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1、成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（2016年版）解读,ITP诊疗指南和共识,以循证医学为基础的指南和专家共识包括ASH指南(2011)1国际专家共识(ICR 2010)2成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016)3ASH指南和ICR共识由于多年未更新，近几年更新的研究数据均为纳入2016年版中国ITP共识由中华医学会血液学分会止血与血栓学组讨论并撰写，以循证医学为基础，并纳入近年来更新的数据，对临床实践具有较高的参考价值,1. Neunert C, et al. Blood 2011; 117: 4190207; 2. Provan D, et al. Blood
2、2010; 115: 16886; 3. 中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,主要内容,原发ITP概述诊断要点治疗原则治疗方案,原发ITP概述,原发免疫性血小板减少症(ITP),既往亦称特发性血小板减少性紫癜（该名称现已不用）是一种获得性、免疫性、出血性疾病占出血性疾病的1/3，成人发病率5-10/10万育龄期女性、老年人高发,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,临床表现,1. Neunert et al. Blood. 2011;117(16):4190-420
3、7; 2. Newton et al. Eur J Haematol. 2011;86(5):420-429; 3. Kim et al. Br J Haematol. 2013;161(5):706-714.,ITP患者的临床表现多样化，有些患者表现为需要立即治疗的出血，有些患者则可能毫无症状,导致血小板减少的双重机制,1. Stasi R, et al. Thromb Haemost 2008; 99: 413; 2. Chong B, et al. Blood 2010; 116: 438890; 3. Cooper N, et al. Br J Haematol 2006; 133:
4、36474; 4. Semple JW, Provan D. Curr Opin Hematol 2012; 19: 35762; 5.中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是ITP现代治疗不可或缺的重要方面5,多重免疫调节异常,Stasi R, et al. Thromb Haemost 2008; 99: 413,APC, 抗原呈递细胞; IFN, 干扰素; IL, 白介素; MHC, 主要组织相容性复合物; TCR, T细胞受体; Th, 辅助性T细胞; Treg, 调节性T细胞,ITP相关
5、的规范性定义(IWG 2009),在过去，ITP相关术语使用混乱，临床试验标准也不统一，学术交流和临床试验比较存在极大混淆为了解决这一问题，2009年IWG提出ITP相关术语的规范性定义,1. Group, I.W., Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood, 2009. 113(11):
6、p. 2386-93.2. Arnold DA, Patriquin C, Toltl LJ, et al. Diseases of platelet number: immune thrombocytopenia, neonatal alloimmune thrombocytopenia, and posttransfusion purpura. In: Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al, eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia, PA: Els
7、evier Saunders; 2013:1883-1894.,ITP相关的规范性定义(2016年版中国共识),新诊断的ITP：确诊后3个月以内的ITP持续性ITP：确诊后3-12个月血小板持续减少的ITP患者，包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者慢性ITP：血小板持续减少超过12个月的ITP患者重症ITP：PLT10109/L 且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量难治性ITP：指满足以下所有条件的患者：进行诊断再评估仍确诊为ITP；脾切除无效或术后复发。,1. 中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin
8、J Hematol, 2016, 37: 89-932. Group, I.W., Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood, 2009. 113(11): p. 2386-93.,2016年版中国共识1对相关术语的定义与IWG 2009报告2基本相似,诊断要点,诊断要点,血常规：至少2次血常
9、规检查显示血小板计数减少血涂片：血细胞形态无异常体格检查：脾脏一般不大骨髓检查：巨核细胞数量增多或正常、有成熟障碍排除继发性血小板减少症出血评分：用于量化患者出血情况和风险评估,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,ITP的诊断是临床排除性诊断,排除继发性因素,自身免疫性疾病甲状腺疾病淋巴系统增殖性疾病骨髓增生异常恶性血液病慢性肝病脾功能亢进常见变异性免疫缺陷病(CVID)感染、药物、妊娠先天性血小板减少,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,其他特殊实验室检查,血小
10、板抗体检测可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少血小板生成素(TPO)检测TPO减少：血小板生成减少TPO正常：血小板破坏增加有助于与不典型再障或低增生性骨髓增生异常综合征相鉴别,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,出血评分,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,出血分数 = 年龄评分 + 出血症状评分,年龄评分,出血症状评分,* 出血症状评分为患者所有出血症状中最高的分值,治疗原则,ITP的个体化治疗衡量获益和风险1,2,选择ITP治疗方案时应考虑的因素有无活动性出血
11、血小板计数年龄 出血风险相关的生活方式（如职业暴露、旅行）增加出血风险的疾病（如尿毒症、慢性肝病）治疗相关的副反应患者意愿,1. Stasi R, Provan D. Mayo Clin Proc 2004; 79: 50422; 2. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 16886; 3. Matzdorff A, et al. Semin Hematol 2013; 50: S127,治疗方案的制定应根据病人情况因人而异1,3,增加出血风险的因素,患者高龄、患病时间长血小板功能缺陷凝血因子缺陷未被控制的高血压外科手术或外伤感染服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华
12、法林等抗凝药物,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,治疗目标,IWG 2009报告1指出，ITP的疗效应从以下方面进行评估血小板计数出血症状生活质量,1. Group, I.W., Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood, 2
13、009. 113(11): p. 2386-93.,ITP的治疗目标包括：提升血小板计数至安全水平、减少或避免出血症状、改善患者的生活质量,治疗原则,同时符合以下3个条件的成人ITP患者发生出血的危险性比较小，可予观察和随访(证据等级2c)血小板计数 30109/L无出血表现不从事增加出血危险的工作（或活动）若患者有出血症状，无论血小板减少程度如何，都应积极治疗,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,血小板计数参考目标,口腔科检查： 20109/L拔牙或补牙： 30109/L小手术： 50109/L大手术： 80 109/L自然分
14、娩： 50 109/L剖腹产： 80109/L,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,ITP诊疗流程图,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,PLT 30 x 109/L，无出血,IVIg：静脉丙种球蛋白；rhTPO：重组人血小板生成素,疗效判断,完全反应(CR)：治疗后PLT 100109/L且没有出血有效(R)：治疗后PLT 30109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血无效(NR)：治疗后PLT 30109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出
15、血复发：治疗有效后，血小板计数降至30 109/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,* 在定义CR或R时，应至少检测2次血小板计数，其间至少间隔7天；定义复发时至少检测2次，其间至少间隔1天,治疗方案,紧急治疗,重症ITP患者活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高血小板计数至50 109/L以上对于病情十分危急，需要立即提升血小板水平的患者血小板输注静脉输注丙种球蛋白(IVIg)，1000 mg/kg/d 1-2天甲泼尼龙，1000 mg/d 3天促血小板生成药物其他治疗措施包括停用抑
16、制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂（如止血环酸、6-氨基已酸）等如上述治疗措施仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子 (rhFa),中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,一线治疗,大剂量地塞米松(HD-DXM)方案40 mg/d x 4天，建议口服用药无效患者可在半个月后重复1个疗程泼尼松方案起始剂量1.0 mg/kg/d，分次或顿服病情稳定后快速减至最小维持量(15 mg/d)，如不能维持则考虑二线治疗治疗4周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用静脉输注丙种球蛋
17、白(IVIg)400 mg/kg/d x 5天 或 1000 mg/kg 给药一次，必要时可重复,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,大剂量地塞米松(HD-DXM)单臂研究,Cheng Y, et al, Initial Treatment of Immune Thrombocytopenic Purpura with High-Dose Dexamethasone,. N Engl J Med 2003, 349:831836,初始有效率85%6个月持续有效率42%,RCT研究：大剂量地塞米松 vs. 泼尼松,Wei Y, e
18、t al, Conventional Oral Prednisone Versus High-Dose Dexamethasone for Management of Adult Immune Thrombocytopenia: A Prospective Randomized Multicenter Clinical Trial, Blood. 2016.127(3):296-302,主要终点初始有效率6个月持续有效率,次要终点出血至反应时间反应持续时间不良事件,RCT研究：大剂量地塞米松 vs. 泼尼松,Wei Y, et al, Conventional Oral Prednisone
19、Versus High-Dose Dexamethasone for Management of Adult Immune Thrombocytopenia: A Prospective Randomized Multicenter Clinical Trial, Blood. 2016.127(3):296-302,结论：大剂量地塞米松方案(40 mg/d po x 4天)有效率更高起效更快耐受性良好,实际工作与指南推荐存在差距 -激素维持治疗时间过长,Lozano ML, et al. Ann Hematol (2016) 95:10891098.,泼尼松起始中位剂量是1 mg/kg. d
20、, 开始减量的中位时间是15天(157 天), 持续用药时间过长（中位70天，3-613天1,2）,临床治疗ITP患者与指南推荐存在很大的差距应该提高医生对指南推荐的依从性，以提高患者的疗效,糖皮质激素在中国ITP患者中使用时间过长,医生通常在转为二线治疗前会长时间使用糖皮质激素 糖皮质激素在临床中的使用很广泛，临床医生对于激素的使用经验因人而异多种糖皮质激素常被反复使用激素依赖，维持治疗激素量过大（0.5mg/kg）,Diagnosis and treatment of ITP survey in China by Novartis. 2015.,激素副反应对患者的影响超过了ITP疾病本身,
21、ITP患者的并发症更多是由糖皮质激素的反复、长期使用引起的，而不是血小板计数减少引起的1对某些ITP患者来说，激素导致的副反应超过了ITP疾病本身所能引起的所有问题2一项ITP患者调查发现69%的患者表示他们只有在没有任何其他治疗方法时才会考虑使用激素，17%患者表示将永远不再使用激素3,1, Johanna E. A. et al. Blood. 2001;97:2549-2554. 2, Palau J, et al. Int J Gen Med. 2010 Oct 5;3:305-11.3, Matzdorff AC. et al. PLoS One. 2011;6(11):e27350
22、;,国际和国内指南均强调激素使用短程原则,1.Thrombosis and Hemostasis Group, Hematology Society, Chinese Medical Association. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2016 Feb;37(2):89-93.2. Provan D, et al. Blood 2010; 115: 16886.,2010年国际专家共识（ICR）建议为避免激素相关的副反应，使用泼尼松有效的患者应快速减停，无反应患者应在4周后停用2。,2016中国专家共识,二线治疗,促血小板生成药物艾曲波帕 (证据等级1a)罗米司亭
23、 (证据等级1a)重组人血小板生成素 (证据等级1b)单克隆抗体利妥昔单抗 (证据等级1b)脾切除术 (证据等级1b)其他二线药物治疗：缺乏足够的循证证据硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类,中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,艾曲泊帕首个口服TPO受体激动剂,1.中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93; 2. Bussel J, et al. Lancet 2009; 373: 6418; 3. Cheng G, et al. Lancet 2011; 377: 3
24、93402. Erratum in Lancet 2011; 377: 382; 4. Bussel J, et al. Blood 2008; 112: 3431; 5. Erickson-Miller C, et al. Stem Cells 2009; 27: 42430;,分子质量 442D1,2016年版中国共识推荐艾曲泊帕为原发性ITP的二线治疗（证据等级1a）1艾曲泊帕能有效提高ITP患者血小板水平2,3,4艾曲泊帕的结合位点为TPO受体的跨膜段，与内源性TPO的结合位点不同，因此两者可能产生协同效应5刺激人骨髓祖细胞增殖/分化为巨核细胞，促进巨核细胞产生血小板，从而增加血小板的
25、生成,RAISE研究,目的:评估艾曲泊帕的有效性和安全性主要研究终点：6个月内艾曲泊帕组和安慰剂组出现疗效反应(血小板计数50400 x 109/L)的几率比随机分层:是否接受过脾切除基线ITP治疗基线血小板计数15 x 109/L 或 15 x 109/L,艾曲泊帕随机、双盲、安慰剂对照的III期研究,给药剂量:艾曲泊帕初始剂量为50mg/天基于血小板的反应调整剂量血小板计数低于50 x 109/L时允许加量最大剂量为75mg/天血小板计数高于200 x 109/L时应减量血小板计数高于400 x 109/L时应中断艾曲泊帕治疗，待低于150 x 109/L时以更低剂量恢复治疗,Cheng,
26、 G., et al., Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet, 2011. 377(9763): p. 393-402.,患者基线特征,Cheng, G., et al., Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet
27、, 2011. 377(9763): p. 393-402.,主要终点：艾曲泊帕组疗效反应显著多于安慰剂组,* 疗效反应定义为：血小板计数介于50-400 x 109/L，且无需挽救性治疗,艾曲泊帕组出现疗效反应*的几率是安慰剂组的8.2倍6个月内，艾曲泊帕组106例(79%)患者至少出现一次疗效反应，显著高于安慰剂组的17例(28%)，P0.0001,Cheng, G., et al., Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 s
28、tudy. Lancet, 2011. 377(9763): p. 393-402.,起效迅速：艾曲泊帕组患者接受治疗一周后，中位血小板计数即从16 x 109/L 升至36 x 109/L疗效持久：治疗两周直至治疗结束期间，艾曲泊帕组患者中位血小板计数维持在50 x 109/L以上,艾曲泊帕迅速升高并维持血小板计数在安全范围,Cheng, G., et al., Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet,
29、 2011. 377(9763): p. 393-402.,与安慰剂相比，艾曲泊帕组患者的有临床意义的出血几率降低65% (OR 0.35, 95%CI0.19,0.64; p=0.0008),CI, 置信区间; OR, 比值比WHO出血评估量表: 2级, 中度失血; 3级, 严重失血; 4级, 失血至衰弱,艾曲泊帕降低WHO 2-4级出血,Cheng, G., et al., Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study.
30、Lancet, 2011. 377(9763): p. 393-402.,患者比例 (%),减少或中止使用基线伴随药物,挽救性治疗,59%n=37/63,32%n=10/31,18%n=24/135,40%n=25/62,艾曲泊帕组59%患者减少或中止使用基线伴随药物（主要为皮质类固醇），显著高于安慰剂组的32%艾曲泊帕组18%患者需要挽救性治疗，显著低于安慰剂组的40%,艾曲泊帕减少患者对伴随用药或挽救性治疗的需求,Cheng, G., et al., Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE):
31、 a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet, 2011. 377(9763): p. 393-402.,艾曲泊帕组在SF-36v2量表的8个评估项目中5个项目的平均得分较基线显著改善艾曲泊帕组FACT-Th6量表得分较基线显著改善,艾曲泊帕显著改善ITP患者的生活质量,Cheng, G., et al., Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet, 2011.
32、 377(9763): p. 393-402.,艾曲泊帕组的不良事件发生率与安慰剂组相当不良事件以1-2级居多,发生率10%的不良事件,*不良事件（包括出血不良事件）是根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(3.0版)进行报告,Cheng, G., et al., Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet, 2011. 377(9763): p. 393-402.,对于成人慢性ITP患者，艾曲泊帕迅速升
33、高并维持血小板计数在安全范围减少有临床意义的出血事件减少患者对伴随用药和挽救性治疗的需求改善生活质量耐受性良好,RAISE研究总结,Cheng, G., et al., Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet, 2011. 377(9763): p. 393-402.,脾切除： ITP患者的长期疗效,一项研究回顾了1959-2001年间233例脾切除后随访超过10年的ITP患者1初始反应率为88% CR
34、77%R 11% 有反应的患者中20年无复发生存率为67%,Vianelli N, et al. Haematologica 2013; 98: 87580,75%的复发者在4年内复发,脾切除：二线切脾率逐年下降,在过去，脾切除因疗效持久、并发症风险可控，被作为慢性ITP二线治疗的金标准随着新型二线治疗药物的出现，如TPO-RA，脾切除的使用越来越少1,Provan D, Newland A. Adv Ther 2015; 32: 87587; 2. Boyle S, et al. Blood 2013; 121: 478290,脾切除研究汇总,Zheng D et al. World J G
35、astrointest Endosc 2016;8:610615,脾切除的初始有效率约80%左右，是ITP二线治疗中初始有效率最高的治疗手段部分患者治疗无效或复发,CR, 完全反应; LS, 腹腔镜脾切除; NR, 无反应; OS, 开放性脾切除; R, 一般反应* 不同研究采用的疗效判定标准可能有所不同,ITP脾切除存在一定的并发症率和死亡率,1. Zheng D et al. World J Gastrointest Endosc 2016;8:610615; 2. Kojouri K et al. Blood 2004;104:26232634,1991年开展第一例腹腔镜脾切除后，腹腔镜
36、脾切除逐渐取代开放性手术,利妥昔单抗治疗ITP的作用机制,Godeau B. Semin Hematol 2013;Suppl 1:S75S82,减少CD20阳性的B淋巴细胞，从而减少抗体的产生,调节T淋巴细胞的功能，抑制免疫反应,清除循环B淋巴细胞和脾脏B淋巴细胞,利妥昔单抗治疗ITP的作用机制尚未完全阐明,减少血小板破坏,适应症和剂量,适应症：利妥昔单抗目前未被批准用于ITP的治疗利妥昔单抗治疗ITP的常用剂量标准剂量：375mg/m2，静脉滴注，每周一次，连用4周大剂量：1000mg，静脉滴注，用2次，间隔14天小剂量：100mg，静脉滴注，每周一次，连用4周最佳方案尚待确定？2016年
37、中国共识1基于1b级证据推荐利妥昔单抗为ITP的二线治疗,1. 中华医学会血液学分会止血与血栓学组, Chin J Hematol, 2016, 37: 89-93,RITP：研究设计,Ghanima, W., et al., Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2015. 385(9978): p. 1653
38、-61.,目的:评估利妥昔单抗是否有助于使患者免于脾切除治疗主要研究终点：治疗失败率：治疗后12-78周接受脾切除或达到接受脾切除标准*,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,次要研究终点:疗效反应率复发率疗效反应持续时间,* 脾切除标准定义为血小板计数20 x 109/L或需要将泼尼松剂量增加到7.5mg/天以上以维持血小板计数在20 x 109/L,NCT00344149,RITP：利妥昔单抗不降低治疗失败率,Ghanima, W., et al., Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (t
39、he RITP trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2015. 385(9978): p. 1653-61.,与安慰剂相比，利妥昔单抗组的治疗失败率、脾切除率、总体反应率、完全反应率均无显著差异,RWE：美国和欧洲多中心真实世界研究,该研究回顾了美国和欧洲7个中心接受利妥昔单抗治疗的376名成人ITP患者入选的患者至少接受过一种ITP治疗且治疗失败，接受利妥昔单抗治疗时血小板30 x 109/L,Patel, V.L., et al., Outcomes 5 yea
40、rs after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood, 2012. 119(25): p. 5989-95.,* 疗效反应率指血小板计数50 x 109/L,Rituximab in ITP: review of the literature,Zhou Z & Yang R. Crit Rev Oncol/Hematol 2008,65:21-31,关注使用后的感染风险,Blood. 2014 Nov 20;124(22):3228-36.,总结,原发性ITP是一种获得性、免疫性疾病，其诊断为临床排除性诊断ITP的治疗目标包括：提升血小板计数至安全水平、减少或避免出血症状、改善患者的生活质量激素治疗是ITP一线治疗的基石，研究显示大剂量地塞米松方案有效率更高、起效更快、耐受性良好,但需注意疗程和时长2016年中国共识推荐艾曲波帕为ITP二线治疗方案(证据等级1a)其他二线方案还包括脾切除(证据等级1b) 、重组人血小板生成素(证据等级1b) 、利妥昔单抗(证据等级1b) 、环孢素A、硫唑嘌呤、达那唑、长春碱类等,
