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1、原发免疫性血小板减少症 规范化诊治 （Primary Immune Thrombocytopenic, ITP）,曾雁玲,ITP是一种免疫介导的血小板减少综合征，出现持续 性血小板减少 1 约占出血性疾病总数的30 2 成人发病率约为510/10万/年 3 育龄期女性发病率男性 4 60岁以上是高发群体 5 皮肤粘膜出血为主，出血风险随年龄而增加。,Br J Haematol. 2019,120(4):574-96,第一部分 ITP的概念,重命名“ITP” “Immune ThrombocytoPenia” (免疫性血小板减少症)“immune(免疫性)”强调由免疫介导而发病 避免使用“idi
2、opathic(特发性)”“purpura(紫癜)” -（许多患者仅有血小板减少，并无出血体征）ITP-Immune/ idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP -命名更新,Rodeghiero F, Blood 2009 12;113(11):2386-93 Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186,发病机制,体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，血小板生成不足,体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏,以往的观点：自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过渡破坏,“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委
3、员会止血与血栓学 云南腾冲，2019 ）,ITP的诊断（2019年）,ITP诊断,诊断要点,至少2次检查血小板计数减少，血细胞形态无异常,脾脏一般不增大,骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。,诊断ITP的特殊实验室检查,须排除其他继发性血小板减少症,ITP的诊断依据,Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186,ITP诊断,病 史 -ITP鉴别诊断的重要部分,Br J Haematol. 2019; 120(4):574-596. Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186,假性血小板减少 自身免疫性疾病 药物诱
4、导的血小板减少 淋巴系统增殖性疾病骨髓增生异常（AA和MDS）恶性血液病 慢性肝病脾功能亢进血小板消耗性减少 妊娠血小板减少甲状腺疾病感染等所致的继发性血小板减少,规范化诊断临床排除性诊断,Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186 ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2019）,ITP诊断,假性血小板减少(EDTA依赖的血小板聚集)遗传性血小板减少微血管病性溶血白血病其他恶性肿瘤相关的血小板减少,规范化诊断外周血涂片镜检,Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186 ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2019）,ITP诊
5、断,规范化诊断ITP特殊检查,ITP诊断,血小板生成素（TPO）：鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常）。从而有助于鉴别ITP与不典型AA或低增生性MDS。,鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一线及二线治疗无效的ITP患者；药物性血小板减少；复杂的疾病（罕见），如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症。MAIPA法（单克隆抗特异性俘获血小板抗原试验）,TPO检测,血小板抗体检测,幽门螺杆菌检测（Helicobacter pylori testing）1 儿童不作为常规检查 2 难治性
6、ITP-序贯性抗生素治疗患者症状好转丙肝和HIV检测（HIV and HCV testing） 1 两者均与ITP发病有关 2 控制感染能使血液学缓解,规范化诊断感染检查,ITP诊断,淋巴结肿大 提示淋巴系统增殖性疾病 脾脏肿大 除外ITP诊断的证据,规范化诊断体格检查,提 示 患者存在脾脏肿大，应首先考虑其他 疾病，而不是ITP,ITP诊断,自身免疫性疾病 (SLE等)抗磷脂综合征（约占40%）B细胞肿瘤免疫性甲状腺疾病（约占14%）低丙种球蛋白血症,：,规范化诊断自身抗体检测,J Thromb Haemost. 2019;4(11):2377-2383. J Pediatr. 2019;1
7、43(5):605-608. Clin Appl Thromb Hemost. 2019;8(1):73-76.,骨髓检查ITP临床诊断的符合率极高建 议-MDS在我国患病年龄偏低，建议骨 髓细胞学检查欧美指南： 1 仅对60岁以上 2 临床症状不典型 3 考虑做脾切除,规范化诊断骨髓细胞学检查,Br J Haematol. 2019,120(4):574-96,ITP诊断,持续性ITP：指确诊后312个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。,慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。,重症ITP：指PLT10E9，且就诊时存在需要
8、治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血症状，且需要采用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。,按疾病发生的时间及其治疗情况分期,新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。,难治性ITP：指满足以下3个条件的患者：1.脾切除后无效或者复发。2.仍需要治疗以降低出血危险。3.除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为ITP。,治疗目的 防止严重出血，降低病死率，而不是使患者的血小板计数达到正常预 后 大部分ITP患者的预后良好，极少病人需要住院治疗，ITP患者的死亡率与正常人群间无显著差异,第二部分 ITP规范化治疗,Br J Haematol. 2019;122(6):966-974
9、. Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186,ITP治疗, 成人ITP患者血小板30109/L，无出 血表现，且不从事增加出血危险的工作或活 动，不予治疗，只观察和随访 若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如 何，都应该积极治疗,Who should be treated?,Eur J Haematol.2019;76(5):427-431., 年龄和患病时间，年龄增加和患病时间延长 血小板功能缺陷； 凝血因子缺陷 未被控制的高血压 外科手术或外伤 感染 服用阿司匹林、非甾体类及华法林等,治疗方案及原则,J Thromb Thrombolysis.
10、2019;24(2):163-168Am J Hematol. 2019; 76(3):205-213Br J Haematol. 2019; 120(4):574-596. .,-增加出血风险因素,1完全反应(CR) 治疗后血小板数100109/L且没有出血。2有效(R) 治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两 倍，且没有出血3无效(NR) 治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。 在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天,ITP疗效判断,“ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学 云南腾冲，2019 ）
11、,1 剂量 0.5 to 2 mg/kg/d， 2-4 周 稳定后剂量逐渐减少到5mg10mg/d维持3月6月 2 反应率 70%-80% of patients respond initially3 起效时间 Several days to several weeks 泼尼松治疗无效标准 泼尼松治疗4周，无反应，应迅速减量至停用,一线治疗（1）（First-line treatment）,ITP治疗,泼尼松（龙） （Prednis(ol)one）,J Thromb Thrombolysis. 2019;24(2):163-168,1 剂量和疗程（ treatment strategy ） 4
12、0 mg daily for 4 d every 2-4 wk for 1-4 cycles2 反应率（ response rate） Up to 90% of patients respond initially3 起效时间（time to response ） Several days to several weeks,地塞米松（Dexamethasone）,ITP治疗,一线治疗（2）（First-line treatment）,Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186Blood. 2009;113(11):2386-2393.,注意,感染骨质疏松股
13、骨头坏死（二膦酸盐预防治疗）高血压糖尿病急性胃粘膜病变HBV DNA复制水平较高禁用糖皮质激素,糖皮质激素长期应用副反应,Semin Hematol. 2019;44(4 suppl 5):S24-S34.,一线治疗（3）（First-line treatment）,静脉丙种球蛋白（IVIg ）,ITP治疗,适应症 ITP的紧急治疗 不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备合并妊娠或分娩前部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前用法1 剂量和疗程 0.4 g/kg/d for 5 d or 1 g/kg/d for 1-2 d2 反应率 80%3 起效时间 many respond
14、 in 24 h， typically 2-4 d,1 概念： 重度ITP血小板10 x109L+临床脏器活动性出血： 胃肠道，泌尿生殖道，中枢神经系统(CNS)等2 治疗 一般治疗 停抑制血小板的药物 控制高血压 局部加压止血 控制月经过多 纤溶抑制剂（如6-氨基已酸）等 止血治疗 IVIg1.0 g/( kgd)23天和/或甲强龙(1.0 g/d3天) 血小板悬液+IVIg +强的松 rhFa 诺其 7400元x3,ITP急症处理（Emergency treatments）,ITP治疗,Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186,血小板数的参考安全值,
15、口腔科检查 10109/L拔牙或补牙 30109/L小手术 50109/L大手术 80109/L自然分娩 50109/L剖腹产 80109/L硬膜外麻 80109/L,Blood. 2009;113(11):2386-2393. Nat Med.2019;9(9):1123-1124.Blood. 2019;103(4):1364-1369.,ITP治疗,抗-Rh（D）免疫球蛋白,适应证 与IVIG相同推荐剂量 25g50g/kg，1天或分2天静注注 意仅用ITP患者脾切除前对脾切除术后复发的ITP患者疗效差升血小板作用较慢无免疫抑制作用疗效维持时间短，多在4周内，需维持治疗Rh阴性患者无效,
16、ITP治疗,激素治疗无效需较高剂量泼尼松，维持量大于30 mg/d 才能维持安全血小板计数 有糖皮质激素的禁忌症： 年龄小于16岁 妊娠早期 因其它疾病不能手术疗 效 有效率7090 长期完全缓解4560,脾切除适应症,ITP的二线治疗,-脾切除,ITP治疗,Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638., 硫唑嘌呤（ Azathioprine） 常用剂量为100mg150 mg/d，分23次口服，根据患者白细胞计数调整剂量。 环孢素A（ Cyclosporin A ） 常用剂量为5mg/(kgd), 分二次口服，根据血药浓度调整剂量 达那唑（ Danazol
17、） 常用剂量为400mg800mg/d，分23次口服，起效慢，需持续使用3月6月。与肾上腺糖皮质激素联合，可减少肾上腺糖皮质激素用量， 对月经过多者尤为适用,-药物治疗,ITP的二线治疗（1）,ITP治疗,Blood. 2019;97(9):2549-2554., 抗CD20单克隆抗体（Rituximab） 剂 量：375 mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4次 起 效 48周内 或100mg静脉滴注，每周一次，共四次 TPO 受体激动剂 血小板生成素拟肽 romiplostim（Nplate，AMG531） 重组TPO 剂量1.0mg/(kgd)14天 国内难治性ITP患者 副作用轻微，患者
18、可耐受,ITP的二线治疗（2）,J Thromb Haemost. 2019;1(3):485-491.,-药物治疗,ITP治疗,长春新碱（VCR） 剂量： 1.4 mg/m2（Max 2 mg）,每周1次，共36次长春花碱酰胺（VDS） 剂量： 4mg每周一次，缓慢静滴，共36次 副作用 周围神经炎、脱发和白细胞减少等,ITP的二线治疗（3）,ITP治疗,J Thromb Thrombolysis. 2019;24(2):163-168.,ITP的治疗选择总结,Eur J Haematol.2019;76(5):427-431.,ITP治疗,难治性ITP的治疗 (Patients faili
19、ng first- and second-line therapies),糖皮质激素、IVIg、抗-Rh（D）治疗和脾切除无效（包括不适合或不愿意脾切除的患者），以维持安全的血小板水平 治 疗 环磷酰胺 联合化疗 吗替麦考吩酯（骁悉） Campath-1H、HSCT等,ITP治疗,难治性ITP,Lancet. 2019;358(9299):2122-2125. Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186,一和二线治疗失败的ITP患者,定 义 妊娠前无血小板减少的病史, 妊娠期首次发现血小板 计数低于正常值( 100 109/ L) 特 点 多于妊娠中晚期发
20、病 无明显出血表现及病史 产后血小板多在212周恢复正常 新生儿不发生血小板减少和出血,妊娠合并血小板减少症(gestational thrombocytopenia ,GT pregnancy associated thrombocytopenia , PAT),Blood. 2019;103(2):500-506.,妊娠合并血小板减少症的原因（Causes of Thrombocytopenia in Pregnancy）,Pregnancy-specificIncreased destruction:GestationalPreeclampsiaHELLPAcute Fatty Live
21、r of PregnancyDisseminated intravascular coagulopathy,Non-pregnancy-specificIncreased destruction:Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)Microangiopathies: TTP, HUS, DICSLE, Antiphospholipid syndromeDrug-inducedViral infections: HIV, HCV, EBV, CMVHypersplenismDecreased production:Bone Marrow Disea
22、seNutritional deficiencyLiver diseaseCongenital thrombocytopenia,出现轻微无症状的血小板减少无血小板减少的既往史出现于妊娠晚期 (第3个3月)与新生儿血小板减少无关分娩后自愈 良性自限性疾病，母婴均无出血风险,PAT特点,Curr Opin Hematol. 2019，14(5):574-80.,ITP治疗,妊娠合并ITP的治疗（Target platelet counts for treatment）,治 疗(1) when the patient is symptomatic(2) platelet counts fall b
23、elow 20 to 30 109/L(3) To produce an increase in platelet count to a level considered safe for procedures. 接受观察Patients with platelet counts =20 to 30 109/L They should be monitored more closely as delivery approaches,J Thromb Haemost. 2019;4(11):2377-2383Blood. 2009;113(11):2386-2393. .,激素治疗时间和剂量 妊
24、娠第3个3月开始 强的松初始剂量 10-20mg/d 逐渐减量维持正常的最小有效剂量注意事项 监测高血压、糖尿病、骨质疏松症、体重过度 增加和精神症状等明显的副作用,妊娠期ITP激素治疗 Maternal management during gestation,Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186Transfus Med Rev. 2019 Apr;21(2 Suppl 1):S9-56,ITP治疗,适应症 激素治疗时间延长 严重副反应 需要较大维持剂量剂 量 0.4g/kg/d5d，治疗有效率（81.2%） 有效时间（2-3周）,妊娠期ITP静丙球的治疗,Blood. 2009;113(11):2386-2393.,ITP治疗,ITP的治疗流程图（1）,ITP治疗,ITP的治疗流程图（2）,ITP治疗,治疗ITP的各种药物的特点,治疗ITP各种药物的特点,谢谢,
