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1、糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用,赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾脏内科,主要内容,糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用,糖皮质激素的作用机理（1）,糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10-100个基因具有糖皮质激素反应元件（GC response elements, GRE）位点直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：I B影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌,AP-1 or NF-B,Other effects,NF-B调节的基因,细胞因子: TN
2、F、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受体: Ig 链、TCR、IL-2R、MHC I、II粘附分子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它: NOS, Metaloproteinases,糖皮质激素的作用机理（2）,抑制促炎症因子IL-1 IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin, VCAM-1, ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性,临床常用各种糖皮质激素的特点,*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化,联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响,其他经常
3、使用的药物?!,糖皮质激素药物代谢异常的处理,高清除、对激素无效、无明显副作用停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度联合应用癫痫药物，MP强的松（龙）分次服药长效制剂,需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病（1）,原发性肾病综合征微小病变肾病系膜增生性肾炎、IgA肾病膜性肾病局灶节段性肾病,原发性肾病综合征治疗流程,单纯性肾病综合征,青、少年起病,先用糖皮质激素,有效（2-3月内尿蛋白）,无效（时间）（激素抵抗）,逐渐撤药,巩固,尿蛋白（激素依赖）,中老年起病,肾活检诊断明确后用药,疾病诊断决定是否加用细胞毒类药物,伴血尿、高血压的肾病综合征,需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的继发性肾脏疾病（
4、2）,狼疮性肾炎呈活动病变者二类药物合用，强的松1mg/kg/d呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?药物过敏性间质肾炎?,需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的肾脏疾病（3）,急进性肾炎（RPGN）、 型细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗 口服激素+CTX,肾脏疾病时用糖皮质激素注意事项,严格掌握适应症诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药遵循疗程和方案密切注意用药副作用,全身应用糖皮质激素的副作用（1）,内分泌系统抑制肾上腺抑制生长，儿童性成熟延迟体重增加，柯兴貌糖尿病代谢紊乱低钾血症、高血糖、高血脂骨骼肌肉系统骨质疏松/椎骨
5、压缩性骨折骨无菌性坏死（髋、肩、膝）肌病（急性或慢性）,皮肤皮肤变薄紫纹唑疮多毛眼白内障青光眼免疫系统IgG丧失延迟型过敏反应感染,全身应用糖皮质激素的副作用（2）,心血管系统高血压动脉粥样硬化血液系统淋巴细胞减少嗜酸细胞减少中性粒细胞升高神经/精神情绪反常精神分裂,理想的糖皮质激素类似物,不作用于GRE, 只抑制NF-B和AP-1,AP-1 or NF-B,Othereffects,主要内容,糖皮质激素作用机理几个需要注意的特点肾脏病中的应用副作用免疫抑制剂或细胞毒药物常用药物及其作用机理副作用肾脏病中的应用,肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂,Alkylating agents环磷酰胺 (C
6、TX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）Immunophilin binding agents环孢素 A (CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapamycin) Purine synthesis inhibitors硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯 (MMF)Pyrimidine synthesis inhibitor来氟米特(LEF)Others,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞,MMF,环孢素AFK506,DNA和RNA从头合成,LEF,体细胞,calcineurin,烷化剂,环磷酰胺瘤可宁,环磷酰胺（CTX）,原理肾脏排泄（95%）用法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg
7、/kg/d，Bid0. 5-1.0g/m2BSA, iv Ccr30ml/min，0. 5g/m2BSA,肝脏,羟化酶,CTX,丙烯醛,结合DNA,磷酸酰胺氮芥,膀胱毒性,转录和翻译,瘤可宁（苯丁酸氮芥）,原理国外治疗难治性肾病综合征有效本科用于治疗MN效果差可维持用药剂量：0.1-0.2mg/kg/d,瘤可宁,苯乙酸氮芥,结合DNA,转录和翻译,CTX和瘤可宁临床应用的注意事项,胃肠道症状较常见性腺抑制与累积剂量和年龄相关骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率监测血常规肝损害监测肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤充分水化2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛，剂量为CTX的20%终生监测
8、尿常规,Immunophilin (亲免素) 结合剂,Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（ FK506, tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）,Immunophilins,Cyclophilins：结合CsAFK506 结合蛋白（FKBPs)结合FK506和雷帕霉素Parvulins,Calcineurin（钙调磷酸酶）,CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂,Calcineurin,CsA/CyPFK506/KFBPs,-,TCR,Src, Sy
9、k, Adaptors,PLC,Ca 2+,NFAT,MEF2,NFB,T-cell activation,Cytokine gene transcription,CsA和FK506的特点比较,CyclosporineCyclic undecapeptideBinds cyclophilinsDoes not bind FKBPsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of cyclophilin rotamase activityRegulate gene transcription,TacrolimusMacrolide
10、 antibioticBinds FKBPsDoes not bind cyclophilinsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of FKBP rotamase activityRegulate gene transcription,环孢素A（CsA）,二线药物用于难治性肾病综合征用法5mg/kgd，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右,副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生,CsA的肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血
11、压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病：CIN,PTC,间质成纤维细胞,CsA,+,+,TGF,Tubulotoxicity,间质纤维化,Collagen Synthesis,MMP Activity,ACEI,-,IGF-I,-,FK506,已经应用于器官移植SLE和LN国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察,FK506治疗狼疮肾炎的初步观察,5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月,刘玉春等。
12、中国实用内科 2004;24:175-176,疗效及安全性,2例CR，3例PRSLEDAI：181.22 vs 42.83血清白蛋白全部恢复正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检，AI：15.254.92 vs 3.251.71副作用： 均为一过性。 3例ALT升高2例胃肠道症状2例血糖升高1例肺部感染,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,治疗前后肾脏病理的变化（6月）,治疗前,治疗前,治疗后,刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176,RCT in MN: FK506 vs CTX,多中心：7目的：FK506治疗MN的
13、疗效和安全性病例：表现为肾病综合症的原发性膜性肾病治疗方案：平行对照 A-FK506：起始0.1mg/kg/d，全血谷浓度510ng/ml，6 M B-CTX: 2mg/kg/d, 4MPred: 1mg/kg/d, 4W后减量 Follow up：1 year,初步结果,28 patients have completed half-years follow-upM/F=16/12, average age: 52.6（2870）Group A (FK506)/B(CTX): 15/ 13Baseline data were comparable between the two goups:
14、Urine pro: 7.86 3.18 vs. 6.68 2.55 (g/24hr)SAlb: 22.7 5.50 vs. 23.7 3.69 (g/L),初步结果,Remission rate (CR and PR),Urinary protein excretion,Serum albumin,Side-effect,infection (1/15 vs. 1/13) increase of ALT (4/15 vs. 5/13) gastrointestinal complaint (1/15 vs. 1/13) temporary elevation of Scr (1/15 vs.
15、 0/13) elevation of blood glucose (2/15 vs. 0/13),FK506,治疗LN和MN有效升白蛋白效应早于降尿蛋白需要监测血浓度治疗剂量不清副作用：高血糖？高血压？肾间质纤维化？,Purine synthesis inhibitors,硫唑嘌呤（AZA）吗替麦考酚酯（MMF）,硫唑嘌呤,作用机理,常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解狼疮肾炎ANCA相关小血管炎,AZA,6-MP,6-thionosinic acid6-thioguanylic acid,De novo purine synthesis,结合DNA,-,DNA和RNA合成障碍,AZA临床应用注
16、意事项,嘌呤类似物胃肠道症状常用血液系统受累常见监测血常规自身免疫病常用剂量：1-2.5mg/kg/d禁忌与别嘌呤醇合用黄嘌呤氧化酶不能灭活AZA的活性代谢产物,吗替麦考酚酯（MMF）,高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,作用机理,MMF,MPA,IMPDH,De novo purine synthesis,-,-,选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖抑制抗体的形成下调淋巴细胞表面粘附因子的表达抑制动脉血管平滑肌的增殖,MMF特殊作用,狼疮肾炎RCT研究：部分完成，国际多中心正在进行开放性临床观察原发性肾病综合征剂量：1.5-3.
17、0g/d,MMF临床应用,北京大学肾脏病研究所的临床病理研究,9例弥漫增生性狼疮肾炎应用MMF联合强的松治疗6个月MMF： 1.0-1.5g/d强的松；40-60mg/d x 8w治疗后6个月重复肾活检对比前后2次肾活检的活动病变和慢性病变指标的变化,Ding L et al. LUPUS 2004：13：113-118,肾组织活动指数和慢性指数的改变,Ding L et al. LUPUS 2004;13:113-118,治疗前后淋巴细胞、单核巨噬细胞、增殖细胞百分率的变化,Ding L et al. LUPUS 2004;13:113-118,结论,MMF联合糖皮质激素治疗弥漫增生性狼疮肾
18、炎可以通过下调黏附分子、减少单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润、抑制细胞增殖而减轻活动性炎症病变MMF对肌成纤维细胞和TGF-1的表达影响不显著，慢性纤维化病变无显著减少已知巨噬细胞肾脏病变慢性化中起着重要的作用。MMF治疗对OPN表达、间质单核/巨噬细胞浸润的抑制作用提示：如提前给药或延长用药时间仍有可能获得防止肾脏慢性纤维化的效果。,Ding L et al. LUPUS 2004;13:113-118,Pyrimidine synthesis inhibitor,来氟米特（leflunomide, LEF）,来氟米特（LEF）作用机理,抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活
19、,LEF,A77 1726,二氢乳清酸脱氢酶DHODH,De novo pyrimidine synthesis,-,来氟米特的临床应用,长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎完成全国多中心对照研究,来氟米特治疗狼疮肾炎,全国多中心、前瞻、对照临床观察目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性LEF和CTX组Oct.2002-Oct.2004两组病人入选比例2:1疗程6个月肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型）AI4SLEDAI狼疮活动积分8分,Baseline demographic data of patients,疗效
20、,LEF治疗组13例重复肾活检,临床疗效完全缓解:2例部分缓解:7例无效:4例病理转型：11/13IVIII：10例III+VV：1例,重复肾活检中发现的几个问题,临床无效病例AI显著下降: 6.751.5均为膜型狼疮肾炎 病理慢性病变指数上升的病例复治病例（4/6）、病史长、初治时血肌酐高,不良事件,部分患者继续随访,副作用（北大医院资料）,LEF临床应用注意事项,二氢乳酸脱氢酶(DHODH)抑制剂胃肠道症状常见减少剂量转氨酶升高常见监测血常规剂量：负荷量100mg/d x 320-30mg/d与MTX有协同效应，但可能增加肝毒性,其它非传统免疫抑制剂,Leukotriene inhibitors,其它非传统免疫抑制剂,针对狼疮肾炎LJP394抗CD40配体的抗体IL-10 和 干扰素阻滞剂抗C5抗体Immunoablative therapy,糖皮质激素与细胞毒(免疫抑制剂)治疗肾脏病,较大剂量 较长疗程肯定的毒副作用 个体化治疗,治疗疾病控制减轻蛋白尿,副作用发生可能性和承受能力,请批评指正谢谢,
