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1、第二章发育生物学中模式生物介绍发育中的信号传导,学习重点 发育生物学中的模式生物 学习难点 生物发育中常用的信号传导方式 一般了解 发育生物学相关研究技术,主要内容,一、发育生物学研究中的模式生物 水螅、线虫、海胆、果蝇、斑马鱼、爪蟾、小鼠二、发育中的信号传导 TGF信号途径、Wnt信号途径、Hedgehog信号途径、Notch信号途径、酪氨酸激酶受体途径、JAKSTAT信号途径、视黄酸途径三、复习回顾,一、发育生物学研究中的模式生物,1、水螅,永生的，现代实验生物学的萌芽,近年来，对水螅的研究重点放在细胞分化图示化和调控上。,2、线虫,恒定细胞系示例,用它作为模型研究系统，将有可能鉴定参与发
2、育调控的每一个基因及追踪每一个单细胞的谱系。,秀丽线虫：2002诺贝尔生物医学奖的新宠。,荧光显微镜下的秀丽线虫（图片来自）,秀丽广杆线虫的主要优点,能在实验室用培养皿培养。,生命周期短。,存在雌雄同体和雄性两类不同生物型。,体细胞数量少且恒定。,易于观察生殖细胞的发生及生殖系颗粒的传递过程。,基因组相对较小，组成相对简单。,3、海胆,研究受精和胚胎早期发生的模式及历史上重要实验的对象,因其美丽透明的胚胎，更因它能激发许多有关生殖的想法，因此成为研究极早期发育的很好材料。,海胆的透明胚胎,以海胆为研究对象，提出的发育理论,胚胎具有调整发育的能力,相互作用与梯度理论,4、果蝇,仍然是遗传学与分子
3、发育生物学的国王,photo,左侧为雌性右侧为雄性,果蝇作为模式生物的优点,生命周期短。,个体小，易饲养。,具有几十个易于诱变分析的遗传特征，并保持有大量的突变体。,有比较简单的染色体组成，且涎腺细胞中含有巨大的多线染色体。,卵子发生过程已为早期胚胎发育积累了充分的营养，且产出的卵子大，易于观察。,胚胎发育速度快。,幼虫存在变态过程，是分析器官芽细胞增殖机制的理想模型。,5、斑马鱼,崛起者,透明斑马鱼,荧光斑马鱼,斑马鱼作为模式生物的优点,容易在实验室繁殖。,适于进行细胞谱系分析。,适于广泛的遗传分析。,6、爪蟾,提供脊椎动物发育研究最好的卵子和典型的胚胎,爪蟾作为模式生物的优点,易于实验室人
4、工养殖。,易于进行人工繁育，产卵无时间限制。,卵子较大，且体外受精、体外发育。,发育早期通过辐射状完全卵裂产生囊胚。,在两栖动物上进行的最著名的胚胎学实验,核移植,完全相同的双胞胎和嵌合体,移植提出了决定如何进行以及细胞从何处接受位置信息的问题,胚胎诱导,7、小鼠,人类个体发育的研究基础,二、发育中的信号传导,1、信号传导,由信号细胞（signaling cell）产生信号分子（signaling molecule），诱导靶细胞（target cell）发生某种反应。靶细胞通常通过特异性受体识别细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，引起细胞发生反应，这一过程称为信号传导（signal
5、 transduction）。,信号传导过程最后的靶因子一般都是转录因子或那些能影响基因表达的调控蛋白。,2、参与早期胚胎发育的信号调节途径,参与早期胚胎发育的信号调节途径具有保守性。,主要信号传递途径包括：Wnt、TGF/BMP、Hedgehog、RTK、Notch、JAK-STAT、视黄酸信号途径等。,（1）TGF信号途径SMAD,分泌性信号分子，成员众多，功能广泛；转化生长因子（TGF）家族的受体都是多聚体并且具有丝/苏氨酸激酶活性；配体的结合都促使受体多聚化并激活内在丝/苏氨酸激酶活性；重要的下游靶蛋白包括细胞周期抑制因子和SMAD蛋白家族。,（2）Wnt信号途径,编码分泌性信号分子；
6、主要分两大类：Wnt-1/wg类和Wnt-5a类。,经典Wnt信号途径-catenin参与体轴的形成及体节分化等发育过程。,非经典Wnt信号途径小G蛋白改变细胞骨架，引发转录水平的变化。,Wnt信号途径可概括为：WntFrzDsh-catenin的降解复合体解散-catenin积累，进入细胞核TCF/LEF基因转录（如c-myc、cyclinD1）。-catenin的降解复合体：主要由APC、Axin、GSK-3、CK1等构成。,GSK-3：是一种蛋白激酶，在没有Wnt信号时，GSK-3能将磷酸基团加到-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基上，磷酸化的-catenin再结合到-TRCP蛋白
7、上，受泛素的共价修饰，被蛋白酶体降解。-catenin中被GSK3磷酸化的氨基酸序列称为破坏盒，此序列发生变异可能引起某些癌症。CK1：酪蛋白激酶（casein kinase 1），能将-catenin磷酸化。APC：是一种抑癌基因。APC蛋白的作用是增强降解复合体与-catenin的亲和力。Axin：是一种支架蛋白，能将APC、GSK-3、-catenin、CK1结合在一起，还能与Dishevelled、PP2A等成分结合，其中Dsh与Axin结合能使降解复合体解体。PP2A可能引起Axin去磷酸化，而使降解复合体解体，因此属于Wnt途径的正调控因子，但PP2A至少由催化亚基和调节亚基两部分
8、构成，其调节亚基仍算作是抑癌基因。,（3）Hedgehog信号途径 Ci,分泌性信号分子；以前体形式合成；N末端具有信号活性，C末端具有蛋白酶活性；存在反馈调节机制。,（4）Notch信号途径NICD,单跨膜受体蛋白；只能作用于相邻细胞之间；传递过程特殊通过膜内蛋白水解机制进行；经历3次蛋白水解才能成熟发挥作用。,肿瘤坏死因子-转化酶,-促分泌酶,ICN即NICD，与CSL结合，可以激活Notch靶基因的表达，进而调节与细胞分化直接相关的基因的转录。,（5）酪氨酸激酶受体（RTK）途径 MAPK,成员众多，作用广泛；单跨膜蛋白，胞内部分具酪氨酸激酶活性；主要激活MAPK信号传递途径、肌醇磷脂信
9、号途径、Ephrin信号途径、STAT信号途径。,受体酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化,磷酸酪氨酸蛋白、SH2 、SH3蛋白和SH3结合蛋白示意图,受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成,胰岛素受体与配体结合反应,酪氨酸磷酸化的IRS在激活信号转导途径中的作用,MAPK信号传递途径,磷脂酰肌醇途径,4，5-二磷酸磷脂酰肌醇,PLC,（6）细胞因子信号途径JAKSTAT途径,细胞分裂素受体是二聚体或者寡聚体 ；受体本身无酪氨酸激酶活性；与胞质内的JAK酪氨酸激酶相连；配体的结合导致受体二聚体化，这引起所结合的JAK的相互自磷酸化，从而被激活并磷酸化自身结合的受体；参与血细胞及骨骼的生长与分
10、化等过程。,JAK-STAT途径可概括如下：1、配体与受体结合导致受体二聚化；2、二聚化受体激活JAK；3、JAK将STAT磷酸化；4、STAT形成二聚体，暴露出入核信号；5、STAT进入核内，调节基因表达。,（7）视黄酸途径,小分子脂溶性信号分子 ；受体主要存在于细胞核中，分两类：视黄酸受体与视黄素X受体；在神经系统及附肢再生中发挥作用。,3、形态发生原,某些因子沿体轴的分布呈现一个浓度梯度，这些因子在每一局部的水平决定着这一区域的命运或反应。由于这一过程的最终结果往往是由局部细胞形成某种形态结构，具有这种性质的因子被称为形态发生原（morphogen）。,20世纪80年代，果蝇的Bicoi
11、d蛋白被发现，这是第一个被发现的明确的形态发生原。,作为一种形态发生原，它必须能够指导2种以上的细胞分化，而且这种作用应是直接的而不是由次级信号介导的。,形态发生原造成的浓度梯度的方式,一是通过扩散作用； 二是通过信号因子抑制因子的区域性表达，差异性地抑制相应因子的信号活性，从而使得该信号因子的有效活性形式成一个梯度； 三是通过mRNA的降解作用。,小测试,1、列举发育生物学研究常用的模式动物,水螅、海胆、果蝇、线虫、非洲爪蟾、斑马鱼、鸡、小鼠,2、做为模式生物的共同优势,取材方便；胚胎具有较强的可操作性；可进行遗传学研究。,3、果蝇是目前遗传学背景最清楚的物种。,4、线虫是第一个完成全基因组
12、测序的多细胞动物。,5、海胆是第一个被用作模式生物的动物。,6、1891年，Hans Driesch完成了海胆胚胎分裂实验，成为现代发育生物学的第一块里程碑。,7、1935年，Sven Hrstadius进行了胚胎学史上最引人注目的实验，提出了相互作用梯度理论。,双梯度模型（double-gradient model）：沿动植物极轴存在两种形态生成素的镜像梯度，在动物极顶部存在一种决定动物特性发展的“动物化”形态生成素，而在植物极尖端存在另一种决定植物特性发展的形态生成素。要形成一个完整的机体，这两种生成素都是必需的。2种作用相反的形态生成素可彼此中和，因此，它们对发育方向的决定作用随着与两极
13、的距离的增大而减小，胚胎发育的局部模式是由两种生成素的比率决定的。,8、斑马鱼是脊椎动物中最适合进行细胞谱系分析的物种。,9、两栖动物代表着脊椎动物发育的原始模式，构成了脊椎动物发育生物学的基本原型。爪蟾是脊椎动物发育生物学研究中一个最重要而又最典型的代表，是脊椎动物胚胎学和发育生物学的奠基模型。,10、参与早期胚胎发育的常用信号调节途径有哪些？,主要信号传递途径包括：Wnt、TGF/BMP、Hedgehog、RTK、Notch、JAK-STAT、视黄酸信号途径等。,11、什么叫做信号传导？,由信号细胞产生信号分子，诱导靶细胞发生某种反应。靶细胞通常通过特异性受体识别细胞外信号分子，并把细胞外
14、信号转变为细胞内信号，引起细胞发生反应，这一过程称为信号传导（signal transduction）。,12、参与早期胚胎发育的主要信号调节途径的作用机制、过程及通路中的主要调节因子是什么？,因内容太多，请各位同学自己整理。,13、形态发生原的概念,某些因子沿体轴的分布呈现一个浓度梯度，这些因子在每一局部的水平决定着这一区域的命运或反应。由于这一过程的最终结果往往是由局部细胞形成某种形态结构，具有这种性质的因子被称为形态发生原（morphogen）。,14、20世纪80年代，第一个明确的形态发生原被发现，即果蝇的Bicoid蛋白。,15、在多细胞体系中，形态发生梯度形成的可能方式有哪些？,1、通过扩散作用；2、通过信号因子抑制因子的区域性表达间接调节；3、通过mRNA的降解作用。,终于下课了！,
