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1、摘 要 自2002年美国FDA提出的21世纪以风险为基础的CGMP以来，以风险为基础的法规体系和质量管理体系已逐渐广泛应用于欧洲、美国、日本等全球各医药卫生领域。中国SFDA2011年发布的药品生产质量管理规范（2010年）中也引进了风险管理程序，要求建立以风险为基础的质量管理体系。并明确提出应基于风险确定验证范围和验证程度。本文以一条粉针注射剂生产线为例，通过分析粉针剂生产线的组成和影响因素和对验证的需求，讲述通过风险管理程序如何确定出该生产线的验证范围和程度，确证基于风险确定验证范围和验证程度是有效和必要的。基于风险确定验证范围和验证程度，能够将有限的资源着重于确认该生产线重要的或关键的组
2、成及影响因素，从而确保产品质量，实现验证应有的目的和价值。关键词：风险；验证范围；验证程度；粉针剂The necessity To Define the Validation Scope and Degree Based on Risk-Take the Powder Injection Production Line For ExampleSince “Pharmaceutical CGMP for 21st Century Based On the Risk” was proposed by US FDA in 2002, Regulation and Quality system bas
3、ed on risk is increasingly wide utilized in Europe, USA, Japan and almost globally healthcare industry. Recently issued Chinese SFDA GMP 2010 also introduced the risk management program. The Quality System Based On Risk is required, and also make it clear that should define the validation scope and
4、degree based on risk.The thesis takes a powder injection production line for example, describe how to define the scope and degree of the validation work by analysis the powder injection production line component s, quality impact elements, and the validation requirements, then to prove that it is ef
5、fective and necessary to define the validation scope and degree based on the risk. Define the validation scope and degree based on the risk can focus the limited resources to qualify or validate the important or critical components or quality impact elements, to ensure the products quality and reali
6、ze the goal and value of validation finally.Key Words: Risk, Validation scope, Validation Degree, Powder Injection目录第一章 前言1第二章 粉针剂产品质量属性和生产工艺分析22.1 粉针剂产品质量属性22.2 粉针剂产品生产工艺22.3 粉针剂生产线组成和影响因素4第三章 粉针剂生产线验证需求分析53.1 验证概述/目的53.2 粉针剂生产线对验证的需求8第四章 风险评估程序124.1 “以风险为基础”的由来124.2 风险评估的管理程序134.3 风险评估方法144.4 风险评估
7、之于验证14第五章 基于风险确定验证范围和验证程度165.1 识别范围165.2 系统影响性评估245.3 风险评估30第六章 结论46第七章 讨论/思考48参考文献49致谢5051第一章 前言中国食品药品监督管理局2011年发布的药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百三十八条规定：“企业应当确定需要进行的确认和验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。” 1这应该说是2010年修订版GMP的一大变化之一以风险为基础。“以风险为基础的CGMP基可追溯至美国FDA2002年提出“Pharmaceutical CGMPs for 21s
8、t Century”，并于2004年最终发布称作“最终发布称作“Risk-based Approach CGMPs文稿。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系。首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念“Build quality into product”。该文件鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保好的产品首先是设计出来的，然后是生产或验证出来的，最后才是检验出来的。随后，ICH在Q系列中增加了Q8、Q9和Q10，将质量保证体系提升至“以风险为基础的”法规架构。其中Q9质量风险管理于2003年立项，2005年11月发布；2006年美国、欧洲和日本进入实施阶
9、段；2006年至2011年，以风险为基础的质量管理体系和法规体系成为企业和法规监管机构的工作重点，广泛应用于药品生产的生产和质量管理的各个环节。我国在2011年新修订的药品生产质量管理规范中也明确引用风险管理工具。验证作为药品生产和质量管理中的一个环节，同样也明确要求使用风险评估工具，确认验证的范围和验证程度。本文以注射粉针剂生产工艺为例，通过分析其生产工艺，分析法规规范以及粉针注射剂线特定的对验证工作的需求，运用风险评估的方法确定其严重范围和验证程度，从而确证以风险为基础确认验证范围和验证程度是有效和必要的。第二章 粉针剂产品质量属性和生产工艺分析2.1 粉针剂产品质量属性粉针注射剂产品是将
10、符合标准要求的药物粉末在无菌条件下、采用无菌生产工艺直接分装于已经完成洁净和灭菌的容器内，然后密封2。粉针剂作为注射药品，对无菌、热原和纯度等质量指标有较高要求。为了确保患者用药安全、有效、均一和稳定，粉针剂产品的关键质量属性（CQA）有：含量（装量，装量差异）、可见异物、不溶性微粒、有关物质、无菌、热原/细菌内毒素等。2.2 粉针剂产品生产工艺粉针剂产品的生产工艺一般采用的是非最终灭菌的无菌操作工艺，将符合要求的药物粉末在无菌条件下，分装于已经洁净灭菌的容器内，然后密封。简要工艺流程如下图所示：粉针注射剂生产主要工艺步骤描述如下2： 包材（注射剂瓶、胶塞和铝盖）的清洗灭菌：l 注射剂瓶（西林
11、瓶）在洗瓶机用注射用水清洗，过滤后洁净压缩空气吹干，通过隧道烘箱高温干热灭菌、去除热原；l 瓶子密封用胶塞清洗干净、灭菌；如果购买的是免洗胶塞，则不用清洗，直接灭菌后使用；l 铝盖按一定方式湿热灭菌或其他适宜方式处理干净。 药粉分装、压塞：l 无菌药粉经分装机分装到西林瓶中，及时压塞。必要时填充氮气或其他惰性气体，保护产品，确保产品质量稳定。l 粉针剂的生产工艺核心就是药粉的分装、压塞和密封。l 分装机的分装过程中，产品装量应稳定可靠，装量差异控制在要求的范围内，确保每支药品装量准确，质量均一。l 在分装过程中，无菌粉末处于暴露状态，风险最高。为了最大限度降低产品污染风险和提高无菌保证度，前期
12、需要对分装工艺所用的所有容器、用具进行清洗和灭菌，并要求药粉暴露的环境洁净级别达到A级、处于B级背景保护下；无菌分装人员经过无菌操作工艺的培训；等一系列的生产准备和质量控制工作。 轧盖：l 用轧盖机将注射剂瓶（西林瓶）和胶塞用铝盖密封，确保产品密闭。l 轧盖前的产品状态被视为非完全密封状态，应对其所处的环境加以控制，GMP规范要求应在A级送风环境保护下转移和轧盖。 目检：l 检查已轧好盖的产品的完好性，检查瓶内是否引入异物，产品外观等，剔除有异物、外观异常和铝盖松动的产品。 外包装：l 对已分装并密封的、目检合格的“瓶-塞-盖”产品进行贴签、装盒，加放说明书，装箱和入库。从粉针剂工艺流程可以看
13、出，粉针剂是将无菌粉末无菌分装成制剂并完成包装，因此对于粉针制剂的成品而言，其质量很大程度上依赖于原料（无菌粉末）的质量、生产工艺和环境控制的无菌保证水平。2.3 粉针剂生产线组成和影响因素为了实现粉针剂产品的生产，并能有效控制产品的质量，一条粉针剂生产线必要的组成系统和影响因素可概括为：人员、厂房、设施、公用系统、设备、物料、及其相关的辅助和监控设施、控制措施等。这些组成系统和影响因素都或多或少的会对产品的质量产生影响。一条粉针剂生产线的组成和影响因素可如下图所示：图2.3.1：粉针剂生产线组成和影响因素示意图粉针剂生产线组成和影响因素举例：表2.3.1：粉针剂生产线组成和影响因素表序号组成
14、或影响因素描述和举例1.人员生产操作人员、质量控制人员、人员素质、人员意识等2.物料无菌粉末（原料药）、西林瓶、胶塞、铝盖等3.方法分装工艺、胶塞的清洗和灭菌处理、西林瓶的清洗灭菌和除热原工艺等4.环境洁净区环境、洁净厂房、设施、空调净化系统等5.设备分装机、洗瓶机、隧道烘箱、轧盖机、灭菌柜等6.测量装量测定、物料检验、产品质量检测、环境监测等第三章 粉针剂生产线验证需求分析3.1 验证概述/目的对于药品生产企业，无论是生产什么剂型的产品，无论是药品生产企业的生产部门还是质量部门，要想在竞争日益激烈的市场中持续生存下去，那么就得以较低的成本生产出具有一定质量的产品。因此，为了满足法规规范、质量
15、保证和成本等方面的要求，药品生产企业都很关心所采用的生产工艺是否能够持续稳定地生产出符合预定要求的质量标准的药品。验证则能促使工艺优化和改进、保证产品质量、提高生产率和降低成本，促进药品生产企业实现其期望，继而促进企业能在市场中保持良好的竞争力生存下去。3.1.1 验证的定义：验证的定义可追溯至1970s，定义有很多种。 FDA于1987年发布的Guideline on General Principles of Process Validation将验证定义为：“Validation: Establishing documented evidence which provides a hig
16、h degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.” 3验证随着生产技术的不断发展和逐步的广泛和深入的实施，逐渐分作了两部分：设施设备的确认和工艺的验证。2011年SFDA发布的 药品生产质量管理规范（2010年修订）中即把验证和确认分离开来，定义如下：验证证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动1。确认证明厂房、设施、设备
17、能正确运行并可达到预期结果的一系列活动1。SFDA 药品生产质量管理规范（2010年） 第14章 附则3.1.2 验证的目的验证首要的、必然的目的可以说是满足法规规范的要求。这其实也是对全球医药生产企业、各工艺的要求。全球各地的法规监管部门也都期望各个生产企业能对其工艺进行验证，确保生产工艺的可靠性和一致性。这也反映了验证要求全球一致化的趋向。在美国FDA的现行GMP、CFR Part 210-211中整合体现了对验证的一些要求4，如： 211.68 Automatic, mechanical, and electronic equipment (b) In such instances a
18、written record of the program shall be maintained along with appropriate validation data. . 211.110 Sampling and testing of in-process materials and drug products (b) Valid in-process specifications for such characteristics shall be consistent with drug product final specifications and shall be deri
19、ved from previous acceptable process average and process variability estimates where possible and determined by the application of suitable statistical procedures where appropriate. . 211.113 Control of microbiological contamination (b) Appropriate written procedures, designed to prevent microbiolog
20、ical contamination of drug products purporting to be sterile, shall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process.SFDA 药品生产质量管理规范（2010年）对验证由以下要求1： 第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，
21、应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。为了指导各生产企业良好执行验证和确认，美国和欧盟等组织
22、还发布了针对性的指南2，如下表所示：表3.1.1：欧美验证和确认指南列表 2机构或组织文件名称General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and FDA Staff 美国食品药品监督管理局（FDA） 软件验证的基本原则：企业和FDA 人员的最终指南Guideline On General Principles Of Process Validation 工艺验证通用原则指南欧洲药品管理局（EMEA） EC GMP Annex 11 Computerized Systems 欧盟GMP 附录11 计
23、算机化系统Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation 欧盟GMP 指南附录15，确认和验证国际制药工程协会(ISPE) GAMP5 A Risk-Based Approach to Compliance GxP Computerized Systems GAMP5 符合GxP 法规要求的计算机化系统的风险管理方法药品检查合作组织（PIC/S）PI 006-3 Validation Master Plan Installation And Operational Qua
24、lification Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation验证总计划、安装确认和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证PI 011Good Practices for Computerized Systems in Regulated “GxP”Environments在GxP 监管环境下的计算机化系统规范药品注册标准技术要求国际协调会（ICH） Q2（R1） Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 分析方法验证：文本和方法学另外，通过验证可以很好地理解工艺和
25、控制工艺，保证产品质量和提高产品质量。工艺经过验证，通常就是一个有效的工艺，可以减少不合格，报废和返工，减少资源的浪费；通过验证也可以适当减少生产中间过程的取样和检验等。如此，通过验证减少了有形和无形的资源浪费，从而降低生产正本，提高生产效率。3.2 粉针剂生产线对验证的需求一条粉针剂生产线如果要实现持续稳定的生产出符合预定要求的产品，那么就需要确保其组成和影响因素（见本文2.3：粉针剂生产线组成和影响因素）能够得到有效控制（如图3.2.1），即需要对生产线中影响产品生产和质量的各个组成要素和影响因素及工艺进行确认或验证。工艺输入输出物料、人员、设备、环境控制方法、测量等产品、稳定工艺等图3.
26、2.1 粉针线输入、输出和控制关系图3.2.1 人员人员是最重要的组成和影响因素。经常可以看到，生产和质量控制过程中发生的一些偏差、失误都是因为人员的不规范操作引起的。对于人员，主要是采取定期的培训来提高其意识和素质，从而确保工艺稳定和产品质量。需要确认人员能够按确认的工艺进行正确的操作和控制。对于粉针剂的人员还应有相应的无菌制剂生产和微生物学方面的经验和知识。3.2.2 物料物料一般包括原料、辅料和包装材料。对于粉针剂，原料即无菌药粉，首先要确保其符合预定的质量标准；包装材料中的“瓶-塞-盖”包装体系要确保不会影响制剂成品的质量，包装体系密封，瓶子和胶塞不会和药品发生反应，不会引入异物等。3
27、.2.3 方法粉针剂生产线，“方法”涉及生产过程工艺、控制方法等，具体如：分装工艺、胶塞的清洗和灭菌处理、西林瓶的清洗灭菌和除热原工艺、过程中的质量控制方法等。对于方法，需要确认该方法的正确、可靠和有效，确保按所确定的方法能够持续稳定的达到预期目的或结果。如无菌药粉的无菌分装工艺，需要进行培养基无菌分装工艺模拟试验，确认按预定的分装方法能够在工艺允许的范围内分装出合格的、无菌的粉针剂产品；清洗/灭菌工艺需要确认使用的清洗/灭菌方法和步骤能把残余的产品和其他一些不必要的物质清除掉，或者能杀灭一定限度的微生物，达到预期的清洗/灭菌效果，不会发生污染或交叉污染。3.2.4 环境在粉针剂生产过程中，不
28、同的生产操作需要不同的洁净环境和场所，和提供必要的设施系统。这些场所和设施系统一般包括有洁净厂房（如分装间、洗瓶间、胶塞准备间、清洗灭菌间、人员净化和物料净化通道等）、空调净化系统、自动化监控系统、纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统等设施系统。这些设施系统一般有设计、建造、确认、日常运行和维护等阶段，各阶段都需要进行确认，确保其设计、建造和日常维护等能够为药品生产提供所需要的、合适的洁净环境和场所，并且不会对药品生产造成不良影响。3.2.5 设备粉针剂生产过程中所使用的主要设备有：洗瓶机、隧道烘箱、分装机、轧盖机、胶塞清洗灭菌设备、干热灭菌柜、湿热灭菌柜、贴标机及其他外包装设备
29、等。这些设备都直接或间接的和药品直接接触，直接或间接地影响到最终产品的质量。在GMP规范当中对药品生产过程中所使用的设备的设计和安装、维护和维修、使用和清洁均有特定的要求。需要确认药品生产设备的设计、安装、结构、功能、维修保养等等能满足生产和规范需求。3.2.6 测量测量包括测量所使用的仪器仪表和测量方法。药品生产过程中需要使用仪器仪表和测量方法来监测和控制生产过程、物料、中间产品和成品的质量。因此必须确保所使用的仪器仪表和测量方法准确、可靠。仪器和仪表包括生产和检验过程中所使用的仪器和计量器具。需要定期对这些仪器仪表的准确度和精确度进行校准确认。检验方法是测量方法的主要组成部分。通过一定的检
30、验方法检测药品生产过程中所使用的物料、中间产品和成品等的各项质量指标，监控生产过程和产品质量。需要确认或验证这些检验方法的适用性、准确度、精确度、灵敏度和稳定性。测量的准确性是验证的基础和前提条件，在验证前首先要确保监测、控制和评估所使用的测量仪器和测量方法是准确可靠的。综上，一条粉针生产线的验证需求可如下表所示：表3.2.1 粉针剂生产线验证需求示意表组成或影响因素需要进行验证检测校准培训人员物料洁净厂房HVAC系统水系统（PW&WFI）纯蒸汽系统工艺用气（压缩空气/氮气等）自动化监控系统（EMS或BMS）洗瓶机胶塞清洗灭菌设备隧道烘箱（西林瓶干热灭菌和除热原设备）分装机轧盖机湿热灭菌柜干热
31、灭菌柜贴标机其他外包装设备清洗方法灭菌方法无菌分装工艺计量仪器仪表检验方法第四章 风险评估程序4.1 “以风险为基础”的由来2002年8月，美国FDA提出“Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century”，2004年9月发布最终文稿，并将其称为 发Risk-based approach”该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术”（Process analysis technology，PAT）、实时放行（real-time release）等新的概念。并首次在风险管理的基础上提出质量源于
32、设计的理念“build quality into product”随后，在ICH Q部分中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升为“以风险为基础”的法规框架：Q8 药品研发：从已有的经验数据到 QbD、PAT 和设计空间。Q9 质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。Q10 质量体系：从条款的符合性（GMP审核表）到质量保证体系符合性，并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善。中国食品药品监督管理局于2011年发布的新版GMP采纳了ICH Q9的基本原则。引入风险管理的工具，要求企业建立风险管理的理念和程序。对于验证明确要求要通过风险评估确定
33、验证范围和验证程度。药品生产质量管理规范2010 修订版1：第四节 质量风险管理第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。4.2 风险评估的管理程序风险：风险通常是指损害发生的可能性和严重性的组合，ICH Q9将“可监测性”加入到因素组合之中。风险管理程序贯穿于整个产品的生命周期。其程序如下图所示：不可接受启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评定风险控制风险降
34、低风险接受质量风险管理流程的结果/ 输出风险审核风险审核风险交流风险管理工具图4.2.1：风险管理程序图64.3 风险评估方法风险评估方法有很多种，根据不同的评估对象可以选用不同的评估方法和工具。可以采用公认的风险管理工具和/或内部程序（如SOPs）来评定和管理风险。ICH Q9列出了以下几种风险评估方法/工具6： 基本风险管理简易办法（流程图，检查表等） 失效模式的效应分析（FMEA） 失效模式、影响及危害性分析（FMECA） 判断图分析（FTA） 危害分析和关键控制点（HACCP） 危害的可操作性分析（HAZOP） 预先危害分析（PHA） 风险排序和过滤 辅助统计工具4.4 风险评估之于验
35、证通常我们做任何事情都是有原因的。那么当我们要安排去做验证的时候，为什么要做验证、要验证什么、在哪里和如何做验证呢。从这一角度看，那么，风险评估管理工具的应用就给出了很好的答案，使我们清楚为什么要做验证、要验证什么、在哪里和如何做验证。通过风险评估，也有助于企业合理有效的利用资源，着力于解决重要的和关键的工艺和质量问题（如图4.4.1所示）。避免将资源浪费在不重要的事情上，也就是俗话常说的“好钢要用在刀刃上”。同时，在验证中使用风险评估管理工具是法规规范明确要求的。Design For ImpactSystemsIndirect/No ImpactDirectImpactCriticalNon
36、-CriticalComponentsGEP onlyGEP + Qualification Practices 图4.4.1风险评估用于验证有助于合理有效的利用资源7资料来源：ISPE Baseline有效的利用资源规范明确要求的。“好钢要用在刀刃上”。、要验证什么、在哪里和如何做验证呢。从这。证这些影响到备等。这些设备都直接或间接的和药品Volume 4, Commissioning and Qualification，2001第五章 基于风险确定验证范围和验证程度以粉针线为例，基于风险确定验证范围和验证程度。5.1 识别范围为了确定验证范围和验证程度，首先需要识别出粉针剂生产线和药品生产
37、相关的所有因素。粉针剂的组成和影响因素如2.3所述，有人员、物料、环境、方法、设备和测量。这些相关因素若按确认和验证的定义分类，也可以分为厂房、设施、设备和检验仪器，以及生产工艺/操作规程、检验方法和清洁方法。下表表5.1.1是识别的结果（本文将以生产为主，不涵盖粉针剂生产相关的检验仪器和检验方法。对于检验相关的仪器设备和检验方法建议根据其特点参照“USP1058分析仪器确认”和“USP1225药典规程的验证”和“USP1226药典规程的确认”进行识别和分类确认）：表5.1.1 粉针剂生产线因素识别汇总表序号系统名称系统范围1厂房1.1粉针生产用洁净厂房粉针线生产洁净区域，包括其平面布局、人物
38、流走向等。1.2中间产品储存粉针线包装区域中间产品常温储存间。2公用设施系统2.1饮用水系统储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表2.2纯化水系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表2.3注射用水系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含使用点热交换装置及其灭菌装置2.4工业蒸汽系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含终端过滤装置2.5纯蒸汽系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含终端过滤装置2.6压缩空气系统制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含终端过滤装置2.7空气净化系统粉针线生产洁净区域的空调送风、回风和排风2
39、.8消防系统粉针线生产和辅助区域的消防系统2.9EMS粉针线生产区域环境在线监测系统3设备3.1洗瓶机含西林瓶上料、清洗装置，至隧道烘箱预热段前；包括压缩空气、注射用水、循环水过滤装置3.2隧道烘箱隧道烘箱进瓶、隧道和出瓶及该设备的控制柜等3.3分装机注射剂瓶缓冲盘、送瓶机构、分装系统、胶塞输送和半压塞机构、出瓶、分装机层流保护装置、电控系统3.4轧盖机进瓶装置、检瓶装置、铝盖输送加料装置、轧盖装置和计数、出瓶转盘、控制系统等3.5灯检设备灯检台3.6胶塞清洗灭菌柜胶塞进料口、胶塞清洗灭菌柜、控制系统、胶塞出料口3.7器具灭菌柜灭菌柜及其控制柜3.8干热灭菌柜灭菌柜及其控制柜3.9工衣灭菌柜灭
40、菌柜及其控制柜3.10铝盖灭菌柜灭菌柜及其控制柜3.11洗衣机洗衣机3.12干衣机干衣机3.13紫外灯紫外灯3.14除尘柜除尘柜3.15传递窗工衣清洗间-收脏工衣间传递窗、工衣灭菌间-C级穿衣间传递窗3.16贴标机进瓶转盘、瓶子输送、贴标签、计数装置和控制系统等3.17外包装设备包括外包过程中所使用的设备：说明书折叠机、封箱打包机等3.18计量仪器包括生产过程中所用的所有计量仪器：天平、尘埃粒子计数器、浮游菌采样器等4清洁卫生4.1人员卫生人员个人卫生管理、人员的更衣、人流通道净化、消毒措施4.2设备卫生各设备的清洗、灭菌，其中设备可分为以下几类：和药品直接接触的设备有：分装器具、胶塞料斗等；
41、不和药品直接接触的生产设备有：除和药品直接接触外的其他药品生产设备生产辅助设备：洁净区以外的设备，如工程设备4.3厂房卫生厂房的天花板、墙壁、窗户、地面的清洁、消毒4.4物料卫生进入各生产区域的物料的清洁、消毒5工艺5.1生产工艺粉针生产线无菌生产工艺，包括：称量、分装、压塞、轧盖，工器具的清洁灭菌、物料的清洁灭菌、设备的清洁灭菌等查阅SFDA药品生产和质量管理规范（2010年），收集法规规范对粉针生产线所涉及的设施、设备和流程等的要求。对于法规规范有明确要求的需要进行确认或验证。收集结果如表5.1.2所示：表5.1.2 粉针线GMP相关法规规范要求汇总表法规要求相关系统药品生产质量管理规范（
42、2010年修订）第四十条 对厂区的总体布局、厂区和厂房内布局的总体要求：要求布局合理，防止污染和交叉污染。车间布局第四十二条 对厂房照明、温度、湿度和通风有要求，应“确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”。厂房、HVAC第四十三条 对“厂房、设施的设计和安装”要求能防虫或其它动物进入，防止对设备、物料、产品造成污染。厂房第四十四条 对厂区人员的进入要求，兼顾厂房设计中应考虑人员准入。人员卫生、厂房第四十五条 四应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。”厂房、HVAC、PW、WFI、PS、压缩空气等第四十六条 四为降低污染和交叉污染的风险”，对“厂房、
43、生产设施和设备”“要求合理设计、布局和使用”，“应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素”。厂房、HVAC、生产设备第四十七条 对“生产区和贮存区”要求“空间足够”，避免“混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错”。厂房、中间产品储存第四十八条 对厂房的洁净区和非洁净区的空调净化系统提出要求，“生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤”，不同洁净级别和不同区域间应保持一定压差，防止空气对产品带来污染或交叉污染。HVAC第四十九条 对“洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）”及其清洁提出要求。厂房、厂房卫生第五十条 “各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装”要求易
44、清洁，便于维护，防止对产品造成不良影响。厂房、生产设备、PW、WFI、PS、压缩空气等第五十一条 对“排水设施”提出要求，便于清洁和消毒，并明确“应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置”，防止污染。PW、WFI、PS、设备第五十二条 五制剂的原辅料称量”要求“在专门设计的称量室内进行”，关注称量这一关键操作，防止差错、污染和交叉污染。厂房、车间布局第五十三条 对“产尘操作间”要求“应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁”。HVAC第五十四条 对“药品包装的厂房或区”设计和布局，明确应“避免混淆或交叉污染”。“同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施”。厂房、车间布局第
45、五十五条 生产区应适度照明，“目视操作区域的照明应当满足操作要求”。厂房第五十六条 生产区内中间控制区域，“不得给药品带来质量风险”。厂房、车间布局第六十八条 厂房或车间布局中对休息室的设置不应“造成不良影响”。厂房、车间布局第六十九条 “更衣室和盥洗室”人员通道设计要求，其中“盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通”。厂房、车间布局第七十条 对厂房或车间布局中“维修间”的布局要求“尽可能远离生产区”。对“洁净区内的维修用备件和工具”要求存放在“专门的房间或工具柜中”。厂房、车间布局第七十八条 七生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录”。车间布局第八十五条 “已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放”。
