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1、第四章,解热镇痛药和非甾体抗炎药,教学内容：,一、 解热镇痛药,二、 非甾体抗炎药,三、 抗痛风药,学习目标：,一、 掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚、,安乃近和贝诺酯的化学结构和理化性质。,二、熟悉羟布宗、吲哚美锌、布洛芬和双氯酚酸钠的化学结构及理化性质。,了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄舒的结构特点及主要理化性质。,教学重点：分析阿司匹林、对乙酰,氨基酚、安乃近和贝诺酯的化学结构特点，并根据其结构特点分析与之相关的理化性质。,解热镇痛药:是指能使发热病人的体温恢复正常,同时又具有中等强度镇痛作用的药物,其中大多数药物还兼有抗炎、抗风湿或抗痛风的作用。,非甾体抗炎药大多具有解热、镇痛的作用，但在临床上主
2、要作为抗炎和抗风湿药物使用。,第一节,解热镇痛药,镇痛作用,该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，其作用部位在外周，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。,抗炎作用,大多数有抗炎作用，除乙酰苯胺类药物外。对风湿病、通风能减轻其疼痛症状。不能根治,不能阻止疾病发展。,作用,使发热的体温恢复正常消除疼痛（如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等），钝痛,作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂,作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热抑制外周组织前列腺素的生
3、物合成镇痛,致痛物质,H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素,解热、镇痛、消炎,区别,吗啡类镇痛药 解热镇痛药作用机制: 作用于阿片受体 抑制PG的生物合成适应症: 中枢镇痛、 外周钝痛 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制外周钝痛: 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛,解热镇痛药的分类,1、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 1838年，人们从植物中提取分离到水杨酸苷，并经过水解、氧化后得到水杨酸。,1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水
4、杨酸的途径。 1875年巴斯（Buss）首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。,1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1898年）由德国化学家霍夫曼合成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨酸，又名阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,阿司匹林是一个优良解热镇痛、,及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成的新用途，为临床常用药物。,对水杨酸进行一系列的结构修饰，可制成各种盐、酰胺、酯等。目前应用于临床的主
5、要有：,H3N-CH（CH2）4NH3,|,COO-,+,赖氨匹林,阿司匹林铝（4-4）、乙氧酰氨（4-5）、贝诺酯（扑炎痛，4-6）等。,结构改造后的药物，增强了解热、镇痛、抗炎和抗风湿的作用，减小了对胃的刺激性。例如：5-对氟苯基乙酰水杨酸,对乙酰水杨酸5位上的H原子被F基团取代后，可以明显增强镇痛、抗炎的作用，对胃肠道刺激性也进一步减弱。（见图（4-7）,2、乙酰苯胺类,乙酰苯胺曾以“退热冰” 的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。具有较强的解热镇痛作用，退热好，但连续或大剂量使用后易中毒，会导致高铁血红蛋白症，毒性较大，临床上已停止使用。,在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢得对氨基酚
6、，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大，无临床使用价值。,通过对氨基酚药物结构中氨基的乙酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚（扑热息痛，4-9）。结构如下：,解热镇痛作用较强，毒副作用较小。,将对氨基酚的羟基醚化，合成制得对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，4-10）。结构为：,自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视,网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,利用前药原理，将阿司匹林化学结构上的羧基与对乙酰氨基酚上的酚羟基形成酯，称为贝诺酯。
7、在体内酯键水解，还原为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗效果，同时还具有协同作用。减轻了对胃黏,膜的刺激性，对治疗风湿性关节炎及解热镇痛有效。,3、吡唑酮类,吡唑酮类药物临床上一般用于高热病人，具有良好的抗炎、抗风湿的作用。 1884年合成安替比林-研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物安替比林。,H3C,C3H,在安替比林分子中引入二甲氨基合成得到氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发。解热镇痛作用比安替比林优但作用稍慢。结构如下：,CH3,H3C,H3C,CH3,曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与安替比林和水杨酸钠相似，氨基比林和安替比林都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各
8、国相继淘汰。,在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂。,H3C,CH3,CH3,发现-保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风,毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响,发现羟布宗,1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小,吡唑酮类药物研究发现的过程小结：,安替比林,安乃近,羟布宗,氨基比林,二、稳定性,阿司匹林化学结构中含有
9、酯键，稳定性较差，容易水解。在干燥空气中稳定性较好，遇湿气即缓慢水解生成水杨酸和醋酸。,本品的水解产物水杨酸，由于分子中含有酚羟基，在空气中容易被氧化而逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。在水溶液中更容易被氧化变色，碱、日光照射、升高温度、微量的重金属,离子均可加快氧化反应的进行。,对乙酰氨基酚在空气中比较稳定，在水溶液中的稳定性与溶液在pH值密切相关。,安乃近的水溶液久置后，易水解、氧化、其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气中的氧、光线、温度、pH值、微量重金属离子等可以加快氧化分解反应的进行。,本品应在阴凉、干燥、无空气的容器中贮存。在制备注射液时，需用新鲜注射用水配制并添加适量的抗
10、氧剂、然后通入,惰性气体保护。,三、典型药物,（一）、阿司匹林（Aspirin）,2-(乙酰氧基)苯甲酸 、 乙酰水杨酸,白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚或绿反氯仿，微溶于水或无水乙醚；能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。,1、水杨酸的合成,+ CH3COOH,无水操作 反应终点控制：Fe3+,2、性质,水解性 ,阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。,本品的NaOH或Na2CO3溶液，加热、放冷后，用酸酸化，析出水杨酸的白色沉淀，并产生醋酸的臭气。反应为：,+ H2O ,+ CH3COOH,利用酯键易水解的性质，可供本品的鉴别和
11、制剂的含量测定。反应如下：,+ Na2CO3 ,+ CH3COONa,+ H2SO4,2,2, +Na2SO4,CH3COONa + H2SO4,CH3COOH + NaHSO4,分子结构中无游离酚羟基，遇FeCl3试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解产生水杨酸，若遇FeCl3试液，生成紫堇色的配位化合物。,+ Fe3+ ,紫堇色,+ H2SO4,2,2, +Na2SO4,CH3COONa + H2SO4,CH3COOH + NaHSO4,分子结构中无游离酚羟基，遇FeCl3试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解产生水杨酸，若遇FeCl3试液，生成紫堇色的配位化合
12、物。,3、主要杂质及检查,游离水杨酸、酚类、酯类。,例如：,紫堇色,+ Fe3+ ,水杨酸和、酚,酯类,不溶,水杨酸氧化成醌类物质导致阿司匹林成品变色,O,O,黄色,+,蓝至黑色,副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。,“阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服用后可产生。原因与抑制PG合成有关。花生四烯酸有二条代谢途径：一是通过环氧酶合成PG，另一是通过脂氧化酶生成白三烯，具有收缩支气管平滑肌的作用，当PG时，内源性支气管收缩物质占优势哮喘。,本品水解的产物水杨酸其分子结构中具有酚羟基，易被空气中的氧氧化，因此，在选择剂型时，通常选择其固体制剂
13、如：片剂等。在制剂中常添加一些有机酸（如：酒石酸、枸橼酸）作稳定剂，防止其水解、氧化变质。,4、临床应用,具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,1.胃肠道反应 恶心、呕吐、加重诱发溃疡 1)酸性较强直接刺激胃粘膜引起； 2)长期使用引起胃粘膜损伤诱发和加重溃疡 溃疡者禁用。 2.凝血障碍 有出血倾向、肝功能障碍、血友病、低凝血
14、酶原血症、VK缺乏者禁用。 3.过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克,不良反应,4.水杨酸反应 剂量过大（5g/日）出现，有头痛、旋晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍，是中毒的表现，严重者有过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱，应立即停药。 5.瑞夷（Reye）综合征 在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表现为惊厥、呕吐、谵妄及昏迷等，少见但可致死。,（三）构效关系,1. 水杨酸阴离子是活性必要结构。,2. 酸性 ，保持镇痛作用，抗炎活性 。,3. COOH，-OH位置有变，活性消失。,（二）、对乙酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羟基苯基)乙酰胺醋氨酚（Ace
15、taminophen），扑热息痛,化学名：,1、理化性质,白色结晶或结晶性粉末，微带酸性，,无臭、味微苦；略溶于冷水，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮；熔点1681720C。,（1）、稳定性,空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25）。,（2）、水解性,结构中具有酰胺键，在酸性或碱性介质中水解生成对氨基酚和醋酸。,H+/OH-,+ H2O,NH2,+ CH3COOH,|,能发生芳香第一胺的反应。在酸性条件下，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再,加入碱性-苯酚试液，生成猩红色的偶氮化合物。,（3）、鉴别反应-1,水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色。
16、,鉴别反应-2,芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。,2、合成：主要有三种方法。,杂质，对氨基酚,（1）、以硝基苯酚钠为原料合成,Na,O,N,O,2,H,O,N,H,2,H,2,N,N,H,C,O,C,H,3,F,e,/,H,+,A,c,O,H,（2）、以对硝基氯为原料,Cl,N,O,2,H,O,N,O,2,H,2,N,O,H,CH3COOH,NaOH,H2SO4,Fe,H+,H,2,N,N,H,C,O,C,H,3,（3）、以苯酚为原料,|,OH,NaNO2,H2SO4,|,OH,NO,|,400C-450C,Na2S,H2SO4,|,ONa,NH2,|
17、,|,OH,NH2,|,（CH3CO）2 O，CH3COOH,100OC-1500C,|,OH,NHCOCH3,|,4、临床应用,本品为解热镇痛，主要用于发热、关节痛、头痛等，尤其适宜儿童应用，但无抗炎和抗风湿作用。 常作为复方感冒药中的成分之一，以可单独使用，如制成单方的片剂，胶囊剂、栓剂。,（三）、 安乃近（Metamizole sodium）,H3C,CH3,CH3,.H2O,1、理化性质,白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末。无臭、味微苦；易溶于水，,略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿。,水溶液显弱酸性，久置后，因其氧化分解，溶液逐渐变黄。 与稀盐酸共热则分解产生氧化硫和甲醛的特臭。,2、
18、鉴别反应,本品与稀盐酸溶液中加入次氯酸钠，经过水解、氧化、显蓝色，并瞬间消失；加热煮沸后逐渐变为黄色。,与碘试液作用，侧链N-亚基磺酸钠还原性，可发生水解氧化，生成4-（甲氨基）安替比林和硫酸。,3、临床应用,主要为解热药，可用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、急性关节炎等。,（四）、贝诺酯,|,O,|,C,O,|,H3C,|,C,O,|,O,|,|,N,H,c,o,|,CH3,本品为白色结晶性粉末，无臭、无味；不溶于水，易溶于沸乙醇，溶于沸甲醇，微溶于甲醇或乙醇；熔点1771810C。,理化性质,化学结构中 含有酯键，在酸性或碱性条件下共热煮沸时，均易水解。在酸性条件下，中解产物为对氨基酚水杨酸
19、。,临床应用：为解热、消炎镇痛药，主要用于风湿性关节炎和其他发热所致的疼,痛。对胃无刺激性，安全范围大，使用方便，尤其适用于儿童及老年患者服用。,第二节,非甾类抗炎药,炎症： 机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛、发热等,非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，风湿热骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。,此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。 抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。,一、抗炎药物的简介,始于19世纪末水杨酸钠的使用，阿司匹林一直作为抗炎药物在临床上
20、使用 从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,由于非甾体抗炎药具有安全范围大，毒副作用小，不良反应少等优点，在临床被广泛用于治疗风湿、类风湿性关节炎，风湿热骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,二、抗炎药物的分类,常用非甾体抗炎药根据化学结构主要分为以下六个结构类型。,吡唑酮类：羟布宗吲哚乙酸类：吲哚美辛邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬，萘普生,分为六个结构类型：,（一）、吡唑酮类,早期是吡唑酮-5的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。,3，5-吡唑烷二酮类首先在临床
21、上使用的药物是保泰松（1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松。羟布宗也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。,能烯醇化的-二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。,此类化合物的活性与酸性密切相关,4位上的H带来了药物的酸性,2,1,3,4,5,1,2,3,4,5,酸度，抗炎活性，排尿酸作用，如：,-酮基保泰松,磺吡酮,尿酸排泄剂，抗痛风,3,5-吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。,3,5,3,5,羟布宗（ Oxyphenbutazone）, 羟基保泰松4-丁基-
22、1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,1,2,3,4,5,研究发现过程-小结,理化性质,白色结晶性粉末，无臭、味苦；几乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乙醚、氯仿、易溶于碳酸钠和氢氧化钠试液中；熔点960C。,3,4,5,酸性,3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，二羰基增强4-位的氢原子酸性。 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,鉴别,酸水解后重排，呈芳伯胺反应,与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐 再与-萘酚偶合生成橙色沉淀,临床应用,主要用于治疗风湿、风湿性关节炎及强直性脊椎炎等。,（二）、吲哚乙酸类,在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的
23、一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，,而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 。 吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。,结构改造,3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团酰基苯对位的-Cl可被取代。,齐多美辛,吲哚美辛,3,3,舒林酸体外无活性，在体内被代
24、谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好；,5-位的甲氧基可被-F取代吲哚环N= 可被-CH= 代替,1,5,1,5,吲哚美辛（Indomethacin）,消炎痛,2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基- -1H-吲哚-3-乙酸,1,3,5,4,发现,5-羟色胺（ 5HT）为炎症的化学致痛物质之一。 5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关 发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高,发现,对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛。,发现,不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然
25、性,消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎,作用机理,不是对抗5-羟色胺而是抑制体内前列腺素的生物合成,合成,理化性质,1，酸性2，水解性3，鉴别反应,酸性,Ka = 4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,水解性,可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 28时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感,鉴别反应,本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,临床作用,强力的镇痛消炎药，不良反应较多。解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚； 镇痛作用为阿司匹林的10倍。 主要用于风湿性和类风湿性关节炎；强直性脊椎炎和骨关节炎等。毒副作用较严重。,三、苯乙酸
26、类,双氯芬酸钠（Ibuprofen）,双氯灭痛,2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸钠；,白色或类白色结晶性粉末，有引湿性和刺鼻感；易溶于乙醇，略溶于水，不溶于氯仿；熔点2832850C，游离酸的熔点为1561580C。,本品炽灼后显氯的性质反应。,抗炎、镇痛和解热作用很强。 镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍； 解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍；药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。,三种作用机制,主要用于
27、类风湿关节炎、术后疼痛和神经炎及各种原因引起的发热。,临床作用,合成,代谢,四、芳基烷酸类,是一大类药物，已上市的药物有数十种通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类,20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,布洛芬,作用增强副作用降低,构效关系,S构型,引入甲基或乙基,非共平面间位F，Cl，活性增强,对位可以取代芳基、杂环、脂环等,布洛芬（ Ibuprofen）,手性中心,具有光学活性，临床使用消旋体,异丁苯丙酸,2-（4-异丁基苯基）丙酸,白色结晶性粉末，有特异臭，无味；几乎不溶于水，
28、易溶于乙醇、乙醚、丙酮或氯仿，易溶于碳酸钠和氢氧化钠溶液，熔点74.577.50C。,理化性质,分子中含有羧基，能在氯化砜试液的作用下，与乙醇反应生成酯；再在碱溶液中与盐酸羟胺试液作用，生成羟肟酸，然后在酸性条件下加入FeCl3试液，生成红色至暗紫色的羟肟铁。,合成,Darzens action,醛酮在碱的作用下与-卤代酯在碱催化下缩合形成，-环氧酸酯的反应，称为达参斯反应。又称缩水甘油酸酯反应。,临床应用：消炎镇痛药。 主要用于治疗风湿及风湿性关节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、神经炎，及红斑性狼疮等。,五、苯并噻嗪类,又称昔康类（Oxicams）基本结构：1，2-苯并噻嗪,杂环或芳杂
29、环,-CH3活性最强,吡罗昔康(Piroxicam ),舒多昔康(Sudoxicam),伊索昔康（Isoxicam）,美洛昔康（Meloxicam）,噻吩昔康（Tenoxicam）,吡罗昔康,Piroxicam炎痛昔康,结构与命名,2-甲基-4-羟基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，无味；几乎不溶于水，易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醚或乙醇，略溶于碱；熔点1982020C，熔融时同时分解。,理化性质,显两性。分子中的烯醇式羟基显酸性，同时含有吡啶环，呈碱性。,鉴别反应,氯仿溶液遇三氯化铁试液，显玫瑰红色。,合成,体内代
30、谢,临床应用：消炎镇痛药。 常用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、急性骨骼损伤等。,昔康类药物的构效关系,芳环或芳杂环,甲基时，活性最强,以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。,酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。胃肠道刺激性较小,对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。,以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。,吡唑酮类：羟布宗吲哚乙酸类：吲哚美辛邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬，萘普生,六、非甾
31、体抗炎药的研究方向和进展,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,研究方向,双重抑制剂选择性COX-2抑制剂非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂,COX-2抑制剂：塞利西布,目前进展,COX-1和COX-2的结构,第三节,抗痛风药,痛风病：是由于体内嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病。,痛風的成因：,尿酸过高,尿酸生成过多,尿酸排除速率过慢,痛风的成因,遗传飲食药物疾病,临床表现,痛风性关节炎: 好发部位是足趾的关节，发作时间即局部红肿、发热、疼痛反复发作后，关节易肿胀強直变形关节脫位抗痛风药根据其作用特点主要分为三大类：,1、尿酸合成阻断剂类,如：别嘌醇,2、尿酸排泄剂类,如：丙磺舒,3、抗痛风发作药类,如：吲哚美锌,别
32、嘌醇（Allopurinol）,|,N,|,|,N,|,OH,|,N,H,N,|,|,|,|,|,|,理化性质：,白色或白色结晶性粉末， 几乎无臭；极微溶于水，不溶于乙醚或氯仿，易溶于KOH或NaOH溶液中。,在酸性条件（pH3.13.4）下最稳定，pH增大，则易分解。,鉴别反应：与碱性碘化铋钾试液共热后，再加入FeCl3，生成黄色沉淀。,临床作用：常用于痛风性肾病及慢性原发性或继发性痛风，对急性痛风无效。,丙磺舒（Probenecid）,|,|,|,|,HO,O,|,S,O,|,N,|,|,|,CH3,|,CH3,理化性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦；几乎不溶于水和稀酸，溶于丙酮，略溶于氯仿或乙醇；溶于稀 NaOH溶液。,O,鉴别反应：用NaOH溶液溶解后，再加入FeCl3试液，生成米黄色沉淀。 与NaOH共热熔融后，分解产生亚硫酸，放冷，加入数滴亚硝酸试液，再经盐酸酸化，滤液显硫酸盐的性质反应。,临床作用：抗痛风药。抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄降低血中尿酸盐的浓度,，缓解或防止尿酸盐结节的生成，促进已形成的尿酸盐溶解，主要用于慢性痛风，可增加青霉素，先锋霉素的血浓度和延长它们的作用时间。对急性痛风无效。,
