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1、一、类似物,类似物设计：以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预先的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更低的新药的设计方法。先导物的来源和选择,第二章 药物设计原理和方法,目的:获得供临床应用的新药；用作药理探针，用于基本药理和生理现象的研究,以加深对先导分子在基本生物学中的认识主要途径：生物电子等排、环类似物、烃链同系化及环大小位置异构体、立体异构与几何异构体、先导物的碎片类似物、改变原子间距等,1. 环类似物,将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状态，以增强类似物的药
2、理活性,先导物的二倍为另一异构体的六倍,相当于胆碱伸展构象，活性强,2. 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体,烃链同系化：改变油水分配系数，从而改变了体内的吸收、分布及排泄等性质。环的大小改变：影响构象优势、改变基团间空间的相互关系，干扰与受体的最佳结合。环位置异构体：改变环电荷分布（芳环）;影响分子与相应受体的结合。,N-甲基、乙基、丙基，活性增强N-正丁基，无活性,选择性的5-HT2受体激动剂,3. 立体异构体和几何异构体,一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、不同的生理活性，而且是不可预测的。,抑酶活性：S-(-)-体是R-(+)-体的9.3倍，是消旋体的1.3倍。抑菌活
3、性S体强于R体8-128倍。,己烯雌酚E-型异构体的活性比Z-型异构体强10倍,反式(E-型),顺式(Z-型),4. 先导分子的碎片类似物,确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部分，得到结构简单的类似物。即先导分子降解、修饰的某些碎片。,例：吗啡的结构简化,5. 改变原子间距,多肽链螺旋结构中二个连续螺圈的距离为5.35。多肽链伸展到最长时相邻二个肽键距离为3.61。,6. 模仿药物,每一个新颖结构药物问世对其结构进行修饰和改造具有类似作用的药物（模仿药物）省时省钱、不受专利权限制开发新药的重要途径之一优点：低成本、活性或生物利用度超过已上市药物,据统计，在1975-1994年的20年间共上
4、市的1061个新药中，“me too”药物就占了76%。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。,这种开发新药的短线策略国外成功的例子很多。如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，通过抑制组胺H2受体展开深入研究，花费大量人力物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁之后不出数年，一批“me-too药”纷纷上市，其研究费用远低于西咪替丁。,从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，属“me-too药”。从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，在不侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新。
5、,1994年默克上市了第一个血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦1996年汽巴-嘉基（诺华）即上市了缬沙坦1997年史克-必成上市了爱普沙坦，山洛菲上市了依布沙坦，武田上市了垻地沙坦，美国家庭产品公司的tasosatan也完成了期临床，等待批准上市。,现在西方上市一个全新结构药物后3-4年，日本即可上市其“me-too”药。如葛兰素1990年上市了5-HT3受体阻断剂类止吐药昂丹司琼日本即于1994年上市其“me-too药”阿扎司琼1996年又上市了另一个同类药ramosetron瑞士山道士公司也于1994年上市了“me-too药”托派司琼澳大利亚也于1998年上市了多拉司琼,日本在“me-too药”的
6、研究上已取得了巨大的成功。以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从1975年上市第一个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本即积极研究结构类似的药物，1981年山之内公司上市了世界上第二个二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。德国拜尔到1985年才上市尼莫地平。此后，从1989年至1996年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙拮抗剂，到1997年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮抗剂17个，其中日本公司开发的占了将近一半。,由于日本重视“me-too药”研究，所以每年上市的新药数增加很快。1984年上市新药数居世界第四，1985年仅次于美国居第二位，从1986-1995年，日本每年上市新药数居世界首位。从引进到模仿，再从模仿
7、到创新，是日本制药工业由弱变强的成功经验。“me-too药物”研究中使用的主要技术手段多为运用先导物优化的原理方法和技术。,研究先导物性质：结构、理化性质、作用机制、药效、副作用、毒性的类型和大小、体内过程、相关代谢物明确优化目的，确定修饰目标 不足针对性优化修饰,模仿优化前提,最小修饰原则：优先设计先导物仅作微小变化的类似物，经简单有机反应获得运用与先导物相关的生化知识经济学评估（合成路线、合成原料）非手性改造：去掉手性中心又保持活性的设计会减少研究工作量。,模仿优化原则,两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。早在19世纪中叶，人们就设计将两个药物的基本结构拼合在一个
8、分子中，以期获得毒副作用减少，药理效应增加的新药。生物化学、分子药理学和有机合成化学等相关学科的发展，逐渐将这种方法称之为拼合原理 。,二、拼合原理,定义：将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；或使两者发挥各自的活性，协同地完成治疗过程。利用拼合原理形成的新分子，一般在体外无生物活性，而进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。因此，拼合原理从某种意义上讲属前药的范畴。,孪药的分类,同孪药：由两个相同药效结构单位或药效基团结合而成。可是对称分子亦可是不对称分子。 异孪药：由两个不同药效
9、结构单位或药效基团结合而成的孪药称为异孪药。异孪药是不对称分子。,孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状结合，相互直接结合和相互重叠结合，间隔基团可以是单链、聚合物链、芳环等。,结合形式,两分子的胆碱酯酶抑制剂他克林经7个亚甲基相连接，得到同孪药物，其抗胆碱酯酶活性强于他克林1000倍。可认为两个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内,结构对称的双-1,4-二氢吡啶类化合物的活性是硝苯地平的10倍。,阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合,目的：降低毒副作用,目的：避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副作用，增强降血脂活性，延长作用时间。,烟酸-肌醇的拼合,目的：从不同的环节增强杀菌
10、活性,头孢噻肟-氟罗沙星的拼合,肼呔嗪-受体阻断剂的拼合,肼呔嗪与-受体阻断剂（洛尔类药物）制得的孪药普齐地洛具有血管扩张和-受体阻断的双重作用。,NO-酮洛芬的拼合,非甾体抗炎药长期应用易引起胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔等副作用；而NO能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量，直接促进溃疡愈合。根据上述原理，在酮洛芬的结构上偶联一个能产生NO的部分（引入硝酸酯类NO供体），制成孪药，所得化合物在体内释放原药和NO，抗炎活性与原药相当，但胃肠道的副作用明显小于原药。,三、生物电子等排法,Irving Langmuir (1919)Grimm(1925)s Hydride Displaceme
11、nt Law电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团称为电子等排体。一价电子等排体：H- X- -CH3 二价电子等排体：-S- -O- -CH2- 三价电子等排体：-N= -CH= -P=,生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。,分类：经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体,Bioisosterism in Drug Discovery process,Target Identificationand Validation,Lead Identification,Lead Optimization,PreclinicalDevelop
12、met,Clinical Development,Bioisosterism,Eight Parameters,Which parameters are important?,Structural. If the moiety that is replaced by a bioisostere has a structural role in holding other functionalities in a particular geometry, then size, shape, and hydrogen bonding will be important.,Which paramet
13、ers are important?,2. Receptor interactions. If the moiety replaced is involved in a specific with a receptor or enzyme, then all of the parameters except lipid and water solubility will be important.,Which parameters are important?,3. Pharmacokinetics. If the moiety replaced is necessary for absorp
14、tion, transport, and excretion of the compound then lipophilicity, hydrophilicity, pKa, and hydrogen bonding will be important.,Which parameter is important?,4. Metabolism. If the moiety replaced is involved in blocking or aiding metabolism, then the chemical reactivity will be important.,1. 经典的生物电子
15、等排体,a. 一价电子等排体,b. 二价电子等排体,特点：疏水性差别大，键角相似，空间排布类似,三环类抗精神病药物，氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪，形成生物活性的变化。虽然安定药和抗抑郁药的作用方式从分子水平考察是不同的，但药物的立体化学及构象差异与上述药理作用的递变似乎有一定关系。,c. 三价电子等排体,2. 非经典的生物电子等排体,结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。,作用强三倍，持续时间长,四、前药原理,1.基本概念 1958年，Albert在描述需要经过生物转化产生药理作用的化合物时，提出了前药的概念，即将本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理
16、作用的化合物，称为前药。事实上，前药是一种古老的药理现象，早在1788年，德国化学家Hoffman把水杨酸经乙酰化制成其前药阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。,随着生命科学的发展和药物设计理论、方法和技术日趋完善，人们利用Albert提出的前药概念，有意识地将本来具有生物活性但存在某些不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个或数个修饰性载体基团，使之成为前体药物，简称前药。,目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题: -有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用； -有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位
17、析出而导致疼痛； -有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短等等。,在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成前药（prodrugs），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。,定义：前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。,化学修饰 体内代谢 D T DT D T母体 载体 前药 母体 载体
18、（无活性） （活性）,有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生物转化达到作用靶点之目的。,2. 前药设计的目的与方法,前药设计的主要目的是为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；提高药物对靶部位作用选择性；去除或降低毒副作用；改善药物的不良气味等。,前药设计的中心问题是选择恰当的载体和原药中键合载体分子的最适宜官能团，使在生物体内经酶或非酶水解能释放出原药分子，并根据机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使原药的释放有特异性。大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。,在前药设计时一般应考虑以下
19、因素：1、原药分子与载体的键合一般是共价键，原药与载体的键合部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。由于大多数前药在体内主要经酶（如各种酯酶或酰胺酶）水解而释放原药分子。因此，应注意前药在体内的活化机理。2、前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。,3、载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易得。4、前药应当在体内能定量地转化成原药，而且有足够快的反应动力学，以保证作用部位生成的原药有足够的有效浓度，并且应尽量降低前药的直接代谢失活。,方法: 利用母体药物和相应载体中的-COOH、-OH、-NH2功能基相互成酯或酰胺等常见的形式： R-COOR，R-OOCR ，R-CONHR，R-NHOCR
20、 注意：载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有协同作用的载体。,3. 前药原理在新药设计中的应用1）改善药物的体内动力学特性,其方法主要有：通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓通过引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。,a.促进药物的吸收,药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。 许多青霉素类药物
21、当口服给药时吸收不完全，它们的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素类简单的脂肪酸酯在体内是无活性的，活化了的酯需要从无活性的前药酯释放活性青霉素。,氨苄西林（20-60%）巴氨西林（2-5倍）匹氨西林肽氨西林,RCOOH诺氟沙星RCHO醛基前药,副作用低 , 耐受性大大提高,贝那普利拉分子极性太大影响口服吸收,贝那普利在体内代谢水解游离出原药，可增加与ACE的结合能力而发挥强效作用。,值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则口服生物利用度会受到很大影响。另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，酯类前药中常用的新戊酸被证明与某些毒性有关；由亚甲基相连的双酯前
22、药水解时可释放有毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致活性的改变。,b.增加水溶性,水溶性差的药物不仅影响其经皮给药或口服生物利用度，而且不便制成注射剂。,甲硝唑磷酸酯钾盐,无环鸟苷甘氨酸酯,地塞美松,地塞美松磷酸钠,伐他昔布口服生物利用度低，静脉注射给药会引起剧痛和注射部位炎症 。,帕瑞昔布 显著增加水溶性（约15mg/mL）和生物利用度，口服给药后经肝脏首过效应消除丙酰基而释放出原药。,紫杉醇 高效微管稳定剂，用于癌症的治疗。尽管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（0.004mg/mL）妨碍了它的临床应用。人们设计了水溶性前药（1.2 mg/mL） ，以提高其水溶性。,c.提
23、高稳定性，延长作用时间,对于易被机体迅速代谢消除的药物，可运用前药设计的方法，遮蔽或掩盖代谢易变的药效团，改变其生物转化方式，并减慢代谢降解速率，延长作用时间。,多巴胺 兼具有-、-受体激动作用，是一良好的抗休克药，但只能静脉滴注给药。,多卡巴胺口服生物利用度高，作用时间延长。,普萘洛尔首过效应口服给药生物利用度差，分子中的羟基易与葡萄糖醛酸结合而排泄。,血药浓度较原药可提高8倍。,海他西林可防止由于侧链氨基可与-内酰胺环的羰基发生分子内的相互作用而导致-内酰胺环的开裂这一分解反应的发生，而且能提高对-内酰胺酶的稳定性。,纳曲酮 口服给药首过效应严重，生物利用度差。,生物利用度为原药的45倍。
24、,d.用酶系差异的前药设计,利用肿瘤细胞水解酶与正常细胞水解酶的立体选择性差异,羧肽酶G2（细菌）能使还原的和未还原的叶酸水解断裂成喋酸或二氢喋酸和L-谷氨酸，而人体内不具有这种酶。利用这一差异，可将苯甲酸氮芥通过酰胺键与L-谷氨酸连接，使成为2-186。在治疗肿瘤时，先给予单克隆抗体-CPG2结合物，再给予（2-186），在靶部位后者被特异性的羧肽酶裂解，释出的（2-185）起抗癌作用，从而降低了原药的毒副作用。,e.克服首过效应的前药,f.用于定位到达靶器官的前药,一个理想的药物进人机体后，应能按治疗要求转运到预定的部位产生疗效。目前临床使用的药物大多缺乏这种靶向性：1）有的在到达靶部位之
25、前，由于受到各种酶的攻击，过早地被代谢、排泄掉；2）有的因为脂溶性太小，不能透过血脑屏障，影响脑部疾病的治疗；3）有的虽能自由转运，遍布全身，但其不仅在期望的靶组织、靶器官起作用，而且亦在非靶部位发生作用，结果产生不同程度的毒副作用。,采用前药方法，一般可改变药物的药动学行为，但有局限性，因为只有能被特定靶组织中的特异酶转成原来母药的前药，才能获得预期的疗效。,低氧是实体瘤发展过程中必须要经历的环境条件之一，也是实体瘤对放疗、化疗产生耐受性的重要原因之一。低氧肿瘤细胞多存在于易引发生物还原性反应的环境中，对生物还原性药物特别敏感。利用实体瘤低氧的生理特征，设计抗肿瘤前药可提高其选择性。,N-氧
26、化合物是近年来发展比较快的一类生物还原药物，替拉扎明已经处于期临床。在低氧肿瘤细胞中，替拉扎明在还原酶作用下，经一或二电子还原而变成一氧化物或无氧化物，并释放出羟基自由基，该羟基自由基插入到DNA双螺旋链中，使DNA链断裂而发挥抗肿瘤作用。正常细胞无此过程，故提高了作用选择性。,药物难于进入中枢神经系统，在于机体具有先天保护中枢免受侵害的机制。血脑屏障与外周毛细血管的区别是前者含有高活性的水解酶，容易降解来自血液中的药物。而且，亲脂性药物虽然可以穿越血脑屏障，但又是血脑屏障中P-糖蛋白的底物，促使进入到血脑屏障的药物又回到血液中，许多脂溶性物质被P-糖蛋白的排除速率比穿越血脑屏障的速率快。,为
27、了增加药物向中枢神经系统的转运，并使转入药物被封闭在中枢，Bodor等应用N-甲基-二氢吡啶与吡啶鎓盐氧化还原转运系统作为载体，制成能进入中枢神经系统的前药。,二氢吡啶 吡啶鎓盐为载体的氧化-还原转释系统,进入中枢神经系统的多巴胺前药作用途径,5氨基水杨酸,偶氮水杨酸,柳氮磺吡啶,为解痉药，是-氨基丁酸（GABA）的衍生物，为作用于脊髓的骨骼肌松弛剂、镇静剂。,五、软药设计,药效与毒性的关系，通常用治疗指数（therapeutic index，TI）来表示。设法降低药物的毒性，与提高它的药理活性同样重要。,药物在体内的生物转化示意图：,试图设计一类不受任何酶攻击的有效药物，并称之为“硬药” ，
28、以避免有害代谢物的产生。然而，并未取得应有的效果。,软药(soft drugs),根据药物的代谢机理，使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可控的代谢速率，只经一步转化就失去活性，断下的碎片无毒或几乎无毒性，并不再在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开。,1.软类似物的设计,软类似物：结构上与己知的有效药物相似，但存在有特定的代谢敏感点。一旦呈现作用后，能迅速经一步代谢成无活性的化合物，避免了不良反应。,软类似物设计的基本原则,整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极相类似易代谢的部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响
29、很小，或几无影响。易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的。易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径。通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性。代谢过程不产生高度反应活性的中间体。,抗微生物药物,t1/2 8-10min,软季铵型抗胆碱药物,缩瞳，降低眼内压和调节痉挛,季铵型抗胆碱能药物,2. 活化的软化合物的设计,软烷化剂通常可在脂肪酸或芳香酸酯的醇部分碳原子上引入卤原子而得到。这类卤代酯是相当弱的烷化剂。能选择性地烷化肿瘤细胞，通过酶促水解失活，其速率可通过选择分子中的取代基R1、R2和Y加以控制，毒性比一般的硬烷化剂低。,3. 用控
30、释内源性物质设计天然软药,内源性的甾体激素和神经递质-天然软药。人体能快速有效地处置局限性：如果实际代谢并不快和有效，转运有特异性，就不能用作药物。化学转释系统,抗炎能力以氢化可的松为参照,地西泮,替马西泮,4. 活性代谢物的设计,药物在体内经氧化代谢，可产生活性类似于原药的中间体和具有活性的结构类似物。增加氧化酶系的负担；产生的活性代谢物的作用选择性、药动学行为、结合反应的类型、分布和消除均有差异，因而不可能提出安全有效的一般剂量。,丁呋洛尔及其代谢产物t 分别为4、7、12和4小时,根据药物代谢的一般原理、规律和对软药设计的要求，这种活性代谢物本身应有药理活性，而且有比较高的氧化态结构更接近最终代谢阶段，因而在呈现药效后，只经过简单一步的体内反应，就会变成低活性或无活性的代谢产物，这样的软药在药代、药效和毒理等方面，有容易控制的特点。因此上述代谢产物中，可作为软药。,5. 无活性代谢物的设计,以某种药物的已知无活性的代谢物作为先导物。将这种代谢物进行结构修饰，以获得无活性代谢物的结构类似物。新的软类似物的结构设计应是经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物，而不经过有毒中间体阶段。对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计的软药的转运、结合的性质以及代谢速率和药动学行为。,氢化可的松无活性代谢物的设计,R= CH2OCOR 烷基,
