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1、第二讲 失效模式和效果分析（FMEA）在制药行业的应用 学习要点 FMEA是一个经验性定量分析的工具，广泛应用于风险评估和质量持续改进过程，这个工具是否可以良好的运用是否可以达到预期的目的，完全在于团队的知识面是否足够理解工艺和产品本身和团队的合作情况。一、 ICH Q9对于FMEA的阐述FMEA (see IEC 60812) provides for an evaluation of potential failure modes for processes and their likely effect on outcomes and/or product performance. On
2、ce failure modes are established, risk reduction can be used to eliminate, contain, reduce or control the potential failures. FMEA relies on product and process understanding. FMEA methodically breaks down the analysis of complex processes into manageable steps. It is a powerful tool for summarizing
3、 the important modes of failure, factors causing these failures and the likely effects of these failures.FMEA提供了工艺的潜在失败模式的评估方法，并据此评估这样的失效的后果以及起对产品性能的影响。一旦失效模式被建立起来，就可以用于估计、含盖、减少或是控制潜在的失效行为。FMEA依靠的是对工艺和产品本身的理解。FMEA方法将复杂的工艺分割成小的可管理的步骤进行分析。本法是汇总失效项目、失效原由和可能的后果的重要模型。Potential Areas of Use(s) 潜在的应用领域FMEA
4、 can be used to prioritize risks and monitor the effectiveness of risk control activities.FMEA可以被用于风险级别的甄选以及对风险控制活动效果的监控。FMEA can be applied to equipment and facilities and might be used to analyze a manufacturing operation and its effect on product or process. It identifies elements/operations with
5、in the system that render it vulnerable. The output/ results of FMEA can be used as a basis for design or further analysis or to guide resource deployment.FMEA可以在设备和设施例如水系统中应用，也可以用于分析一个制造过程例如灭菌操作及其对产品或工艺的影响。它可以确认系统中的那些脆弱环节和操作。FMEA的分析结果可以被用于将来设计、进一步分析或是资源配置的基础。二、 FMEA的定义、历史和分类FMEA(Failure Mode and Ef
6、fect Analysis,失效模式和效果分析)是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。具体来说，通过实行FMEA，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发现产品的弱点，可在原形样机阶段或在大批量生产之前确定产品缺陷。 FMEA最早是由美国国家宇航局(NASA)形成的一套分析模式这个可以理解，我们不能等到航天飞机发射失败以后再进行风险评估，FMEA是一种实用的解决问题的方法，可适用于许多工程领域，目前世界许多汽车生产商和电子制造服务商(EMS)都已经采用这种模式进行设计和生产过程的管理和监控。 FMEA有三种类型，分别是系统FMEA、设计FMEA和过程FMEA，本质方法没有区别，主要是针对的
7、对象不同： 系统FMEA用于系统或子系统在初期或设计阶段的分析，其重点在于因设计原因引起的与系统职能相关的潜在失效模式。设计FMEA用于正式投产前的产品分析。过程FMEA用于非生产制造、生产制造及装配工艺过程开始前、进行中及开发后的过程分析。以下我们主要讨论的是过程FMEA。 三、 FMEA的分析程序1确定产品需要涉及的技术、能够出现的问题，包括下述各个方面：1.1 需要设计的新系统、产品和工艺;对现有设计和工艺的改进;在新的应用中或新的环境下，对以前的设计和工艺的保留使用； 1.2 形成FMEA团队。理想的FMEA团队应包括设计、生产、组装、质量控制、可靠性、服务、采购、测试以及供货方等所有
8、有关方面的代表。 2. 记录FMEA的序号、日期和更改内容，保持FMEA始终是一个根据实际情况变化的实时现场记录， 需要强调的是，FMEA文件必须包括创建和更新的日期。 3. 创建工艺流程图。 工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定，实施FMEA需要工艺流程图，一般情况下工艺流程图不要轻易变动。 4. 列出所有可能的失效模式、效果和原因、以及对于每一项操作的工艺控制手段： 4.1 对于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的失效模式. 如就发酵工艺而言，涉及的问题可能包括，培养基的灭菌控制、接种操作模式、无菌空气的过滤、通气效果、补料操作、发酵终点的判断等。 4.2 对于每一种失效模
9、式，应列出一种或多种可能的失效影响， 例如，无菌接种操作可能要影响到发酵罐是否染菌，因此在可能的影响方面应该注明。 4.3 对于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效原因. 例如，影响无菌接种操作的可能因素包括接种方式、接种环境的控制以及接种量的控制等。 4.4 现有的工艺控制手段是基于目前使用的检测失效模式的方法，来避免一些根本的原因。 例如，现有的无菌接种操作工艺控制手段可能是对发酵初期菌种生长状态记录的良好控制过程。 5. 对事件发生的频率、严重程度和检测等级进行排序： 5.1 严重程度是评估可能的失效模式对于产品的影响，10为最严重，1为没有影响； 5.2 事件发生的频率要记录特定
10、的失效原因和机理多长时间发生一次以及发生的几率。 如果为10，则表示几乎肯定要发生，工艺能力为0.33或者ppm大于10000。 5.3 检测等级是评估所提出的工艺控制检测失效模式的几率，列为10表示不能检测，1表示已经通过目前工艺控制的缺陷检测。 附件1中是笔者就严重度、发生频率和检测等级进行的总结和汇总，不同的企业和团队在处理这类问题是可以根据自己的经验和对工艺的理解进行调整。5.4 计算风险优先数RPN(risk priority number)。 RPN是事件发生的频率、严重程度和检测等级三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.RPN = Severity(严重度)
11、x Occurrence(发生频率) x Detection(检测等级)减少关键的工艺变化，使工艺更加可靠。对于工艺的矫正首先应集中在那些最受关注和风险程度最高的环节。 RPN最坏的情况是1000，最好的情况是1，确定从何处着手的最好方式是利用RPN的pareto图，筛选那些累积等级远低于80%的项目。 6 推荐出负责的方案以及完成日期，这些推荐方案的最终目的是降低一个或多个等级。对一些严重问题要时常考虑拯救方案，如: 一个产品的失效模式影响具有风险等级9或10； 一个产品失效模式/原因事件发生以及严重程度很高； 一个产品具有很高的RPN值等等。 7 在所有的拯救措施确和实施后，允许有一个稳定
12、时期，然后还应该对修订的事件发生的频率、严重程度和检测等级进行重新考虑和排序。 附件2提供了FMEA分析程序的流程图供大家参考。四、 FMEA在制药领域的应用 FMEA实际上意味着是事件发生之前的行为，并非事后补救。因此要想取得最佳的效果，应该在工艺失效模式在产品中出现之前完成。任何产品开发都包括以下5个阶段： 计划和界定、设计和开发、工艺设计、预生产、大批量生产。 针对过程FMEA来说就应该涵盖整个产品生命周期进行调整和改进。作为一家主要的中国发酵产品生产商，Shanghai Fermentation International Co.,Ltd（SFI）已经在生产工艺计划和控制中使用了FME
13、A管理，在产品的早期引入FMEA管理对于生产高质量的产品，记录并不断改善工艺。发酵产品FMEA分析实例 在新产品立项会议之后，SFI成立一个FMEA团队，包括生产总监、工艺工程师、产品工程师、实验室主管、QA主管、材料采购员以及项目经理，QA主管领导该团队。FMEA首次会议的目标是加强初始生产工艺MPI(Manufacturing Process Instruction)和测试工艺TPI(Test Process Instruction)中的质量控制点同时团队也对产品有更深入的了解，一般首次会议期间和之后的主要任务包括： 1工艺和产品工程师一步一步地介绍工艺流程图，每一步的工艺功能和要求都需要
14、界定。 2团队一起讨论并列出所有可能的失效模式、所有可能的影响、所有可能的原因以及目前每一步的工艺控制，并对这些因素按RPN进行等级排序。例如，在发酵(fermentation)操作中对于染菌的所有可能失效模式，现有的工艺控制是发酵培养基灭菌MS(Media sterile)、无菌接种SI(Sterile inoculation)、无菌空气过滤SAF(Sterile Airflow filtration)、发酵液无菌检查（杂菌检查）、设备预防性维护PM(Preventive Maintenance)和染菌罐灭菌程序。工艺工程师将目前所有的控制点包括在初始的MPI中，如确认发酵培养基灭菌操作、确
15、认无菌接种方法、描述无菌空气过滤方法、确认发酵液无菌检查（杂菌检查）方法、描述设备预防性维护程序和染菌罐灭菌程序等。 3. FMEA团队需要有针对性地按照FMEA文件中的控制节点对现有的生产线进行审核，对目前的生产线的设置和其他问题进行综合考虑。如接种酒精棉球的放置位置，审核小组建议该放在接种口周边3厘米等边三角形的位置，以进行接种口火焰灭菌处理。 4. FMEA的后续活动在完成新产品工艺的大致结构之后，可以进行FMEA的后续会议。会议的内容包括把现有的工艺控制和产品工艺大致结构的质量报告进行综合考虑，FMEA团队对RPN重新进行等级排序，每一个步骤首先考虑前三个主要缺陷，确定好推荐的方案、责
16、任和目标完成日期。 对于发酵的无菌控制工艺，首要的两个缺陷是无菌空气缺陷和无菌接种缺陷，可将下面的解决方案推荐给工艺工程师： 1) 对于无菌空气缺陷，检查无菌空气过滤器完整性，检查无菌过滤器使用周期和管道阀门预防性维护(PM)记录2) 对于无菌接种缺陷，检查接种器的预防性维护记录、检查人员无菌操作培训的记录、检查接种瓶受污染的可能性。工艺工程师参考公司以往生产经验的研究报告表明，管道阀门的漏损是无菌空气缺陷的主要原因，接种瓶受污染是无菌接种缺陷的可能原因，因此为下一个设计有效性验证测试结构建立了一个设计实验(DOE)，进行下阶段分析调查。5. 对于产品的设计、应用、环境、物料以及生产工艺作出的
17、任何更改，在相应的FMEA文件中都必须及时更新。 值得注意的是FMEA更新会议在产品进行批量生产之前是一项日常的活动。 批量生产阶段的FMEA管理 作为一个工艺改进的历史性文件，FMEA被转移到生产现场以准备产品的发布。 FMEA在生产阶段的主要作用是检查FMEA文件，以在大规模生产之前对每一个控制节点进行掌握，同时审查生产线的有效性，所有在新产品工艺FMEA阶段未受质疑的项目都自然而然地保留到批量生产的现场。 人员培训是工艺审核之后的一个主要考虑因素，质量部门必须对员工进行培训以确保员工知道如何处理紧急情况。FMEA团队需要密切监视第一次试生产，生产线的性能确认应该与此同时进行。 在试生产之
18、后，FMEA需要举行一个会议核查现有的质量控制与试生产的质量报告，主要解决每一个环节的前面三个问题。 FMEA管理记录的是一个不断努力的过程和连续性的工艺改进，FMEA文件应该总是反映设计的最新状态，包括任何在生产过程开始后进行的更改。 讨论 使用FMEA管理模式在早期确定项目中的风险，可以帮助发酵产品制造商提高生产能力和效率，降低产品的损耗。 此外通过这种模式也可使各类专家对生产工艺从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。 所推荐的方案应该是正确的矫正，产生的效益相当可观。为了避免缺陷的产生，需要对工艺和设计进行更改。使用统计学的方法对生产工艺进行研究，并不断反馈给合适的人员例如生产车间
19、的一线技术人员或中控人员，确保工艺的不断改进并避免缺陷产生。附件1 FMEA 数据评估表A 严重程度的评定等级等级严重程度1客户*不会注意不利影响或是影响不明显2客户可能会有轻微的麻烦3客户会由于性能的轻度降低而烦恼4客户会由于性能的降低而感到不满意5由于性能的不断降低而使客户感到不自在或是导致生产力下降6保修或是明显制造或是装配投诉7由于组分有缺陷而引起客户的不满但尚未彻底失效8由于失效引起客户的极度不满，但尚未影响安全或是违反政府条例9由于安全系统的反作用而使客户处于危险之中，但在失效或是违反政府条例之前有预先警告10由于安全系统的反作用而使客户处于危险之中，且安全系统失效之前或是违反政府
20、条例之前毫无预先警告*这里的“客户”指代的是受到工艺/产品/操作影响的人或工序B 发生频率的评定等级能力已知能力未知等级发生的可能性等级发生的可能性11 in 1,000,000 (Cpk1.67)1发生的可能性很小21 in 20,000 (Cpk=1.33)2失败的比例低，并且有支持文件说明31 in 5,000 (Cpk1)3失败的比例低，但是没有支持文件说明41 in 2,000 (Cpk1.67)100%1确信潜在缺陷在抵达下一过程前被发现或被防止21 in 20,000 (Cpk=1.33)99%2几乎可以确定潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发现或被防止31 in 5,000 (Cp
21、k1)95%3潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性很小41 in 2,000 (Cpk1)90%4潜在缺陷在抵达下一个过程前可以由过程控制发现或防止51 in 50085%5潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性属于中等61 in 10080%6潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止71 in 5070%7潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性很小81 in 2060%8潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小91 in 1050%9目前的控制方法甚至可能检测不出潜在的缺陷101 in 250%10目前的控制方法绝对不可能检测出潜在的缺陷附录2Chank(ch
22、ank2006) 第 12 页 共 12 页2022-12-22附件3 发酵工艺FMEA 分析实例工序：ABC产品发酵工序 FMEA编码：FM070101 项目团队：ABC产品工作组 准备人：QA主管-Chank工作地点：第五发酵车间 FMEA时间（原始）：2007年1月5日 修改：工序潜在失效模式潜在失效影响SEV潜在失效原因OCC当前工序控制DETRPN推荐措施负责人和目标完成日期发酵工序培养基灭菌 染菌8温度不够4温度计264加强仪表校验Jane, Jan., 20078压力不够4压力表264加强仪表校验Jane, Jan., 20078时间不够6手表296使用统一的经过校验的计时器，建
23、立过程记录Jane, Jan., 2007发酵罐罐体维护漏洞/磨损8阀门垫圈磨损5目测5200采用不同材质的垫圈，选用耐磨损的Paul, Feb, 20078罐体缝隙4目测5160加强罐体的维修和更换，缩短大修周期Mike, March, 2007无菌接种缺陷染菌8操作不当2无348加强员工培训Jeff, Feb, 20078接种管道泄漏2目测464建立管道预检规程并记录，及时维修保养Jeff, Feb, 2007接种量不足或过量4对菌种不熟悉3计量224空气过滤缺陷过滤器破损7压力大2压力表3427过滤器质量不稳定6无6252更换新的供应商，提供更加优良的过滤器Paul, Feb, 2007
24、发酵液无菌检查pH值超标6投料不均匀5pH计390菌丝检查缺陷5取样不均匀4无5100多点均匀取样杂菌检查缺陷5取样不均匀4无5100多点均匀取样染菌罐清洗/灭菌缺陷外物污染5清洁方法缺陷4冲洗取样检测360染菌6灭菌不彻底5无4120。*表格格式可以根据实际习惯进行改变！相关分析根据我本人的经验判断罗列，不足之处还请修正。注：这里的发生频率的判断是根据该厂以往10年的实际事故发生率的平均值来评估的。 休息，休息一下！作业1：请用组建项目小组应用FMEA分析贵司任何一个工艺过程，并使用帕累托图列出每个事件的“关键少数”原因，最后提出相关的整改意见。What is your question about this lesson?
