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1、第三章人工脏器人工肝脏,人工肝脏,肝功能与 肝功能衰竭,肝脏是人体第二大器官，又是人体最大的制造工厂和化学加工厂。,肝脏的主要功能为：,把糖和脂肪变成蛋白质，又能用蛋白质和脂肪来制造肝糖；把由肠管的管壁吸收摄取的各种营养素送到肝脏来，肝细胞就把这些营养素转换，变为身体各器官组织所需要的物质或成分，让各器官组织来利用。 储存小肠吸收的葡萄糖。血糖一下降，肝脏就把储存在肝脏的肝糖变成葡萄糖，送进血液中。,2、肝脏制造血液中很多重要的蛋白质。例如和血液凝固有关的重要蛋白质凝血因子也是由肝脏制造的。所以肝病末期的人，一但出血，不容易止血。3、制造胆汁肝脏每天要制造半公升到一公升的胆汁，然后储藏在胆囊里
2、。当我们吃进脂肪时，胆囊会收缩，释放胆汁进入消化道，乳化脂肪，弄碎脂肪油珠，让脂肪容易和消化A接触，以利吸收。又因为胆汁是碱性的，所以能中和从胃部来的食糜中的酸性。,4、维生素的仓库除了维生素B和C，其它维他命A、D、E、K都储存在肝脏里。这些维生素都溶于脂肪，因此能与脂肪物质一起为身体所吸收。胆汁在小肠里把脂肪连同维生素，分解成悬浮状颗粒，由肠壁吸收，经过淋巴管进入血液中，维系人体活力健康。,5.解毒中心我们吃进来的食物或药物，所产生的各种有毒物质，都在肝脏中，由肝细胞将它们转变成无毒物质后，再经由尿液或胆汁排出体外。 6.排泄转化站肝脏也参与血液成份的调节。肝脏把衰老红血球所释放出来的血红
3、素，加工后变成胆红素，排入胆汁中，再排出体外。,如果肝脏受到损害，往往会引起肝功能衰竭。肝功能衰竭是指由于肝实质细胞（简称肝细胞）功能障碍而引起的一种综合症，包括黄疸、低蛋白血症、高氨血症、出血、肾功能不全、代谢紊乱以至昏迷等临床表现。 由于肝功能衰竭患者的大部分肝细胞发生变性坏死，肝脏解毒、分泌、合成及转化等功能受到严重影响，以致毒性物质累积。,肝功能衰竭,肝功能衰竭患者的病情一般呈进行性加重，很快可危及生命。用药物治疗的效果很不理想。 据国外统计：急性肝功能衰竭病人出现级肝昏迷，如仅依靠一般对症治疗，其死亡率达80；而患者年龄在65岁以上者死亡率可达100。, 人工肝脏,1. 分类,2.
4、非生物型人工肝脏,血液透析、血液过滤、血液灌流等,3. 生物型人工肝脏,将同种或异种的全肝、肝组织片、培养肝细胞、肝细胞粒、或肝细胞酶与生物材料结合组成的体外装置。,4. 混合型人工肝,将生物反应器与血液透析、血液灌流等偏重于解毒的装置结合起来，代替肝脏解毒、合成及生物转化等功能的综合装置,原位肝移植(原位肝移植是指将病肝完全摘除，然后用供体(已死亡者)的健康肝脏植入并使之成活，以代替原来的肝脏) 尽管内科支持治疗水平不断提高，急、慢性肝功能衰竭患者死亡率仍高达80。原位肝移植是业已证明的最有效的治疗急、慢性肝功能衰竭的有效手段，然而，供体的日益短缺、手术期成本高和手术复杂，使绝大多数患者得不
5、到最有效的治疗。 人工肝脏的设想 半个世纪前,医学家们即提出了人工肝脏的设想，希望设计一种装置可以代替人工肝的各项功能。,人工肝的发展,1、肝功能衰竭的治疗,image of bioartificial liver,人工肝脏,2005年3月2427日在江苏省苏州市召开的第三届国际暨全国肝衰竭与人工肝学术会议。在肝衰竭与人工肝进展报告中指出：人工肝脏历经半个世纪的发展已得到了长足的发展，已经成为治疗肝衰竭的重要临床手段。 人工肝脏，又称人工肝脏支持治疗系统（artificialliversupportsystem, 简称为ALSS）。,人工肝脏是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功
6、能，从而协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法。 人工肝脏能担负起暂时辅助或代替严重病变的肝脏的功能，清除各种毒性物质，代偿肝脏的代谢功能，直至自体肝脏恢复或等待肝脏移植。,肝衰竭患者肝中的主要毒性物质,accumulation of liver toxins (such as bilirubin, bile acid, digoxin-like immunoreactive substances, indoles, phenols,mercaptans, endogeneous benzodiazepines, aromatic amino acids, ammonia, and lactat
7、e) will further impair patients cardiovascular, renal and cerebral functions. digoxin-like immunoreactive：异羟洋地黄毒苷(地高辛）样免疫反应性物质Mercaptans：二甲苯基硫醇endogeneous benzodiazepines：内源性苯二氮卓类,2、ALSS主要分为非生物型、生物型和 混合型人工肝脏等三个主要类型,非生物型人工肝脏 非生物型人工肝脏由于技术成熟，疗效确切，逐渐成为治疗肝衰竭的常规手段。随着材料与技术的不断进步，血液净化效果不断提高，成为体外人工肝支持的重要方法，可单
8、独或与生物型人工肝联合组成混合型人工肝用于肝衰竭的临床治疗。非生物型人工肝脏的进展主要是方法的改进和新型材料和技术的开发。,非生物型人工肝最近迅速发展的是血液透析吸附（hemodiasorptionHAD）。HAD是血液透析和血液吸附的组合，使血液净化效率明显提高。 人工肝脏支持治疗系统应用于肝移植术前，能有效的改善患者的内环境紊乱，改善患者的一般情况，使之更好地耐受手术； 人工肝脏支持治疗系统应用于肝移植术后，能帮助患者度过原发性移植肝无功能、移植肝排斥反应、肝移植术后合并多器官功能衰竭等诸多难关，给移植肝恢复功能创造良好条件。,血液灌流（hemoperfusion）是血液吸附类非生物型人工
9、肝的一种，对中分子毒素物质如胆红素、胆汁酸等清除效果好。 血浆置换有其局限性，在实际应用中应与其他人工肝支持疗法有机的结合起来方能达到更好的疗效。 目前生物型和/或混合型人工肝尚停留在临床试验阶段，因此当前临床应用的仍然是非生物型人工肝。,血液灌流 （hemoperfusion，HP）,血液灌流的确切含义是血液吸附，即溶解在血液的物质被吸附到具有丰富表面积的固态物质上藉以从血液中清除毒物。 血液灌流设备主要由血液灌注机、附件（动脉和静脉管路等）及血液灌流器组成。常用的灌流器有两种：一类是活性炭，一类是合成树脂。,血液灌流器,血液灌流,活性炭血液灌流,活性炭主要由椰子壳为原料制成，其他还有木材、
10、骨骼等。 活性炭与血液直接接触会引起血液有形成分如红细胞、白细胞及血小板的破坏，同时有炭微粒脱落引起的脏器血管微栓塞的危险。 1970年加拿大学者张明瑞应用白蛋白火棉胶半透膜包裹活性炭制成的活性炭微囊进行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭颗粒脱落。,常用的微囊材料,常用的微囊材料有：火棉胶（硝化纤维素 ）、白蛋白火棉胶丙烯酸水凝胶 聚甲基丙烯酸羟乙基酯 甲基丙烯酸、聚乙烯醇缩丁醛醋酸纤维素、醋酸纤维素丙烯酸水凝胶 尼龙、明胶等。,活性炭血液灌流的优缺点,活性炭能有效吸附分子量为5000道尔顿以内的中小分子水溶性物质，如硫醇、r氨基丁酸和游离脂肪酸等； 不能有效的吸附血氨，对
11、与白蛋白结合的毒素吸附能力也很差。 活性炭为非特异性的吸附剂，所以除了毒性物质被清除外，也清除一些肝细胞生长因子和激素。,吸附树脂血液灌流,吸附树脂是网状结构的高分子聚合物，包括中性、阴阳离子交换树脂。临床上应用较多的是吸附树脂，它们的比表面在500m2/g左右。 吸附树脂的吸附能力略逊于活性炭，但对各种亲脂性及带有疏水基团的物质如胆汁酸、胆红素、游离脂肪酸及酰胺等吸附率较大。吸附树脂对内毒素和细胞因子有较好清除的作用，能有选择性的和内毒素结合，使患者的中毒症状显著改善。,血浆置换是将急性肝功能患者的血液抽出来，用血浆分离器分离成血浆和血细胞后，弃去血浆，而把血细胞与正常人的血浆混合成全血后，
12、再输回患者体内，以达到清除致病介质的治疗目的。 目前多采用膜式分离器进行分离，膜式血浆分离器是用高分子聚合物制成的空心纤维型或平板型滤器，器孔可准许血浆滤过，但能阻挡所有的细胞成分。,血浆置换(plasma exchange),PE,Polypropylene membrane.Hollow fiber plasma filter,血浆置换(plasma exchange),PE,plasma exchange,Comparison of liver function pre- and post-therapy of plasma exchange(重型肝炎),ALT 丙氨酸氨基转移酶,TB
13、总胆红素,DB 直接胆红素,TSP 总血清蛋白,AST 门冬氨酸氨基移换酶,分子吸附再循环系统,(molecular adsorbent recirculating system,MARS),MARS由德国发明，于近年来用于临床。,组成: MARS-FLUX透析器 、 dia-FLUX透析器和活性炭吸附柱 树脂交换柱 分子吸附再循环系统包括三个循环：MARS-FLUX透析循环(the MARS-FLUX dialysis circuit )白蛋白循环(the albumin circuit )dia-FLUX透析循环(血液循环)(the dia-FLUX dialysis circuit ),
14、分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recirculating system，MARS）是一种新的人工肝脏支持系统。它不同于既往的血液透析、血浆置换和血液灌流支持系统，对急、慢性肝功能衰竭及其并发症有显著疗效。国外自1993年研制出MARS到2000年临床应用，2001年在我国亦开展了此项新技术治疗。,分子吸附再循环系统治疗重型肝炎疗效及影响因素分析,各种原因引起的重型肝炎肝功能衰竭时，由于肝脏的解毒功能明显降低，导致大量的有毒物质在体内沉积，包括蛋白结合毒素、水溶性毒素和各种代谢物等，导致肝脏进一步受损，使心、脑、肾等脏器和系统功能衰竭，水、电解质紊乱，病死率高，一直
15、是临床治疗的一大难题。如何清除患者体内积蓄的病理成分，保护残留的正常肝细胞，促进肝细胞的再生，是治疗重型肝炎的关键.,由于绝大多数肝脏毒素分子为脂溶性和蛋白结合毒素，常规的血液透析和血液滤过难以清除。分子吸附再循环系统（）是一种新型人工肝，它是以白蛋白透析原理清除患者体内的蛋白结合毒素和小分子水溶性物质。有资料显示,人工肝可以有效降低急性肝功能衰竭患者的高胆红素血症，保持机体内环境的稳定，降低病死亡率.,讨论,Schematic drawing of (MARS),Molecular Adsorbents Recirculating System,MARS Flux透析器膜一侧与含毒素的血液接
16、触，另一侧为1020的白蛋白透析液。血液中的白蛋白结合毒素及水溶性毒素通过MARS膜转运到白蛋白透析液的循环回路中，透析液中白蛋白以配位体结合转运的蛋白结合毒素，通过活性炭吸附和阴离子交换吸附被清除，白蛋白透析液得以再生和循环应用；同时水溶性小分子物质，如尿素、尿酸、肌酐等通过透析回路被清除。,MARS工作原理,MARS运行方法,(1)患者准备： 判定患者的肝功能状态（ MARS治疗前后分别采集血样，测定肝肾功能、电解质、血常规、血氨和血气分析） 检测患者的凝血酶原时间，做深静脉（颈静脉或股静脉）置管。 用德国MARS人工肝支持系统。,(2)透析液组成： 用碳酸盐透析液，由A液和B液组成。 A
17、液：生理盐水与5%葡萄糖混合液，比例为5:1，按一定比例加入钾、镁、钙离子，按患者血清电解质水平作相应调整； B液：4%碳酸氢钠 A液和B液同步输入。,(3)参数设置： 循环血流量为150ml/min， 循环白蛋白（20%）流量为150ml/min；透析液流量为75ml/min(若采取循环方式，则为150200ml/min，2h更换一次透析液) 治疗时间为6h。(4)药物使用：治疗期间，100mg肝素持续静滴抗凝，保持凝血时间在160190s之间。,肝功能的变化（x-s）,与治疗前比较(vs before treatment)： * t2.163，P0.05， * t值分别是2.729、2.5
18、16，P0.01,凝血酶原活动度和血氨改变（x-s）,与治疗前比较(vs before treatment)：* t值分别是1.728、2.174，P0.05,Percent change in the plasma concentration of bilirubin after a 6-h treatment with hemodiafiltration (HDF) or MARS.,Percent change in the plasma concentration of bile acids after a 6-h treatment with HDF or MARS,Percent
19、change in the plasma concentration of short- and middle-chain fatty acids after a 6-h treatment with HDF or MARS,MARS的优点,能持续清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好调节作用。且蛋白质、血浆不与活性炭及阴离子树脂接触，不会发生凝血因子和蛋白质的吸附和破坏，不会丢失肝细胞生长因子及其他营养成分，具有血液动力学的稳定。 MARS人工肝主要用于改善重型肝炎肝性脑病的脑功能、改善血液动力学及肝脏的合成功能，对于肝肾综合征有较好的治疗效
20、果。,生物人工肝 Bioartificial Liver,生物人工肝支持系统 Bioartificial Liver Support System (BLSS),核心技术：是细胞分离、培养和中空纤维技术的提高与发展，形成与人类肝脏最为接近的生物人工肝。,人工培养的肝细胞为基础的体外生物反应器,方法：将培养的动物肝细胞置于由无数根高分子纤维管组成的生物反应器中，在患者的血液流经生物反应器时，动物肝细胞合成的蛋白、酶通过纤维半透膜进入人的血液，替代病肝发挥解毒、代谢、合成等作用，促进患者肝功能的改善和恢复。,血液是流动在心脏和血管内的不透明红色液体，主要成分为血浆、血细胞。属于结缔组织，即生命系统
21、中的结构层次。 血浆相当于结缔组织的细胞间质。是血液的重要组成分，呈淡黄色液体（因含有胆红素） 血清：血液凝固后,在血浆中除去纤维蛋白分离出的淡黄色透明液体,尤指含有特异性免疫体(如抗毒素或凝集素)的免疫血清(抗菌素血清),美国明尼苏达州Excorp Medical公司和匹兹堡大学(Thomas E. Starzl 移植研究所等)共同研发Bioartificial Liver Support System (BLSS)。其生物反应器中的中空纤维膜可以截留10万Da物质，容纳100g猪肝细胞。包含血泵、热交换，氧合器，压力和流量报警。治疗持续12小时。他们1995年开始基础和动物研究。,Bioa
22、rtificial Liver,BLSS(人工肝支持系统)工作原理,当病人血液通过“人工肝”的中空纤维膜后，含有内毒素、高胆红素以及其他病变因子的血浆就被自动分离、丢弃，处理过的健康血浆输送给病人，同时补充生物活性物质，如蛋白质、凝血因子等。,组织工程人工肝,将体外培养扩增的正常组织细胞，吸附于一种生物相容性良好并可被机体吸收的生物材料上形成复合物，将细胞-生物材料复合物植入机体组织、器官的病损部位，细胞在生物材料逐渐被机体降解吸收的过程中形成新的在形态和功能方面与相应器官、组织相一致的组织，而达到修复创伤和重建功能的目的。,基本原理和方法,目 标 研制活的生物组织代用品，如肝脏，软骨，皮肤等
23、方 法 采集特定组织（如关节软骨）的个体细胞 分离、培养 移植于细胞载体材料上（细胞生长支架材料） 培养 细胞组织功能恢复 继续培育形成新的功能组织,将采集特定组织的个体细胞在模拟体内环境的体外条件下进行孵育培养，使细胞存活、生长和扩增。然后将在体外培养的具有一定浓度的细胞种植到具有一定空间结构的三维支架材料上，进一步培养，通过细胞之间的相互黏附、生长、繁殖、分泌细胞外基质，形成具有一定结构和功能的组织工程人造组织。,在上面的细胞采集分离，支架材料，培养三个程序中，前两个最为重 要。如生物人工肝，最理想的肝细胞是人类正常肝细胞，但其来源，保存和转运困难，限制了其应用。而胚胎肝细胞，特别是较大月
24、龄胎肝分离出来的肝细胞也很好，但也不易获得。因而动物来源的肝细胞，如猪肝细胞，是目前的主要来源。但其中也存在诸多问题。,生物人工肝的缺点,一是使用体外培养的异种异源肝细胞可能引起的异体排斥反应，并可能有潜在的人畜共患疾病及致癌的危险.,由动物传播而来的疾病。接受治疗的患者多免疫功能低下，没有抗种属交叉感染的能力，为致病原直接传播给人创造了良好的环境。,在非典流行之后，人们更加重视人畜共患疾病。人们担心， 猪体内存在的猪逆转录病毒有可能通过猪细胞来源的人工肝生物反应器的半透膜进入人体。,二是体外培养细胞替代自然肝脏的能力有限，而且受肝细胞培养技术、大规模生产、保存和运输的生物材料限制，使生物人工
25、肝的临床推广受到一定限制.,三是肝衰竭患者体内积累的大量代谢产物及毒性物质难以在有限的交换中由培养肝细胞解毒，反过来还可能对培养肝细胞的存活及生物学功能产生不利影响.,细胞生长支架材料,细胞生长支架材料是再造人体器官的物质基础，是该项技术的关键。采集分离的细胞自身不可能形成组织，它们需要特殊的环境，通常包括细胞生长所需要的临时的支架材料（supporting materials）.这种三维支架材料常常模拟其自然对应物体内的细胞外基质（ extracellular matrix,ECM ）,构成细胞外基质的大分子种类繁多，可大致归纳为四大类：胶原、非胶原糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖、以及弹性蛋白,
26、图10 细胞外基质的成分,ECM及其功能,生物相容性好、可被人体降解吸收的组织工程支架材料称为ECM 。其功能是为细胞提供生存空间，使细胞获足够的营养物质，进行气体交换，并使细胞按预制形态的三维支架生长。在细胞和生物材料的复合体植入机体病损部位后，生物支架被降解吸收，但种植的细胞继续增殖繁殖，形成新的具有原来特殊功能和形态的相应组织器官。,细胞生长支架材料基本要求 比表面积大，以能黏附大量细胞； 空隙率高，以使细胞生长及形成 有足够空间； 内部有均匀分布和相互联通的孔 结构，利于形成三维有机网络结构； 可塑性,能加工成所需的厚度和形状； 良好的生物相容性； 良好的机械强度,细胞生长支架材料种类
27、,天然可降解高分子材料来源于生物体，能保证足够的细胞亲和性和组织亲和性，并能最终降解为多糖或氨基酸并被机体吸收，是组织工程支架材料发展的一个重要方向。,天然可降解高分子材料,该类材料包括胶原、明胶、纤维素、甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、氨基葡聚糖、琼脂和脂质体。缺点：力学性能差，难于满足组织构建的一些要求。,壳聚糖 是目前研究最多的多糖类天然高分子。其结构如下：,制 备：从蟹壳等天然燃料中提取精制而成。基本性能：具有优异的生物相容性，无毒副作用，植入引起的生物组织反应性小，可被组织中的酶缓慢吸收.用 途：手术缝合线，人工皮肤等。,人工合成可降解高分子材料,有聚乳酸、聚羟基乙酸、聚氨基酸、聚己内酯、
28、聚酸酐等。该类材料降解速度和强度可以调节，易构建高孔隙率三维支架，但材料本身对细胞亲和力弱，往往需要引入适量能促进细胞黏附和增殖的活性基团、生长因子或黏附因子等。,无机材料,羟基磷灰石(HA)、磷酸钙、p一磷酸三钙(TCP)。它们具有较高的压缩强度、耐磨性和化学稳定性，并可在生物体内发生降解，被新生骨组织吸收和替代，是骨组织支架常使用的材料。但存在多孔体强度较差、加工困难、形成的支架孔隙率低、脆性大等缺点，应用时常和有机高分子聚合物材料复合,复合材料,利用天然可降解高分子材料，与具有一定力学强度的无毒、可降解的合成高分子材料复合，有望制备出更理想的支架材料。胶原-聚乳酸 胶原-羟基磷灰石壳聚糖
29、-聚羟基酸 胶原-壳聚糖壳聚糖-明胶、胶原一透明质酸胶原-聚丙交酯(PLA) 丙交酯-乙交酯的共聚物(PLGA),肝反应器,对于急性肝衰竭， 目前的支持系统无法完成除了移去毒性代谢物以外的其他复杂的肝代谢功能，应用生长在高分子材料上的活的肝细胞所制造的肝反应器有望解决这一问题.,PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)支架的构建,薄膜：PLGA溶解于氯仿中，聚合物浓度p为10，浇铸成膜，试样尺寸10 mm x 10 mm x 0.5mill，真空干燥备用。多孔支架：将过筛的NaC1颗粒(125 200m)加人到PLGA的氯仿溶液中(m(NaC1)：m(PLGA)：8：1)，共混物经超声波分散后，浇铸
30、成膜，溶剂挥发48 h，残留溶剂真空除去。再经低热模压成直径为13 mm、厚度为(40-4-05) 的圆片。圆片置于25蒸馏水中浸泡72 h，每6 h换一次水，得多孔泡沫支架，真空干燥备用。用密度法计算多孔支架的孔隙率为82左右。,Mooney等研制PLGA多孔薄膜并将其制成能够在体内或体外承受一定压力的管状，将这一装置移植到受体动物体内后，促进了纤维血管组织向内生长，最终形成一个中心有管腔的血管化组织。,Miko将鼠的肝细胞种植于网状PGA纤维支架上，18h已与PGA网表现出高程度的交流，并没有发生副作用，1周后培养物中主要是细胞与细胞之间的交流而不是细胞与聚合物之间的交流了。Mayer等在
31、体外肝组织工程研究时发现用PLGA 生物可降解膜包被PET (polyethy-lenterephtalate)纤维网的一个部位能够诱导肝细胞的极性，取得具有几何形状的生物肝支持系统，且这一复合结构在生物膜降解时能保持稳定。,芯片人工肝,由美国麻省理工学院生物科技工程中心领导的一个封闭试验小组开始尝试在硅芯片上培育活性肝细胞，造出人造肝，取代患者体内坏死的肝脏。,在以往的试验中，科学家往往培育的是基于试管的肝细胞，但是由于这种肝细胞对环境十分敏感，容易受到病毒侵害，因此其活性往往只有几天甚至几个小时。,这样在一个不足1平方英寸的硅芯片上，就可以安置大约30万个肝细胞顺利生长。,菲利普斯博士和她
32、的小组尝试使用了用于制造电脑等电子产品的硅芯片来完成这一使命，芯片上刻有细如发丝的小孔，可以作为单个肝细胞舒适的卧室，而芯片上密布的硅分子孔则使得营养物和化学物质顺利地通过芯片输送到单体细胞内，体积较大的细菌和病毒则被拒之门外。,该试验的下一步，菲利普斯博士和她的小组计划将数个这样的芯片堆积成一个1立方英寸的芯片堆，并将这样一个微型硬币肝脏连接到一个有氧气和营养物质的液体循环系统中，液体流经这一组织，就像血液流经身体一样，人工肝脏就可以在这里得到类似活体中肝脏一样的环境。而科学家们也可以通过控制温度、湿度、氧气和二氧化碳的浓度等，使这些肝细胞更长久地存活下去。不出几天，那些肝细胞就会发展成像自然形成的肝脏一样的组织。,一旦这项试验成功，将是某些肝脏功能衰竭或者是患有传染性肝病病人的福音。只需在他们体内移植这样一块芯片，在大约数个星期之后，就可以顺利再生出新的肝脏器官，这样的人造肝脏和人体本身健康的肝脏器官没有什么两样，比起目前通过机械和电力手段制造的人工肝脏有着更好的实用性和安全性。,
