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1、,结缔组织病相关间质性肺炎,血管炎，弥漫性肺泡出血，朗格汉斯细胞组织细胞增生症，,ILD是CTD肺部病变的最常表现,Fischer A, du Bois R. Lancet. 2012;380(9842):689-98.；de Lauretis A. Chronic Respiratory Disease 2011,8(1)53-82, CTD的肺脏受累：ILD、PH、胸膜炎等，其中以ILD最为常见, ILD可见于多种CTD，不同CTD的ILD可在临床表现、影像学和病理特征上表现为不同类型, RA SLE pSS SSc PM/DM MCTD,1560%9%25%53%2080%3050%,E
2、xpert Rev. Clin. Pharmacol. 5(2), 219-227(2012)；高惠英 李小峰 国际呼吸杂志 2007年 第27卷 第9期 P673-675,CTD-ILD患病率逐年升高,不同CTD-ILD的病理类型不同,CTD相关间质性肺病的HRCT表现,弥漫性磨玻璃影或实变阴影，晚期肺结构扭曲，,ILD与CTD不良预后相关, RA,RA-ILD死亡风险是RA-nonILD的3倍RA-ILD确诊后中位生存期仅2.6年, SSc,15-30%的SSc-ILD患者HRCT表现,为严重肺纤维化,ILD是导致SSc患者发病和死亡的主,要原因,王秋慧,等. 国际呼吸杂志2017年2月第
3、37卷第4期 P313-316, pSS,ILD是最为常见腺外并发症(9-75%)ILD是判断pSS预后的重要临床指标,之一, DM/PM,ILD是DM/PM死亡的重要原因,“自身免疫性特征的间质性肺炎”,2015年ERS/ATS官方共识,Eur Respir J. 2015 Oct;46(4):976-87.,自身免疫性特征的间质性肺炎IPAF 诊断标准,1. 存在间质性肺炎（HRCT或外科肺活检证实）2. 排除其他已知病因,3. 尚不能确定符合某一确定的CTD诊断，,4. 如下三条中至少符合两条（每个表现中有一条符合即可）,A 临床表现,B 血清学表现C 形态学表现,A 临床表现,手指远端
4、皮肤裂纹(“技工手”)远端指尖皮肤溃疡炎性关节炎或多关节晨僵60分钟手掌毛细血管扩张雷诺现象原因不明的手指水肿原因不明的手指伸侧固定皮疹(Gottronn s sign),A 临床表现 手指远端皮肤裂纹(“技工手”) 远端指尖皮肤溃疡 炎性关节炎或多关节晨僵60分钟 手掌毛细血管扩张 雷诺现象 原因不明的手指水肿 原因不明的手指伸侧固定皮疹(Gottronn s sign),B 血清学表现 血清自身抗体阳性C 形态学表现 NSIP OP NSIP with OP overlap LIP,CTD-ILD的评估路径,MDA5抗体, 2005年由sato等人首次在CA-DM患者中报道，并命名CADM
5、-140，,后证实其为黑素瘤分化相关基因5（Melanoma differentiation-associate gene 5 ），故命名为抗MDA5抗体, IIM中目前关于该抗体的一些共识：1、仅见于DM，以CA-DM多见2、和ILD高度相关，预后较差, Meta分析提示MDA-5诊断ILD的敏感性77%，特异性86%，OR 20.41，AUC 0.89，CA-DM-ILD 的6个月累积生存率仅,40.8-45%,抗MDA-5阳性的患者，皮肤溃疡更明显, 我院临床考虑特发性炎性肌病的患者进行,肌炎特异性抗体(MSA) 检查, MSAs阳性31例,MSAs阳性31例,平均年龄48.7415.5
6、3岁,MSAs阳性抗体类型,29%,19%,19%,9%,10%,14%,抗合成酶抗体抗MDA5抗体抗Mi-2抗体,抗NXP2抗体,抗SRP抗体抗TIF1抗体,MSAs常见临床症状,，,ILD临床评估,CTD-ILD的“双重达标”,CTD-ILD需要抗纤维化治疗,Eur Respir J 2016;47:176775.Eur Respir J 2013;42:75057., 纤维化是决定ILD生存率的首要因素（包括CTD-ILD ） UIP与非UIP的区分是预后的分水岭,现有的抗纤维化药物仅有尼达尼布和吡非尼酮治疗IPF的,III期RCT研究获得阳性结果,Raghu G. Eur Respir
7、 J. 2017, 50(4). pii: 1701209.,SENSCIS,研究：尼达尼布治疗SSc-ILD,安慰剂,随访,筛选,R,随访周,20,1,32,612,56,44,724,836,952,1068,1184,12100,FU104,1:1,主要终点评估 根据抗拓扑异构酶自身抗体状态对患者进行分层；R, randomisation，随机；bid,twice daily，每天两次https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02597933, 一项多中心，随机，安慰剂对照、III期临床试验 目的在于探究尼达尼布治疗SSc-ILD患者52周的疗效及安全性
8、双盲尼达尼布150mg bid,SENSCIS 研究方法,研究终点 主要终点52周期间评估的FVC年下降率(mL/年) 次要终点距离全因死亡的时间第52周的FACIT呼吸困难评分相对于基线的变化第52周时mRSS相对于基线的变化第52周时SGRQ总评分相对于基线的变化,纳入人群 共纳入580例年龄18岁患有SSc-ILD的患者 起病时间(首次非雷诺症状)为筛选期前7年的系统性硬化症(基于2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟的标准2) 筛选前12个月内进行的胸部HRCT扫描，经中心评估确认为范围10%的肺纤维化 FVC 40%预计值，DLco 3089%预计值https:/clinicalt
9、rials.gov/ct2/show/NCT02597933,52周内FVC年下降率(mL/年),差矩阵对个体间变异性建模 CI: 置信区间; FVC: 用力肺活量,与安慰剂相比，尼达尼布治疗显著改善SSc-ILD患者FVC年下降率 和安慰剂组相比，尼达尼布显著减缓患者FVC年下降率，相对下降43.8%；两组之间的差值为40.95 mL/年，p=0.0350 尼达尼布治疗可延缓SSc-ILD病程 统计模型：随机系数回归模型(Random slope andintercept)，其中治疗、ATA状态、性别为固定分类效应，时间、基线FVC mL、年龄、身高为固定连续效应，还包括治疗-时间相互作用和
10、基线-时间相互作用。患者截距和时间为随机效应。通过非结构化方差-协方差矩阵对患者内误差建模。通过方差分量方 差-协方,=40.95mL/年(95% CI: 2.88, 79.01)P=0.0350Oliver Distler, et al. N Engl J Med. published on May 20, 2019,at NEJM.org.,32,CTD-ILD的“双重达标”,首个SSc-ILD有关的诊断和管理专家共识发布, 首个有关SSc相关间质性肺疾病(SSc-ILD)的诊断和管理专家共识在柳叶刀 风湿病学杂志正式发表, 其建议使用高分辨率CT进行筛选和诊断，并,为何时启动治疗或治疗升
11、级提供了指导,柳叶刀 风湿病学,The Lancet Rheumatology,Hoffmann-Vold AM et al. Lancet Rheumatol 2020;2:PE71E83 doi: 10.1016/S2665-9913(19)30144-4.,诊断和严重程度评估,风险因素,治疗升级,疾病进展,治疗开始和选择,筛查,Hoffmann-Vold AM et al. Lancet Rheumatol 2020;2:PE71E83 doi: 10.1016/S2665-9913(19)30144-4.,利用提取的信息，获得了SSc-ILD六个方面的管理领域的循证草案在三轮改进的主要
12、Delphi程序中，验证了6个领域的95条声明,共识同意声明总结表(诊断和严重程度评估),诊断和严重程度评估诊断SSc患者中ILD的主要工具为HRCTDLco是评估SSc患者中ILD的有效诊断工具,评分6.85.6,共识度100%84%,FVC是评估SSc患者中ILD的有效诊断工具可使用肺功能评估疾病严重程度可使用FVC值评估疾病严重程度可使用FVC值相对于基线的变化评估疾病严重程度可使用FVC%预计值评估疾病严重程度可使用DLco值评估疾病严重程度可使用DLco%预计值评估疾病严重程度可使用HRCT纤维化评分评估疾病严重程度可使用一氧化碳弥散量评估疾病严重程度可使用运动诱导血氧饱和度评估疾病
13、严重程度必须使用多个指示变量衡量疾病严重程度,5.86.46.26.25.85.85.66.15.55.06.5,81%97%100%97%94%100%90%90%81%89%100%,在第一轮Delphi中，声明3.11达成共识；在第二轮Delphi中，声明3.8达成共识；由于修改了声明的措辞(用于未达成共识的声明的后续投票)，根据最初几轮投票期间的小组反馈，对这两份声明进行了两次投票，均达成了共识(因措辞具有误导性而出现错误),治疗开始和选择临床指导有助于为治疗SSc-ILD患者提供治疗建议临床经验有助于为治疗SSc-ILD患者提供治疗建议需要密切随访所有早期、稳定或轻度的SSc-ILD
14、患者(每3-6个月一次)，并在疾病进展的情况下开始治疗开始、改变或停止治疗的决策应结合当前疾病状态和进展速度SSc-ILD患者的治疗推荐驱动因素为生存率SSc-ILD患者的治疗推荐驱动因素为既往治疗后的反应率SSc-ILD患者的治疗推荐驱动因素为至进展时间的延长,评分5.55.56.36.45.85.26.1,共识度81%87%97%97%94%81%94%,SSc-ILD患者的治疗推荐驱动因素为患者症状改善的速度,5.6,84%,同意共识及增补共识总结表表1. SSC-ILD专家共识同意声明-治疗开始和选择,38,同意(不同意)共识及增补共识声明总结表,治疗建议的驱动因素指推荐给个别患者的治
15、疗选择的驱动因素,表3. SSc-ILD专家增补共识同意声明-治疗开始和选择,表2. SSc-ILD专家共识不同意声明-治疗开始和选择,疾病进展-专家共识同意声明总结表,表4. SSc-ILD专家共识同意声明-疾病进展,40,治疗升级-专家共识同意声明总结表,表5. SSc-ILD专家共识同意声明-治疗升级,表6. SSc-ILD专家共识增补同意声明-治疗升级,41,Hoffmann-Vold AM et al. Lancet Rheuma 2020;2(2):71-83.,基于循证证据的SSc-ILD管理的共识声明 推荐使用HRCT进行诊断，肺功能检查(PFTs)和症状作为支持证据,使用HR
16、CT诊断ILD使用多种方法评估ILD严重程度HRCT是诊断的主要工具；FVC,DLCO, 和临床症状作为支持使用HRCT、FVC、DLco、运动诱导的血氧饱和度下降、临床症状和生活质量来评估ILD严重程度,决定需要哪种药物治疗一些患者可能不需要药物治疗需要考虑的因素包括：疾病严重程度，患者生活质量，临床指导的可及性,非药物治疗密切随访,阴性,阳性,持续监测ILD根据ILD的风险并结合肺功能和症状，确定筛查频率和使用HRCT的频率,SSc-ILD的临床管理方案(筛查诊断篇)所有SSc患者使用HRCT筛查ILD基线检测和定期检测FVC 和 DLCO;每位患者均应接受ILD相关的体格检查,药物治疗M
17、MF，CYC，尼达尼布MMF，麦考酚酸酯；CYC，环磷酰胺,SSc-ILD的临床管理方案(治疗篇), 应使用多种方法监测SSc-ILD进展，包,括肺功能、HRCT和症状 对于最佳监测频率未给出推荐 若持续进展或对治疗应答不充分，推荐升级治疗,SSc-ILD管理的基于循证证据的共识意见使用多种方法评估ILD的进展,使用HRCT(根据临床需要), FVC, DLCO, 运动诱导的血氧饱和度下降和临床症状来评估ILD的进展,药物治疗MMF，CYC，尼达尼布,非药物治疗密切随访,治疗应答不充分升级治疗调整药物治疗的剂量或方法：,ILD进展,MMF, CYC; 尼达尼布；考虑利妥昔单抗；评估肺移植；特定
18、患者考虑自体源性造血干细胞移植Hoffmann-Vold AM et al. Lancet Rheumatol 2020;2:PE71E83 doi: 10.1016/S2665-9913(19)30144-4,托法替布-JAK通路靶向机制, RA中许多关键的细胞因子（如IFN, IFN,IL-6, IL-7,IL-10, IL-12, IL-15, IL-21和IL-23），均通过JAK通路发挥生物学效应1, 托法替布可以通过抑制JAK通,路，直接或间接抑制多种关键炎性因子，强效治疗RA，改善滑膜炎症，缓解疾病活动度,1. Hodge J A, et al, Clinical & Experimental Rheumatology, 2016, 34(2):318.,2.Tanaka Y.J. Biochem. 2015;158(3):173179,小 结, CTD-ILD需要多学科合作，双达标非常重要 规范筛查、诊断、评估、治疗, 激素，免疫抑制剂，及时介入抗纤维化治疗 机制研究，治疗靶点，新药物, 希冀将来能更好改善CTD-ILD患者预后,
