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1、AIDS合并结核病的诊断和治疗,概述,结核病是世界范围内HIV感染者最常见的死因。HIV的感染增加了新近感染结核分支杆菌者（由于免疫抑制）快速进展为结核病的可能性；HIV是目前所知可促使结核分支杆菌感染快速进展为结核病的最强大因子。HIV感染个体在一生中发展为活性结核病的风险为50%，而非HIV感染者的风险仅为5-10%。HIV感染者中，其它感染的出现（包括结核）可使HIV更快复制，病程迅速进展。HIV相关的结核可表现典型或非典型临床和/或放射学特征。非典型特征常出现在免疫严重抑制的病例。,概述,全球HIV/TB双重感染占HIV/AIDS人群综述的三分之一。在发展中国家，HIV/AIDS人群中
2、25%-65%合并有结核病泰国10%越南31.6%香港21.8%台湾24.9%在非洲，结核病患者中感染HIV的流行率约40% ，并且结核病的发病率在HIV阳性者比在HIV阴性者高出八倍之多 。,二者之间的相互影响,HIV感染损害细胞介导的免疫功能主要是通过使CD4+T淋巴细胞缺失 。免疫功能被破坏，导致HIV感染者患原发性结核和复发性结核病的数量增加 结核通过增加HIV病毒复制和加强HIV免疫抑制效果，可能加快HIV疾病进展 。第一，结核病人的单核细胞，感染HIV的易感性增加，第二，干扰素（IFN）-、IL-1和TNF释放。这些因子可以增强HIV的复制。第三，结核杆菌细胞壁的阿拉伯甘露糖是HI
3、V复制的诱导剂，第四，结核杆菌和纯蛋白衍生物可诱导单核细胞内HIVRNA表达增强。,HIV/AIDS混合感染结核的方式,内源性复燃：感染HIV的病人，由于机体免疫力降低，可以使体内原已稳定的陈旧性结核病灶，重新活跃起来，发生继发性结核病。外源性再感染：艾滋病病人由于机体免疫力降低，有的地区出现耐多药结核病暴发流行及再感染结核菌，并很快发病和恶化。原发感染：多发生于结核病疫较低的国家和地区，HIV感染者再感染结核菌后，可发生原发性结核病，胸片表现为肺门哑铃状阴影。,HIV/AIDS混合感染结核的特点,TB是HIV/AIDS最常见的疾病，而且是导致艾滋病死亡的主要原因。TB可以发生在HIV感染的任
4、何阶段结核病多先发病：50%-60%病人先发现结核病，后诊断艾滋病。肺结核仍最常见，但播散型结核及肺外结核较HIV（）者多见。,HIV/AIDS混合感染结核的特点,艾滋病合并结核病的症状呈非特异性如果病人咳嗽超过3周，伴咳痰、体重下降。病人可以有发热、盗汗、体重下降或不适也可能是由于艾滋病的消耗综合症、MAC、CMV或其他的机会性感染TB不论是否合并HIV感染，是可以治愈的，但是合并HIV后抗结核治疗的效果较差，副作用多,HIV合并TB患者临床特点,活动性TB临床表现与免疫抑制状态有关CD4350，与未感染HIV者相似，病灶易局限于肺部，胸片可见上叶纤维结节浸润，伴或不伴空洞形成无论CD4水平
5、，HIV合并TB患者肺外疾病较非HIV感染者多见，TB可播散全身任何部位，CNS或脑膜受累更多见,晚期HIV肺TB胸片表现与非HIV者显著不同：下叶、中叶、间质及粟粒样浸润多见，空洞少见胸腔内淋巴结肿大多见，而纵隔淋巴结肿大多于肺门淋巴结胸片正常者也可见痰涂片抗酸阳性或痰培养阳性者，尤其见于颈部淋巴结肿大者,免疫缺陷越严重，肺外表现越多见，如淋巴结结核、胸膜炎、心包炎、脑膜炎，均可无肺TB，尤其见于CD4200者。此类TB播散患者可有高热，快速进展，脓毒症表现。病理表现因免疫缺陷程度而表现各异。相对免疫健全者可见典型TB肉芽肿，免疫缺陷者难以形成肉芽肿。,结核病分类,原发型肺结核：原发综合症和
6、胸内淋巴结结核血行播散性肺结核继发型肺结核：浸润性、纤维空洞以及干酪性肺炎结核性胸膜炎其他肺外结核病。,HIV/AIDS混合感染结核的类型,肺结核肺外结核两者同时存在,结核发生的类型（部位）,Site,HIV positive (%),HIV negative (%),肺肺外两者胸膜心包淋巴结,403426311519,7216121933,J Trop Med Hygiene 1993;96:1-11,腹部CT (2015-7-10),诊断,部位，胸片，阳性率不理想痰涂片及培养，3次淋巴结针吸，病理，涂片，培养阳性率较高。如有胸水，心包积液，腹水需穿刺送检。尿及血液培养阳性结果根据临床情况不
7、同，严重免疫抑制者培养阳性率相对高NAA:比培养结果快，较抗酸染色涂片敏感性高，TST及IGRA 但阴性结果不能除外结核耐药检测,抗结核治疗,HIV相关TB高度侵犯并易传染，治疗迫切，如延误治疗，严重免疫抑制的TB患者可迅速恶化并死亡在得到培养结果前就需要对有临床及影像证据的患者开始进行经验性治疗初始治疗一线药物：HREZ对可疑利福平耐药者增加莫西沙星或左氧氟沙星并联合氨基糖苷类或卷曲霉素,抗结核一线药物,抗结核二线药物,AIDS合并肺结核治疗,1.对药物敏感者：HREZ 2MHR 4M2.肺内空洞，治疗2月后痰培养TB（+）： HRZE 3M，总疗程9M3.肺外TB：疗程6-9M（强化2M,
8、HR4-7M）4.CNS（结核瘤或结核性脑膜炎），骨和关节结核：疗程9-12M，5.激素：用于CNS及心包受累 至临床症状改善后激素尽早由静脉改为口服 DEX 0.3-0.4mg/kg 6-8W后逐渐减量 强的松 1mg/kg 3W,3-5W后逐渐减量,治疗监测,肺结核患者每月进行痰涂片及培养，记录治疗后培养转阴（定义为连续2次阴性）。药物敏感结核通常一线治疗2月内培养转阴。如4月或4月后未转阴需考虑是否存在治疗失败和耐药。,结核的耐药与HAART失败的抗结核治疗,多药耐药结核是指由至少对利福平和异烟肼这两个最好的抗结核药物耐药的结核分支杆菌菌株引起的结核 世卫组织定义广泛耐药结核为至少对利福
9、平、异烟肼及氟喹诺酮类药物（莫昔沙星和左氧氟沙星）耐药，并且至少对一个注射药物（硫酸卷曲霉素和丁胺卡那霉素）耐药的结核分支杆菌菌株。,抗结核药物不良反应,1、胃肠道，出现胃肠道反应查AST及胆红素，无肝损害的胃肠道反应可通过改变服药时间或与食物同服，不需停药。2、皮疹，所有药物均可轻度局部皮疹不需停药，给予抗过敏药物。严重皮疹停用所有抗结核药至皮疹完全消退，逐个启动抗结核药物，间隔2-3天，顺序：利福平或利福布丁因其关键的抗结核作用如出现血小板减少导致的瘀点，则利福平或利福布丁永久停用。如出现广泛皮疹伴发热或累及黏膜，停用所有抗结核药物，调整抗结核方案。,抗结核药物不良反应,3、发热，治疗数周
10、后发热考虑：药物热，其他感染，IRIS。如除外其他感染或结核恶化，停用所有抗结核药物，待发热缓解，加药方法如皮疹。4、肝损害，20%患者出现AST升高，由异烟肼，利福霉素，吡嗪酰胺及部分ARV导致。DILI定义：AST升高大于3ULN或基线，伴有症状，或升高大于5ULN没有症状。胆红素及AKP不成比例升高，多见于利福霉素。大多数患者无症状的转氨酶升高可自发缓解。无症状AST不超过3ULN不需调整抗结核药物，但须密切监测。AST大于5ULN无论是否有症状，或AST大于3ULN伴有症状，或胆红素和/或AKP升高需要停用肝损害药物,LTBI,未治疗的HIV合并LTBI估计每年结核再活动危险为3-16
11、%，在终生危险达到5%。预防疾病诊断及治疗LTBI治疗LTBI降低TB风险62%，降低死亡风险26%,LTBI诊断,对谁：所有HIV诊断者都需要筛查，开始ART前，CD4大于200后，高危暴露于活动性结核的患者建议每年检测。方法：1、TST（敏感性56-95%）阳性=5mm,48-72h。缺点：2次就诊，BCG后敏感性降低，严重免疫抑制敏感性减低。2、IGRAs interferon-gamma release assays，优点：敏感性92-97%，与结核分枝杆菌相关性好，与BCG或NTM交叉反应少。缺点：严重免疫抑制时敏感性降低。阳性者需进一步评估是否存在活动性TB：询问症状，胸部影像,L
12、TBI治疗,对谁：HIV阳性LTBI检测阳性，无TB表现； 密切接触传染性TB的HIV感染者，不考虑LTBI是否阳性。药物：首选异烟肼isoniazid9个月注意：1、外周神经炎，与一些ARVs合用，双脱氧核苷类似物（DDI，d4T）。2、与EFV或NVP基础的药物合用不显著升高肝损害危险。3、维生素B6(Pyridoxine 25mg/d)Alternative: isoniazid-rifapentine每周一次DOT，共3月。（对HIV感染者不推荐）监测肝功，停药：1、AST超过5ULN，无症状2、AST超过3ULN，有症状，3、无论有无症状，基线AST异常，并升高比基线超过2倍。,AR
13、T,何时开始ARTCD450，抗TB治疗2周内启动ART，其他患者亦不超过8-12周,HAART方案,推荐：TDF/AZT+3TC+EFV备选：AZT+3TC+ABC/TDF TDF/AZT+3TC+NVP,药物相互作用,利福平_PIs浓度，禁合用利福平_NNRTIs（不推荐NVP）PIs/r_利福布汀（减量）EFV_利福布汀（450mg/d）NVP_利福布汀（不需调整）,Effect of rifamycins on serum concentrations (AUC) of protease inhibitors,Rifabutin,Rifampin,PI,SaquinavirRitona
14、virIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir/ritonavirAtazanavir, 46%NR 24% 0-23% 14%No effectNo effect, 80% 35% 90% 82% 81% 75%not done,Effect of protease inhibitors on serum concentrations (AUC) of rifamycins,Rifabutin,Rifampin,PI,SaquinavirRitonavirIndinavirNelfinavirAmprenavirLopinavir/ritonavirAta
15、zanavir, 45% 400% 270% 200% 400% 300% 250%,NRunchangedNRNRNRNRNR,Effect of rifamycins on serum concentrations (AUC) of NNRTIs,NNRTI,Rifabutin,Rifampin,Nevirapine, 16%, 37%,Delavirdine, 80%, 96%,Efavirenz,unchanged, 13%,IRIS-immune reconstitution inflammatory syndrome免疫重建炎症反应综合症,原因：免疫系统重建对原有病灶内结核杆菌抗原
16、的炎症反应形式：1.paradoxical TB-IRIS 2.unmasking TB-IRIS,IRIS and Tuberculosis - manifestations 免疫重建炎症综合征和结核病-表现,Fever, worsening infiltrates or effusion, mediastinal & peripheral lymphadenopathy, Skin and visceral abscesses, arthritis intracranial tuberculomas, osteomyelitis, and hypercalcemia 发热，浸润或渗出恶化，
17、纵隔和周围淋巴结病变，皮肤和内脏的脓肿，关节炎,颅内结核瘤,骨髓炎,血钙过多CDC TBTC 23 trial: 137 HIV+ patients with TB began HAART. 19% developed IRIS. 50% of TB IRIS cases were hospitalized. Median duration of symptoms was 64 days.CDC结核病治疗中心:137个伴有结核的HIV患者开始HAART,19%出现免疫重建,50%的TB-IRIS需要住院,发生的时间平均是64天,TB IRIS结核免疫重建炎症综合征,Paradoxical TB
18、-IRIS,Paradoxical TB-IRIS：多见于ART前明确诊断TB，在TB治疗好转的基础上开始ART者发生率15.7%，病死率3.2%通常在ART开始后的最初1-4周，可持续2-3月,IRIS,危险因素：ART前CD4水平低，通常100播散或肺外TB患者ART在抗TB治疗后不久开始（2月）,IRIS诊断,Paradoxical TB-IRIS诊断，根据典型临床表现确定：ART前TB症状改善ART后TB症状加重ART有效（CD4升高，病毒载量降低）除外其他原因，包括TB耐药,Unmasking TB-IRIS,Unmasking TB-IRISART前无典型TB表现未诊断TB者ART
19、开始后快速出现TB症状及炎症表现,总 结,HIV感染者TB发病率高于非HIV感染者根据CD4不同临床表现各异免疫缺陷患者易发生TB播散、肺外结核抗结核治疗与ART相互关系TB-IRIS,MAC,流行病学MAC在环境中普遍存在，成人感染率估计7-12%，发病率随地理分布不同而变。传播方式：通过呼吸道或胃肠道传播，家庭内或直接接触患者传播风险小。通常发生在CD450患者中，严重免疫抑制患者未进行ART或药物预防发生率20-40%,临床特点,临床表现：弥漫，多器官感染，早期症状轻，数周后可检测到分枝杆菌。症状：发热，夜间盗汗，消瘦，疲劳，腹泻，腹痛。实验室异常：贫血（与HIV疾病阶段不符），AKP升高，肝脾肿大，淋巴结肿大（气管旁、腹膜后、大动脉旁，外周淋巴结受累相对少见）局部病灶通常在ART后CD4升高以后，表现为颈部或肠系膜淋巴结炎，肺炎，心包炎，骨髓炎，皮肤或软组织脓肿，生殖器溃疡，CNS感染。局部病灶也可以由IRIS引起。,
