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1、脂质代谢异常与肾损害 脂质异常导致肾损害与降脂治疗的新认识,高脂血症与肾脏病关系密切，它既是许多原发或继发性肾脏病的常见临床表现，本身又参与了肾脏病的发生发展。由于肾小球硬化和动脉粥样硬化在病理改变的病理生理机制上很相似，而高脂血症在动脉粥样硬化形成中起着重要作用，所以推测高脂血症在肾小球硬化过程中也起一定作用。,1827年Bright报道了脂代谢异常与肾功能的关系。1860年Virchow报告了脂质沉积与慢性肾脏疾患的关系。1916年Munk描述了NS病人肾脏内的脂质沉积。 真正对脂质和肾脏疾病进行性发展更深入的研究是在1982年Moorhead等提出的高脂血症是肾小球硬化发生发展的独立致病
2、因素。,脂质导致肾损害的证据（一）,正常大鼠给予高胆固醇饮食，导致肾脏脂类沉积，单核细胞浸润及肾小球系膜基质增多，进而发展到FSGS。遗传性肥胖性Zucker鼠有内源性高脂血症，也可发展为自发性肾小球硬化，饮食及药物纠正高脂血症后可减轻肾脏结构和功能的损伤。,脂质导致肾损害的证据（二）,NS大鼠模型中高脂血症可促进肾脏病变进展，导致肾小球节段性硬化。给予NS大鼠抗高血脂药物及鱼油、维生素E降低血脂水平可以改善及延缓肾小球硬化的进程。对进行性肾脏损害动物模型的研究发现，肾皮质内胆固醇含量增加以及异常的磷脂及脂肪酸堆积与肾小球间质疾病密切相关。,脂质导致肾损害的证据（三）,在人类，高脂血症同肾损害
3、相关的最早例证是遗传性LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）缺乏患者，该症以血浆游离胆固醇升高为特征，脂蛋白颗粒体积增大并充满脂质，多数患者发生进行性肾小球硬化。III型高脂血症的患者，其血浆中富含CH的脂蛋白增加，临床也可有肾损害的表现。,脂质导致肾损害的证据（四）,肾脏具有脂蛋白沉积的患者（主要为与LDL及VLDL有关的ApoB和E）较无脂蛋白沉积的患者有较严重的蛋白尿及较高的肾小球硬化倾向。近几年更有国外及国内有关脂蛋白肾病的报道，且同ApoE表型（ApoE2/3）有一定的相关性。,值得强调的是在大多数高脂血症病人中出现肾损害的几率并不高，说明脂质导致的肾损害需要其它因素的参与，其本身并不一
4、定是一个始动因素而更可能是一个重要的加速因素。高脂血症对正常肾脏引起肾损害程度相对较轻，若有肾脏疾病存在，肾单位减少或高血压时则肾损害严重。,脂质导致肾损害的机制,单核巨噬细胞浸润泡沫细胞形成脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增加脂质引起的细胞毒性脂质引起细胞因子和细胞外介质分泌增加炎症是脂质异常导致肾脏损害的关键因素,脂质引起单核巨噬细胞浸润,在多种高脂血症动物模型中均发现肾小球内单核巨噬细胞浸润增加，提示高血脂可诱导单核巨噬细胞参与肾小球损伤Rovin等报告LDL在体外可刺激系膜细胞内单核细胞特异性趋化因子（MCP1）mRNA表达增加，致单核细胞化学趋化活性增加。,脂质引起单核巨噬细胞浸
5、润,OXLDL比LDL促进系膜细胞分泌有生物活性的MCSF、MCP1的作用更强。LDL可以导致肾小球内皮细胞的膜流动性降低，增强其与单核细胞的结合使其黏附于血管内皮,脂质引起肾脏内泡沫细胞形成,系膜细胞和巨噬细胞可以通过脂蛋白受体及清道夫受体摄入沉积的LDL及OXLDL变成泡沫细胞。巨噬细胞和泡沫细胞产生一系列介质引起组织损伤，引起系膜细胞进一步增殖及系膜基质增加，或通过影响局部血液动力学和血管通透性等参与肾小球损伤。,脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增加,LDL对系膜细胞的刺激具有“双相效应”，即低浓度刺激细胞增殖，高浓度抑制细胞增殖并对细胞有毒性作用。ox-LDL在较低浓度即抑制细胞增
6、殖并表现出细胞毒性。,LDL和ox-LDL与人系膜细胞作用24小时对其增殖的影响,(u g/ml),LDL和ox-LDL与人系膜细胞作用24小时对其毒性的影响,(u g/ml),脂质引起系膜细胞增殖和细胞外基质积聚增加,近来日本的学者提出富含ApoB的血脂成分的VLDL及LDL一样可引起系膜细胞的增生。Greiber等报告低剂量Lp（a）均可以剂量依赖性诱发系膜细胞增生，而高浓度则抑制细胞增生并具有细胞毒作用。但上述作用可被抗氧化酶所抑制。,LDL和ox-LDL与HMC作用48小时上清IV型胶原蛋白浓度(ng/ml）,(u g/ml),不同浓度LDL和OXLDL刺激系膜细胞分泌纤维连结蛋白（F
7、N）,599.33124.55,284.8846.48*,4,200mg/ml,493.66101.58,259.9149.81*,4,100mg/ml,243.5349.57,191.7343.31,4,50mg/ml,212.1031.47,127.9734.04,4,25mg/ml,150.1156.81,129.4951.91,4,空白对照,OXLDL,LDL,FN浓度（ug/ml）,样本数,组别,*P0.05 ,*P0.02, P0.02, P0.005,三种主要基质成分免疫组化染色半定量分析,7,肾病高脂饮食组,6,肾病标准饮食组,6,非肾病高脂饮食组,7,非肾病标准饮食组,LN,
8、IV型胶原,FN,N,脂质引起细胞外基质积聚增加的机制,Rebeccaks等研究更发现LDL刺激大鼠系膜细胞产生FN增加与LDL引起PKC激活后促进TGF-mRNA表达增加有关。Keane WF认为ox-LDL而非LDL增加系膜细胞胶原合成且其程度与LDL的氧化程度有关，与系膜细胞的增殖状态无关。,脂质引起细胞外基质积聚的机制,Kim等研究发现LDL促进系膜细胞IV胶原mRNA及其TIMP-2mRNA表达，而对72kd胶原酶mRNA没有影响，认为LDL可能通过促使胶原合成增加以及减少其降解共同促进基质增多。,脂蛋白导致的细胞毒性,正常情况下LDL进入系膜区后由系膜细胞或吞噬细胞通过表面受体摄取
9、并通过清道夫机制而清除，如果这些清除机制缺陷或由于功能肾单位的损失而超过其负荷时则发生脂蛋白在系膜区沉积。,脂蛋白导致的细胞毒性,沉积的LDL可以被活性氧分子氧化修饰为OX-LDL，也可以进行糖基化、乙醛化、甲醛化或氨甲酰化等修饰，修饰后的LDL更具肾毒性，可以增加引起肾小球损伤的自由基、细胞因子及生长因子的释放。,炎症是脂质导致肾脏损害的关键因素,炎症与感染大大加速了动脉粥样硬化的进程炎症因子可阻断高血脂对系膜细胞表面LDL受体表达的负反馈调节炎症因子可诱导系膜细胞表达清道夫受体LDL、ox-LDL可刺激细胞因子mRNA在系膜细胞表达全身和局部的炎症可明显放大脂质异常对肾脏的损害抑制炎症对减
10、轻脂质异常导致肾脏损害具有重要意义,肾脏疾病合并脂代谢紊乱的治疗进展,他汀类药物抗氧化剂Lipopheresis,羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HRI），又称他汀类药物，是经典和有效的降脂药物。HRI降脂作用的机制在于抑制细胞内源性胆固醇产生，反馈调节肝脏细胞表面LDL受体大量表达，增加对血浆中LDL的摄取，使血浆胆固醇水平下降。,他汀类药物治疗肾脏疾病中的应用,无论是肾病综合症、糖尿病肾病还是肾功能不全抑或肾移植术后患者均存在着较严重的脂代谢紊乱，因而心脑血管合并症的发生率明显增加，由于HRI确切的降脂作用，因此它们在肾脏疾病领域的治疗作用首先是纠正脂代谢紊乱以降低心脑血管意外的发生。目前
11、这方面的临床报道最多。,他汀类药物的非调脂作用的提出,大规模临床试验和基础研究发现临床症状的缓解、靶器官的保护、病理组织学的变化与血脂的变化不成比例心、脑血管事件动脉斑块肾脏功能肾脏病理,动物试验研究,多项肾病动物实验研究提示HRI具有减少尿蛋白，延缓肾损害进展的肾保护作用肾脏病理上具有减轻系膜细胞增生，减少单核巨噬细胞浸润，减轻细胞外基质扩展的作用。,不依赖降脂的肾保护作用,抗炎作用免役调节作用抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增加抑制肾小管上皮细胞对蛋白的重吸收抑制单核细胞在肾脏的聚集,抗炎作用,动脉粥样硬化实质上是一种炎症性病变，炎症在动脉粥样硬化的形成、发展及血管疾病的发生和发展中起着极其
12、重要的作用他汀类药物具有抗炎作用：研究表明他汀类药物可降低CRP和细胞因子水平，且不依赖血浆胆固醇的降低,抗炎作用,抑制循环血中单核-巨噬细胞对血管内皮的黏附聚集，这一作用是通过下调黏附因子的表达来实现的抑制巨噬细胞和内皮细胞产生超氧化物，使对LDL的氧化修饰能力下降、Ox-LDL产生减少，减少泡沫细胞的形成,免疫调节作用,抑制组织相容性复合物（MHC）类抗原表达抑制Th1细胞活化，抑制T细胞增生及IL-2释放,抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增加,体外细胞培养及动物实验发现HRI可明显抑制系膜细胞增殖及系膜细胞基质增加,抑制肾小管上皮细胞对蛋白的重吸收,最新的研究发现，HRI可直接抑制近端肾小
13、管上皮细胞由受体介导的对白蛋白的重吸收，提示HRI可能具有减少间质纤维化、保护肾功能的作用,抑制单核细胞在肾脏的聚集,单核细胞在肾脏聚集，摄取大量脂蛋白形成泡沫细胞是增强肾小球硬化的重要特征HRI通过抑制趋化因子的表达，阻止单核细胞在病变部位的聚集,HRI非降脂作用的主要机理,HRI阻断甲羟戊酸途径胆固醇合成减少，同时使一些异戊二烯化产物生成下降HRI非调脂作用主要与异戊二烯化产物有关细胞内的G蛋白、小G蛋白等需要一个异戊二烯残基与之相连后才能附在细胞膜表面并发挥作用G蛋白、小G蛋白在细胞中起重要作用：细胞内外信号传导、肌动蛋白细胞骨架形成、细胞周期调空、细胞凋亡、增生、转化等,HRI对细胞信
14、号传递的影响,HMG-CoA Reductase,Mebalonate,Lovastain,Isoprenoid,Squalene,Cholesterol,Isoprenoidproteins,Ras,MAPK cascade,NF-kB,Gene experession,Cytokine Cell proliferation,nucleus,Growth factorReceptor complex,NF-kB对系膜细胞的调控作用,HRI,LPS,免疫球蛋白,反应性氧族,血管紧张素II,促炎性细胞因子,myc,趋化因子,粘附因子,IkB,P50,P65,IkB激酶,P50,P65,P50,P
15、65,mRNA,洛伐他汀对系膜细胞增殖的抑制率,不同浓度（1uM、5uM、25uM）辛伐他汀作用24小时，各组凋亡率与对照组比较P均0.001。,相同浓度辛伐他汀，不同时间，各组细胞凋亡的比率与同期对照组相比P均0.001.,洛伐他汀对淋巴细胞的增殖抑制呈浓度依赖效应 （各组间P值均0.01）。,他汀类药物对肾脏病的作用,几项临床试验发现他汀类药物可以减少糖尿病肾病和膜性肾病患者的蛋白尿，但对血肌酐水平无明显影响。他汀类药物不但能降低肾移植术后伴随的高脂血症，还可以减少慢性排异的发生。这一作用同他汀类药物具有的协同环孢霉素抑制淋巴细胞毒的作用及非依赖降脂的抑制肾脏系膜细胞及血管平滑肌细胞增殖有
16、关。,他汀类药物对肾脏病的作用,非依赖降血脂的肾保护作用的研究为我们开辟了肾病治疗的新思路，即HRI在肾脏疾病的防治中可能有更为广阔的应用前景，即使对于血脂正常的肾病患者同样有可能使用HRI来改善患者的肾脏病理改变并相应的减少蛋白尿，延缓肾功能不全的进展。但这仅仅是初步的设想，进一步探讨这种可能性还需要多方面、多层次的研究工作。,他汀类药物对肾脏病的作用,全面评估HRI对肾脏及全身的正面和负面作用进一步研究HRI在肾脏的作用机制测定各种HRI的药代动力学参数，特别是此类药物在肾脏局部的药物浓度及其变化等严格设计的临床对照研究等,抗氧化剂,抗氧化剂同样是治疗高脂血症相关的肾损害有前途的药物。使用
17、抗氧化剂VitE治疗残余大鼠模型及抗Thy-1肾炎大鼠模型发现VitE可抑制系膜细胞增生及肾小球硬化。可以减轻单侧肾伴随高脂血症大鼠的间质纤维化。,Lipopheresis,血脂血浆置换以往主要用于治疗家族性纯合子的高脂血症患者，预防心脑血管合并症的发生。近期在日本进行的采用LDL血浆置换治疗难治性肾病综合征的多中心研究发现LDL血浆置换不但可以迅速降低患者合并的高血脂，结合激素治疗可以使肾病综合征的缓解率较单用激素治疗组明显提高。,Lipopheresis,该研究进一步提出LDL血浆置换可迅速恢复NS患者体内过度激活的单个核细胞功能，降低血中细胞因子的水平，这可能是LDL血浆置换诱导难治性肾
18、病综合征缓解的原因之一。但这方面的研究尚有待长期的疗效观察。,脂质和肾脏疾病研究的展望,脂蛋白对肾脏内细胞信号传导的影响 脂蛋白对肾脏内细胞信号传导的影响的研究有助于揭示脂蛋白引起系膜细胞增殖和细胞外基质积聚的深层次机制。,脂质和肾脏疾病研究的展望,脂蛋白基因多态性分析 部分脂蛋白的基因多态性在脂质的代谢中起重要的作用，并可能同肾脏疾病的进展有关，如apoE多态性同糖尿病肾病、脂蛋白肾病的关系。这方面的研究有待更大规模的流行病学调查。,脂质和肾脏疾病研究的展望,脂蛋白受体 人类肾小球系膜细胞和脏层上皮细胞存在着LDL受体及清道夫受体。 LDL受体控制细胞对脂质的摄取与释放，正常情况下该受体介导的途径将代谢近一半的LDL，其余过剩的LDL可经另一途径非受体依赖途径有单核巨噬系统中的单核/巨噬细胞清除,脂质和肾脏疾病研究的展望,脂蛋白受体 脂蛋白受体是研究脂代谢的关键环节，目前LDL受体、清道夫受体及VLDL受体均在人系膜细胞发现并得到鉴定。 英国的一组学者正在寻找位于人系膜细胞上的Lp（a）受体及氧化修饰的LDL受体。,脂质和肾脏疾病研究的展望,脂质对肾小管间质的影响 以往认为脂质加重小管间质病变的原因主要在于脂质增加间质单核巨噬细胞浸润并刺激具促纤维化作用的细胞因子分泌。 近期的研究表明近端肾小管在某些条件下可以氧化LDL，经氧化修饰的LDL对肾小管可以造成损伤。,
