研发战略（发展、产品、风险） 研发评估篇 产品战略、研发战略、风险战略处方前研究阶段（研发筹备阶段） 项目准备篇 文献检索、工艺设计、物料和人员筹备等处
11、方研发阶段（临床前等研发） 处方研发篇 原料药及制剂等临床前研发产品临床阶段（临床试验等开发） ） 产品试验篇 项目临床试验（及机理研究）申报、注册（获得受理号） 项目注册篇 申报材料汇总和评估、申报注册审批 研发总结篇 审批过程（提交、现场考核、动态考核、意见等）,药物研发战略,产品战略行业发展领域？ 大健康市场比例、药物类别市场比例、适应症主流和细分市场、地域的比例 分布、技术主导及可行性行业整合状况、主流企业及竞争对手分析等。 国内外未来的趋势 上述情况若干个五年中的变化趋势，如大健康产品趋涨、研发技术及标准的 与欧美一体化、生物药份额和技术趋涨、国内行业企业快速整合、企业产品 线的平衡
12、等。 企业自身战略定位 大健康产业兼营还是专注特定领域；国内外市场战略定位；药物类别技术 导向还是适应症导向；适应症等抢夺主流、主导细分还是多重发展等。 其他战略： 如服务于并购和被并购等。,药物研发战略项目评估篇（续）,研发战略据产品战略的要求，结合研发市场的需求（资金、技术等）制定相应战略； 合理把控自主研发及外联（虚拟）研发的比例和内容； 据公司发展及产品战略制定短中长期产品线布局和研发阶段产出预期 要求并保持合理的投入产出比； 合理布局创新药、抢仿药、普仿药的布局安排，充分运用国家等各方资金和技术与企业相关的结合； 据公司的产品战略及相应研发规划制定短中长期研发团队的建设和维护； 研发
13、战略整个过程中密切结合国家政策及国际技术导向，与监管部分、国际产品和研发技术的主流密切联系和互动； 及时把控研发风险：研发战略整个过程中据宏微观的变动调整研发战略、产品（线）的布局等等； ,请耐心的看，此乃肺腑之言也！,药物研发战略项目评估篇（续）,研发风险及应对策略,风险随时存在，预判和应对随行！,临床前研究阶段-项目准备篇,阶段1：文献检索专利评估、论证：橙皮书 (orange guide)、FDA CDER、WWW 及专利顾问 Note: 橙皮书,即FDA经过治疗等同性评价批准的药品 （approved drug products with therapeutic equivalence
14、 uations）市场调查：IMS年度报告、产品（线）中国市场调查（销售额、竞争对手、 产品市场发展动态评估 文献检索、分析： CP,USP，BP，PDR (Project Definition Report)，Codex (法规)，Martindale（英药学会一非法定药典），Merck.在线检索、论证： 电学资料库（原料药、制剂等工艺调研和总结，检测方法， 溶出，药物杂质(原料药、制剂)，药物动力学和药效学的文章及出版物）FDA CDER /SFDA CDE: 临床试验信息，生物等效性研究参数的评估等。 公司内部平衡评估等,知己知彼，百战百胜！,阶段2：研发方案的规划和确立研发策略的选择（
15、自研、外联等）及风险把控措施和方案（包括备选方案）的确定；据前期的调研和项目论证，选择、确定相应的合成工艺方案、质量标准相关的方案、制剂相关的方案、（药理相关方案）、临床相关方案、申报注册方案等；确立项目研发计划进度安排及统一的进度时间表；需要外联及协作的单位（如所需的GMP,GLP,GCP相关单位）确定项目研发总体及各执行环节（知识产权策略、合成、分析、制剂、注册）的执行预算； Note: 所有的规划和方案均需考虑备选方案及动态变化的应对,风险随时存在，预判和应对随行！,阶段3：团队人员配备、培训据项目的研发和注册要求，安排合成、分析、制剂、药理相关等 研发组及知识产权、临床、注册等跟进人员
16、； 落实GMP,GLP,GCP等相关执行和联系人员等； 项目进程和动态风险监管人员 阶段4：物料、设备筹备 原料、试剂、中间体、辅料； 对照品（API及中间体等、制剂相关、杂质）； 研发各环节需要的设备等；原辅料等供应商的遴选和评估（注册要求）；,兵马需到，粮草需先行,临床前研发阶段,原料药相关的研发（合成、分析、GMP工厂等）; 制剂相关的研发（制剂、分析、 GMP工厂等）； 药效、PK/PD等相关的研发（药理、GLP实验室等）； 临床研究的申报与审批,分步迈向共产主义,API R&D MILESTONES,Project evaluation,Project initation,API s
17、cale-up&Speciifications Available,T & MTransfer,Initialresearch,Process& Analytical Development Complete,Conclusion of total CTD and Application to SFDA (& FDA,EMA?),APIs R&DAvaliable,Synthetic Routes r IP availble Better if monopolized ),The designed route run-through and comfirmed etc.-S &A Unit O
18、perations Optimization (reaction,Crystallization, filtration, drying etc.-S &A) Yield/Purity Efficiency Optimization, cost estimation etc.-S &A Impurities Idetification, control, limit , obtaining (S or P) etc.-S &A Hazard Studies And Waste Handing/Recovery etc.-S &A Analytical R&D , optimization, v
19、erificafion etc.-S &A Specifications related (Including the stability). etc.-S &A,Compilation of Technology Information (工艺验证流程及报告) scale-up & manufacture Venfication （检测报告） Enough API product to be transfer (制剂、分析、公司、监管),Materials(API,impurities etc.) to formulation etc. Analytical methods and Spec
20、ifications to formulation etc. All related CTD files preparation (including Manu.),走最佳的路！让别人无路可走！,Production of lab batches (at least 3 batches) API and Intermediates fit the Specifications APIs Process & Analyticals are doable and repeatable,制剂处方研究,物化性质溶解度分配系数溶解速率物理形态稳定性拟定、研发最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接
21、应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。,FORMULATION R&D MILESTONES,Project evaluation,Project initation,F-P Manufacture&Speciifications Available,T & MTransfer,Initialresearch,Process& Analytical Development Complete,Conclusion of total CTD and Appli
22、cation to SFD (& FDA,EMA?),Formulations R&D Avaliable,prescriptions IP availble, Better if monopolized ),The designed prescriptions run-through and comfirmed etc.-F &A Prescriptions Optimization (process,filtration, drying etc.-F &A) Yield Efficiency Optimization, cost estimation etc.-F&A Impurities
23、 Idetification,control, limit. etc.-F &A &S Hazard Studies etc.-F&A Analytical R&D , optimization, verificafion etc.-F&A Specifications related.(Including the stability). etc.-F &A,Compilation of Technology Information (工艺验证流程、批记录及报告) Scale-up & manufacture Venfication （检测报告） Enough Formulation samp
24、le to be transfer (分析、公司、监管机构),Materials(Products) to transfer .etc. All related CTD files preparation (including Manu.),工艺之美，技术之道，尽在其中！,Production of lab batches (at least 3 batches) Formulation product & accessories fit the Specifications Process & Analyticals are doable and repeatable,药效、PK/PD等相关
25、的研发（临床前及临床药理系统研发、生物学特性研发）包涵但不限于以下部分： 新药申报资料之第三部分 药理毒理资料 引自SFDA药品注册管理办法之附件二16. 药理毒理研究资料综述。17. 主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等） 刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料
26、及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。 27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。注：红色黑体字部分工作需要在GLP实验室进行,生物学特性研发及方案确立,目的 判断一个化合物是否具有足够的安全性和有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须经过全面研究以获得有关药效；如何吸收、在体内的整个分布/积蓄/代谢/排泄的情况；以及如何作用于机体的细胞、组织和器官。 参入范围 需要应用于新药开发的生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。,生物学特性之药理学,与治疗作用有关的主要药效学研究 一般药理学研究
27、毒理学研究 -急性毒性试验 -大鼠长期毒性试验 -犬长期毒性试验 -皮肤刺激性试验 -皮肤过敏试验 -致突变试验 -生殖毒性试验 -致癌试验 药物依赖性试验,受试样品：API相关事宜； 实验动物：离体动物组织、整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物） 实验方法： -体外实验：分子水平-酶系统工作 -细胞水平：体外细胞培养和样品测试 -组织、器官水平 -整体动物实验 实验分组： 空白（模型）对照 阳性药对照 样品：低剂量、中剂量、高剂量 给药方式：静脉注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)； 生物统计处理,与治疗作用有关的主要药效学研究,目的：了解新药主要药效作
28、用以外的广泛药理作用。指导原则：“当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应用的作用”。“应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的”。主要观察指标：1、精神神经系统2、心血管系统3、呼吸系统4、其它,一般药理学研究,目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性 反应和死亡情况。动物：样品：方法：剂量选择 给药途径、体积 观察指标结果：LD50或最大给药量Note: LD50是半数致死剂量，指在预定时间之内，如96h，导致50%被暴露个体死亡的剂量。常与ED50【半最大效应浓度】配合计算治疗指数
29、LD50/ED50，用以评价药物的安全性，治疗指数大的药物相对安全。,急性毒性试验,目的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应和严重程度， 提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，确定无毒反应剂量。动物：样品：方法：试验分组：对照组、低、中、高剂量 动物数： 给药方法： 检测指标： 一般观察、血液学、血液生化、尿液、系统尸解、组织病理学、心电图（只对犬）、其它； 恢复性观察资料整理,大鼠、犬长期毒性试验,目 的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激 反应情况。试验材料：动物 受试物试验方法：用药后不同时间，观察用药部位红斑，水肿情况。结果判断：表1、2,皮肤刺激试验,根据受试物的化学结构、理
30、化性质及对遗传物质作用终点的不同，进行微生物回复突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、动物微核试验1、微生物回复突变试验 组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌 样品（溶媒，阳性药） 回变菌落数 哺乳动物肝微粒体酸（S9）结果判定：（1）受试物诱发的回变菌落数增加，超过对照2倍，有 量效关系。（2）某测试点超过对照2倍以上，可重复并有统计学意义。,致突变试验,48-72h,2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 中国仓鼠肺细胞 样品（溶媒，阳性药） 染色体畸变率 S9 结果判定：（1）受试物诱发的染色体畸变数的增加剂量相关。（2）某一侧试点呈现可重复的，并有统计学意义的增加。3、啮齿动物微核试验 NIH小鼠给
31、样品(溶媒、阳性药) 取骨髓、涂片、染色 微核出现频度 结果判定：（1）受试物诱发微核频率的增加与剂量相关。（2）某一测试点微核增加可呈重复，并有统计学意义的增加,12-72h,选合适选样时间,计数1000个多染红细胞,观察100个中期分裂相,1、一般生殖毒性试验 设计：合笼前给药，60-80d，14d。孕后雌鼠继续给药至多数器官形成期。 观察指标：一般状况，体重、受孕率、死胎数、活胎数及重量。外观及内脏和骨骼变化。2、致畸敏感期毒性试验 设计：于胚胎器官形成期给药，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d处死动物。 计录指标：孕鼠重、黄体数、死胎数、活胎数、活胎重、性别、外
32、观、1/2胎仔作内脏检查，1/2胎仔作骨骼检查。3、围产期毒性试验 设计：孕中后期开始给药，至产后21d（小鼠），28d（大鼠），31d（兔）。 计录指标：母体及胎仔情况，包括子代生长发育情况。,生殖毒性试验,1、短期致癌试验： 哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验2、动物长期致癌试验？,致癌试验,1、身体依赖性试验： 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验2、精神依赖性试验 ?,药物依赖性试验,生物学特性药动学研究,ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代谢：metabolism 及排泄excretion ）方法：及时收集和分析尿液、血液和
33、粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。目的：药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径,药物在生物样品中的分离和测定 1、灵敏度 2、特异性 3、重现性 4、标准曲线、回收率 5、待测样品测定 药动学参数测定 1、药时曲线 2、主要参数 静脉注射：t1/2()、t1/2()（分布）、K12、K10、Vd（表观分布容积 ）、CL（药物清除率） 、AUC（AUC:AreaUnderCurve ） 血管外给药：Ka、t1
34、/2、CL、Vd、Cmax（峰浓度）、Tmax（达峰时间）、AUC 药物的分布 药物的排泄 血浆蛋白结合,药动学研究侧重内容,三、新药研究申请（Investigational New Drug Application, IND),递交申请（临床研究方案）SFDA(或其他）审核 发补、获得临床批件,产品临床阶段包括生物等效、 I- III临床试验+ 临床前研究（继续）补充 临床试验：包括但不限于以下研究内容新药申报资料之第四部分 临床试验资料引自SFDA药品注册管理办法之附件二28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会
35、批准件。32.临床试验报告。,产品临床阶段包括临床试验+ 临床前研究（继续）补充临床前研究（继续）补充 长期动物毒性 产品处方(在II期临床试验期间作最后的制剂处方优化） 生产和控制 包装和标签设计,临床前研究的继续（补充）,长期动物毒性产品处方(在II期临床试验期间作最后的制剂处方优化）生产和控制包装和标签设计,五、新药申请（NDA）,在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药 申请(NDA)以求获准上市新产品。接受、获得受理号SFDA(或FDA及其他）审核工厂检查、现场核查SFDA(或FDA及其他）决定,六、上市及监测,IV期临床研究和上市后监测理解药物的作用机理和范围；研究药物可能的新的治疗作用；说明需要补充的剂量规格上市后的药物副作用（Adverse drug reaction, ADR)报告发现并在15个工作日内报告SFDA(或FDA及其他）年度报告,Thanks Q&A,
