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1、研究背景,美国医生托马斯因此成为首个临床医师诺贝尔奖获得者,造血干细胞移植 将正常造血干细胞移植给经超大剂量放、化疗后造血和免疫功能缺失的患者体内，替代患者病变的造血系统，重建正常的造血和免疫功能,研究背景,移植物抗宿主病,感染肝静脉闭塞病造血重建 ,急性移植物抗宿主病（aGVHD）,立项背景,移植物抗宿主病分急性和慢性两种,胸部皮疹 上肢皮疹 皮肤剥脱 胃镜下改变,新型免疫抑制药物的引入和免疫抑制药物的重新组合，aGVHD的发生率有一定程度的下降，但仍然是影响移植疗效、导致患者死亡的主要并发症,aGVHD的防治成为研究热点,Holtan SG, Pasquini M, Weisdorf DJ
2、. Blood. 2014; 124(3):363-73.,研究背景,急性移植物抗宿主病病理机制,GVHD皮肤改变,GVHD肝脏改变,GVHD小肠改变,Holtan SG, Pasquini M, Weisdorf DJ. Blood. 2014; 124(3):363-73.,慢性移植物抗宿主病（cGVHD）,研究背景,cGVHD皮肤改变,口腔、眼睛、指甲改变,Mays JW, Fassil H, Edwards DA, et al. Oral Dis. 2013 May; 19(4): 327-46.Zhou H, Guo M, Bian C, et al. Biol Blood Marr
3、ow Transplant, 2010，16: 403-12.,慢性移植物抗宿主病（cGVHD）,研究背景,Fiuza-luces C, garatachea N, Simpson RJ, et al. Exerc Immunol Rev, 2015; 21: 80-112.,研究背景,间充质干细胞（MSCs）,1968年Friedenstein首次在骨髓基质中鉴定出的一种非造血系成体多能干细胞,体内外研究发现MSCs具有促进造血的作用,Chou SH, Lin SZ, Day CH, et al. Cell Transplant. 2013;22(4):711-21.,研究背景,MSCs免疫
4、调控作用,Glenn JD, Whartenby KA. World J Stem Cells. 2014 Nov 26;6(5):526-39.,研究背景,MSCs免疫调控作用,Glenn JD, Whartenby KA. World J Stem Cells. 2014 Nov 26;6(5):526-39.,研究背景,MSCs是否可以用于GVHD的防治,解决了MSCs临床应用的主要问题,Kim EJ, Kim N, Cho SG. Exp Mol Med, 2013, 45: e2,研究背景,MSCs在aGVHD防控中的应用,主要集中在MSCs联合移植预防aGVHD的研究,研究背景,M
5、SCs在cGVHD治疗中的相关研究,2010年BBMT4例患者3例有效,2014年Leukemia23例患者20例有效,提出问题,间充质干细胞治疗aGVHD的临床疗效,间充质干细胞预防cGVHD的临床疗效,目前尚未见大样本临床研究,人脐带来源MSCs治疗异基因造血干细胞移植后aGVHD的临床研究,张曦，文钦，高蕾，等第三军医大学第二附属医院 全军血液病中心,一般资料,回顾性分析我院2011年9月到2014年6月的40例发生aGVHD的异基因造血干细胞移植患者，依据治疗是否加用UCMSCs分为两组,MSCs治疗aGVHD,急性髓系白血病HLA全相合：BU/CY方案急性淋巴细胞白血病、淋巴母细胞淋
6、巴瘤 HLA全相合：TBI/CY方案 HLA半相合患者：CCNU+Bu+Ara-c+CTX+ATG,MSCs治疗aGVHD,预处理方案,人脐带来源MSCs培养和鉴定,取第 2-4代MSCs进行细胞成分鉴定，并用生理盐水调整至3107/100ml，以备临床使用,流式细胞仪检测MSCs表面标记分子表达情况,人脐带来源MSCs培养体系微生物指标检测（巨细胞病毒、肝炎病毒和细菌）,MSCs治疗aGVHD,UCMSCs组：诊断aGVHD后：甲强龙+他克莫司+小剂量MTX+UCMSCs间充质干细胞数量为3107个，每2周1次，至症状改善或连续输注4次对照组：诊断aGVHD后：甲强龙+他克莫司+小剂量MTX
7、,MSCs治疗aGVHD,MSCs的应用,MSCs治疗aGVHD,aGVHD缓解情况,UCMSCs组： 巨细胞病毒感染：5例，抗病毒好转 发热：3例，抗感染好转未加UCMSCs组： 巨细胞病毒感染：4例，抗病毒好转 带状疱疹：1例，抗病毒好转 发热：1例，抗感染好转 肺部感染：2例，1例好转，1例死亡,MSCs治疗aGVHD,感染发生情况,UCMSCs组：输注MSCs后长期随访血常规、肝肾功、巨 细胞病毒，患者各项指标均在正常范围 UCMSCs 组及常规治疗组患者均无1例本病复发 UCMSCs 组患者发生cGVHD3例，常规治疗组2例，差异 无统计学意义(P0.05),MSCs治疗aGVHD,
8、UCMSCs安全性,人脐带来源MSCs预防异基因造血干细胞移植后cGVHD的临床研究,张曦，高蕾，文钦，等第三军医大学附属新桥医院 全军血液病中心,临床研究实验设计,采用历史对照研究的方法观察给予人脐带来源MSCs预防HLA单倍体相合造血干细胞移植后cGVHD的患者，以评估其预防移植后cGVHD发生的疗效,实验分组：,MSCs组 42例（2009.1-2012.1）,历史对照组 52例（2006.1-2009.1）,MSCs预防cGVHD,临床研究研究终点,cGVHD及其严重程度根据NIH标准判断,MSCs预防cGVHD,HLA单倍体相合造血干细胞移植术后3月未发生cGVHD患者 性别不限，年
9、龄18-60岁 KPS评分60分，估计生存期3个月 无严重全身重要脏器功能损害者 自愿受试，知情同意,临床研究入选标准,注：排除标准、脱落标准和终止标准见研究计划书,MSCs预防cGVHD,临床研究治疗方案,纳入研究患者(n=94),MSCs组（n=42）于移植后3月开始，每月输注1次MSCs，每次3107个细胞，共输注4次,历史对照组（n=52）移植后未做特殊处理,治疗过程中每月及治疗结束后1个月、3月、6月和12月，随访观察cGVHD发生情况，患者细胞免疫恢复情况、本病情况和治疗可能并发症,治疗过程中每月及治疗结束后1个月、3月、6月和12月，随访观察cGVHD发生情况，患者细胞免疫恢复情
10、况、本病情况和治疗可能并发症,分析,分析,MSCs预防cGVHD,cGVHD发生率,MSCs组cGVHD发生率为28.6%，历史对照组51.9%(P0.01)；其中严重cGVHD发生率为4.8%(2/12)和9.6%(5/27),MSCs组cGVHD发生率 历史对照组cGVHD发生率,MSCs预防cGVHD,cGVHD临床表现,输注间充质干细胞后发生cGVHD患者表现：皮肤色素沉着/脱失/红斑、指甲干裂、口腔溃疡、眼睛干涩/疼痛、生殖器溃疡、恶心、呕吐、腹泻、浮肿、肝功损害,严重cGVHD表现为：甲板脱落、张口困难、干燥性角膜炎、肌炎、硬皮病,输注MSCs的患者无严重肺部cGVHD表现，历史对
11、照组有9例发生闭塞性细支气管炎（BO）,MSCs预防cGVHD,复发率和生存率,输注MSCs后患者在复发率、2年总生存率（OS）和2年无病生存率（LFS）上无显著差别（p0.05）,复发率 2年OS 2年LFS,MSCs预防cGVHD,间充质干细胞预防cGVHD机制何在？,MSCs预防cGVHD,研究发现，cGVHD的发生与T、B细胞发育失衡有关,淋巴细胞亚群分析,输注MSCs后患者T、B细胞比例无显著变化(P0.05)，NK细胞比例下降，memoryB细胞、T reg细胞比例增高(P0.05),MSCs预防cGVHD,淋巴细胞亚群分析,输注MSCs后患者Th1:Th2比例增高,MSCs预防cGVHD,总 结,MSCs具有治疗难治性aGVHD的作用,1,2,3,MSCs可降低cGVHD发生率和严重程度,MSCs临床应用安全有效,该项研究已通过第三军医大学第二附属医院伦理委员会审查,成功注册国际临床研究号ChiCTR-IOR-15006330,后续研究,重庆,苏州,临床研究-期待您的参与,后续研究,第三军医大学第三届校级“教学标兵”比赛,THANKS FOR YOUR ATTENTION!,THANKS FOR YOUR ATTENTION!,LEI GAO M.D.,Department of hematology Xinqiao hospital,
