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1、,阿尔茨海默病(Alzheimers Disease), 俗称老年性痴呆,是一种原因未明的、慢性进行性神经系统变性疾病临床上,起病隐袭, 以记忆减退和其他认知功能障碍为特征, 常伴有社会或日常生活能力受损和精神行为改变病理上, 以神经元减少、神经炎斑、神经原纤维缠结、颗粒空泡变性, 细胞外淀粉样蛋白沉积为特征。多起病于50-69岁, 病程约10年左右, 终末期出现四肢痉挛性瘫痪, 大小便失禁, 多死于肺炎, 泌尿系感染, 褥疮, 骨折等继发性疾病或衰竭,概述,病因和危险因素,遗传: 约10%有家族史 类淀粉样蛋白前体基因 早老素基因1、2 APOE4等位基因 低密度脂蛋白受体相关蛋白基因神经递
2、质异常- 脑中乙酰胆碱含量不足: 迄今能够解释认知功能下降的证据确凿的原因其他: 可能有单胺系统,谷氨酸系统, 神经肽类等影响感染, 炎症颅脑外伤其他:如免疫功能紊乱, 中毒等,危险因素,年龄: 患病率随年龄增加而几乎成倍增长抑郁文化程度低颅脑外伤女性比男性患病率高血管性因素: 高血压, 高胆固醇等增加AD风险职业因素: 长期暴露于铝, 铅等作业或维生素B12缺乏等,但尚无定论,DementiaPrevalence of Subtypes,Degenerative DementiasAlzheimers Disease(47-66%)Dementia with Lewy bodies(5-20
3、%)FTD,Pick complex(12-17%)OtherVascular dementia(20-47%)HIV,CJD,B12,NPH,neurophillis,head trauma,主要内容,概述以往痴呆诊断标准及局限性AD诊断新标准、可行性及优点诊断流程与鉴别诊断,AD的诊断标准,常用的AD诊断标准 -美国精神障碍诊断和统计手册修订第IV版(DSM-IV-R)的标准 -美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会工作小组（NINCDS-ASRDA）的标准诊断标准包括3个方面 -首先符合痴呆的标准 -痴呆的发生和发展符合AD的特征：潜隐性起病、进行性恶化 -需要排除其他原
4、因导致的痴呆,以往诊断过程两步法,首先明确是否存在痴呆(DSM-IV-TR 标准)其次确定痴呆类型（病因）AD：NINCDS-ADRDA诊断标准DLB：McKeith标准（Neurology, 1996 ）FTD：Neary标准（Neurology, 1998 ）,精神疾病统计诊断手册（DSM-IV）,有多领域的认知缺损，显示出记忆的损害。包括无法学习的事物，或回忆起已学会的事物。且至少存在以下认知障碍的一种：失语症（语言障碍）失用（虽然初级运动功能良好，但执行上出现困难）失认症（虽然感官功能良好，仍无法认识或辨认物体）执行功能（计划、组织、排序、抽象思考，核心是抑制功能）的障碍认知障碍必须严
5、重地造成社会或职业功能损害，并显示出这些功能的显著下降。,病程的特点是逐渐起病，持续减退并非由于下列原因者其他能导致记忆与认知进行性缺陷的中枢神经系统情况（例如，脑血管疾病、帕金森病、亨廷顿病、硬膜下血肿、正常压力脑积水、脑瘤）已知能导致痴呆的系统性情况（例如，甲状腺功能减退，维生素B1、B12或叶酸缺乏，烟酸缺乏、低血钙、神经梅毒、HIV感染）,精神疾病统计诊断手册（DSM-IV）,这些缺陷并非由于谵妄所致此障碍并非由于其他精神障碍所致（例如，重度抑郁、精神分裂症）,精神疾病统计诊断手册（DSM-IV）,很可能AD根据临床检查建立痴呆诊断，用MMSE、Blessed的痴呆量表或其他类似工具收
6、集资料，通过神经心理测试验证；有两项或两项以上的认知功能缺损；记忆和其他认知功能进行性衰退；无意识障碍；在4090岁之间发病，多在65岁以后；不存在可导致记忆和认知进行性缺损的躯体疾病或其他脑部疾病。,1984年版NINCDS-ADRDA标准,Clinical diagnosis of Alzheimers disease McKhann et al . Neurology, Jul 1984;34(7):939-44,1984年版NINCDS-ADRDA标准局限性,不能早期诊断既往标准缺乏特异性与敏感性MCI概念中存在的问题,既往标准缺乏特异性,准确性65-96%（与病理金标准比较）特异性2
7、3-88%56例经病理证实的痴呆中（30AD，26FTD），28例AD以及20例FTD符合NINCDS-ADRDA标准，特异性23% JNNP, 1999,MCI概念中存在的问题,MCI临床表型、病理基础的异质性预测AD: 特异性37-90%、敏感性46-88%混有相当多非AD患者，影响对早期干预有效性的评价,对非AD痴呆认识的提高,额颞叶变性 FTD额颞叶痴呆额叶变异型语义性痴呆进行性非流利性失语皮层底节变性 Corticobasal degeneration 后皮层萎缩 Posterior cortical atrophy 路易体痴呆 Dementia with Lewy bodies 血
8、管性认知功能障碍 VCIHD,主要内容,概述以往痴呆诊断标准及局限性AD诊断新标准、可行性及优点诊断流程与鉴别诊断,新标准建立的可行性,AD的生物基础研究有突飞的发展AD新的生物标记同时对AD的临床特点也有更明确的认识对非AD痴呆认识的提高对AD表型认识的提高,对AD表型认识的提高,核心症状:86-94%AD患者具有进行性遗忘情景记忆障碍 Arch Neurol ,2006 Neurology, 2000 Brain, 2000,记忆分类,情景记忆(epidemic memory)语义记忆(semantic memory)工作记忆(working memory )程序记忆(procedure
9、memory),情景记忆（episodic memory）: 对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件（情景）的记忆。属于长时记忆中外显记忆的一种。AD记忆受损顺序：情景记忆语义记忆程序性记忆,情景记忆,情景记忆（Episodic memory）,情景记忆是外显性和陈述性记忆系统，自传性的记忆，事件的记忆。也就是个人对往事的有意识的回忆。用以回忆各自背景下形成的个人经历，例如一个短故事或昨天晚餐吃了什麽。内侧颞叶（包括海马、内嗅皮质和嗅周皮质）-储存-AD额叶-编码、存入、取出-失真、虚构以及错误的记忆、来源、背景顺序不准确-抑郁症,程序记忆,指在自动潜意识水平学习有关行为技能、认知技能以
10、及运算法则的能力。非陈述性记忆辅助运动区、基底节和小脑。PD、亨庭顿病、OPCA骑自行车、游泳,记忆系统与相关的神经结构,情景记忆-内侧颞叶、丘脑前核乳头体、穹隆、前额皮质-分至年-记忆短故事、昨晚吃了什麽、上次生日做了什麽语义记忆:下外侧颞叶-分至年 - 狮子颜色、叉子、 与梳子区别,记忆系统与相关的神经结构,程序记忆- 基底节、小脑、辅助运动区 -分至年 - 骑自行车 工作记忆- 语音：前额皮质、 Broca、 Wernick区空间：前额皮质视联合区-秒至分 - 语音：拨号前记住电话号码,情景记忆的检测方法,J Neurol，2005,延迟回忆测试(delayed recall test)
11、效度优于瞬时回忆测试，可将极轻度痴呆与正常对照准确区分，准确率90%线索回忆测试（cued recall test）能将MMSE分值相同的AD和正常对照成功区分,情景记忆与内颞叶,Neuron, 2004,AD的情景记忆障碍与内颞叶(MTL)的NFT分布量以及MRI显示的海马体积缩小程度成正比(Arch Neurol, 2003)内颞叶的解剖结构：内嗅皮层、海马结构（海马+齿状回）、海马旁回内颞叶的功能：意识到曾经发生的事情,AD初步诊断要点,对于60岁以上老年人, 包括记忆为主的多种认知功能下降并影响到日常生活能力起病隐袭, 缓慢进展没有局部神经系统症状,Research criteria
12、for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria.,Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Dekosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, Delacourte A, Galasko D, Gauthier S, Jicha G, Meguro K, Obrien J, Pasquier F, Robert P, Rossor M, Salloway S, Stern Y, Visser PJ, Scheltens P. Lanc
13、et Neurol. 2007 Aug;6(8):734-46. Int Psychogeriatr. 2008 Aug;20(4):853-5. Lancet Neurol. 2007 Aug;6(8):667-9. Lancet Neurol. 2008 Aug;7(8):668-70.,AD的修订诊断标准,Probable AD : A+B、C、D或E中至少一项核心症状A. 早期、显著情景记忆障碍，包括以下特点逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过6个月客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知
14、改变一起出现,AD的修订诊断标准,Probable AD支持特征B. 存在内颞叶萎缩MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模）C. 脑脊液生物标记异常A1-42 降低、总tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在D. PET的特殊表现双侧颞叶糖代谢减低其它有效的配体，如FDDNP预见AD病理的改变E. 直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的AD,AD新的生物标记,MRI： 内颞叶萎缩的发生率PET：脑组织糖代谢显像、特异性老年斑显像等老年斑显像剂：1-6-(2-18F-氟乙基)-甲氨基-2-萘基-亚乙基丙二氰(18F-F
15、DDNP)和匹兹堡复合物B ( Pittsburgh Compound-B, PIB) CSF：A42、t-tau、p-tau等改变反映AD的分子病理特征,AD的修订诊断标准,排除标准病史突然起病早期出现下列症状：步态不稳、癫痫、行为异常临床特点局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害早期的锥体外系体征其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状非AD痴呆严重的抑郁脑血管病中毒或代谢异常（要求特殊检查证实）MRI的FLAIR或T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致,AD的修订诊断标准,确定标准临床和组织病理证实为AD临床和遗传学（染色体, 14, 21突变）证实为AD,PAPEZS
16、CIRCUIT,Purves, 1997,MRI对内颞叶结构萎缩的评判,Ann N Y Acad Sci. 2007,H：海马E：内嗅皮层V：脑室扩张,正常,AD,MRI,Molecular neuropathology of cognitive disorders,Science 313:1376 (2006),PET scans visualizing accumulation of b-amyloid in a patient with Alzheimers disease (left) and not in an age and sex matched control (right),
17、Alzheimers disease,Control,ADFTD Control,脑脊液的生物标记物,敏感性85-94%特异性83-100%,三者结合,Lancet Neurol, 2003,新旧标准的区别,新标准强调早期诊断，确定了早期临床特征和生物标记物新标准的特异性使其不再使用possible AD这一层次的诊断新标准中不包括非典型临床表现，如局灶体征：失语、视空间功能障碍等新标准在一定程度上依赖影像和脑脊液化验等辅助检查新标准的确定诊断中认可了AD遗传学的价值,主要内容,概述以往痴呆诊断标准及局限性AD诊断新标准、可行性及优点诊断流程与鉴别诊断,痴呆诊断流程,诊断:病史和危险因素识别神
18、经系统检查神经心理学量表测查神经影像学检查其他辅助检查,认知功能正常,轻度认知功能损害,痴呆,遗忘型,非遗忘型,混合性痴呆,血管性痴呆,阿尔茨海默病,- 定期随访、反馈 - 正确处理患者,其他类型痴 呆,就诊中老年患者主要因记忆障碍, 失语, 失认, 失用, 视空间障碍, 焦虑, 抑郁, 激越, 冲动等症状前来就诊,治疗 控制, 消除危险因素 药物治疗, 首选胆碱酯酶抑制剂如安理申 非药物治疗: 认知训练, 正确护理等,认知损害主诉,证实异常没有/极轻微ADL损害没有痴呆,仅为记忆,记忆损害 +其他认知域,单个非记忆域,多个非记忆域,涉及记忆损害?,是,否,遗忘型MCI,非遗忘型MCI,MCI,逐渐起病缓慢进展,阿尔茨海默病额颞叶痴呆,痴呆,局灶体征,血管性痴呆,帕金森综合征,路易体痴呆帕金森病/痴呆,痴呆综合征的鉴别诊断,不典型,罕见痴呆 (如 CJD),异常实验室检查,甲状腺功能低下B12 缺乏,
