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1、第二节 生物活性陶瓷,一、概念材料的生物活性:生物医用材料在体内不仅能传导组织的生长，而且可与宿主组织之间形成化学键合的能力. 生物活性材料的特点:在体内具有一定的溶解度,能释放对机体无害的一些离子(如钙、磷等),参与体内代谢,对新组织的生长起刺激和诱导作用,促进缺损组织的修复,显示生物活性.,骨键合机理,The mechanism of new bone formation an bone bonding to a bioactive ceramic implant is illustrated at left.following implantation, an ion exchange
2、reaction takes place between the implant and the surrounding body fluid during which chemical species from the ceramic diffuse into the fluid and vice versa.Over time, this results in the formation of chemically graded layers that become hydrocarbonate apatite, ornew bone.,Biodegradable Ceramics: Ca
3、lcium Phosphates,Degradation caused by:physiologic dissolution (depends on environment pH, type of calcium phosphate)physical disintegration (grain boundary attack)晶界崩解biological factors (phagocytosis吞嗤Catygory of Ca-P compounds：（1）Tetracalcium Phosphate (Ca4P2O9) （2）Amorphous Phosphate (Ca4P2O9) Am
4、orphous（3）calcium Phosphate ： -(Ca3(PO4)2) and (Ca3(PO4)2) （4）Hydroxyapatite (Ca10(PO4)6(OH)2),Almost all bioresorbable ceramics are variations of calcium phosphateUses:drug-deliveryrepair material for bone damaged trauma or diseasevoid filling after resection of bone tumoursrepair and fusion of ver
5、tebraerepair of herniated disksrepair of maxillofacial and dental defectsocular implants,生物活性陶瓷的种类,羟基磷灰石生物活性玻璃磷酸三钙,Uses:drug-deliveryrepair material for bone damaged trauma or diseasevoid filling after resection of bone tumoursrepair and fusion of vertebrarepair of herniated disksrepair of maxillofa
6、cial and dental defectsocular implants,羟基磷灰石,磷酸钙类陶瓷与生物矿物中对应的磷酸钙从成分和结构都是基本相同的,其中常见的是磷灰石,典型代表是羟基磷灰石.早在1790年用希腊文定义自然界的这种矿物成分为磷灰石，1926年用衍射方法证明骨中的无机矿物为磷灰石，此后有关其结构、制备方法和应用的文章很多，目前也是生物医学工程领域的研究热点之一。,（1）Tetracalcium Phosphate (Ca4P2O9) （2）Amorphous Phosphate (Ca4P2O9) Amorphous（3）calcium Phosphate ： -(Ca3(P
7、O4)2) and (Ca3(PO4)2) （4）Hydroxyapatite (Ca10(PO4)6(OH)2),羟基磷灰石,羟基磷灰石（hydroxyapatite，简称HA），化学分子式为Ca10(PO4)6(OH)2 ，Ca/P比1.67。HA晶体属P63/m空间群, 六方晶系，点阵常a1=a2=a3=0.9432nm, c=0.6881nm。由10个Ca2+离子、6个PO43-离子和两个OH-离子组成一个扁六方晶胞，其晶体结构的投影图如左上图示。显然Ca2+离子有两种空间位置Ca1和Ca2， 一个可吸附大分子上的磷酸根基团或羧基基团，另一个可吸附阳离子。,HAP粉末的合成：1高温固相
8、合成法： WANTAE KIM以Ca(OH)2-P2O5 与 CaO-Ca(OH)2-P2O5混合,干磨30min得到羟基磷灰石,原料里含有的水 蒸汽 通 过扩散传质机制促进了反应的进行。6H3PO4 + 9CaO + Ca(OH)2 6CaHPO4 + 4Ca(OH)2 + 3H2O 6CaHPO4 + 4Ca(OH)2 + 3H2O Ca10(PO4)6(OH)2 + 9H2O2液相合成法：包括水热合成法、溶胶- 凝胶法、沉淀法 、乳液剂法 、超 声波合成法 、酸碱反应法 、气溶胶 分解法等等 。,逆相微乳液法合成羟基磷灰石纳米粒子：Hong Li等用环己烷作为有机相，TX-100和戊醇作
9、为表面活性剂，与Cacl2水溶液反应生成羟基磷灰石纳米晶。10CaCl2 +6(NH4)2HPO4+8NH4OHCa10(PO4)6(OH)2 +20NH4Cl + 6H2O在不同的有机相和无机相比例下,纳米粒子形貌不同。,油-水乳液技术制备中空的羟基磷灰石微球Hae-Hyoung Lee 等用有机相中的羟基磷灰石The HA slurry in the混入包含表面活性剂的水相形成球形粒子，溶剂的快速蒸发使微球粒子形成中空结构，热处理后成为接近363lm的生物活性HA,成骨细胞能顺利的在其表面和空穴中生长。这种结构的材料有望于运用于骨组织工程的骨架模型，和直接作为骨缺陷的填充材料。,两种方法制
10、备的HA,（1）猪骨四块在蒸馏水中煮沸 1小时 ,以除去其中的有机成分。取其中两块分别用弱酸 pH=4，弱碱 pH=9 处理 144 小时 ,再取一块在 600C 焙烧 1小时。（2）采用湿化学法制备纯的羟基磷灰石 HA 。称取一定量的硝酸钙与磷酸氢二氨,使钙/磷原子比为 1.667,分别配制成溶液,在p H 为 10-11 的缓冲溶液中,不断搅拌,使磷酸氢二氨与硝酸钙充分反应,得到白色沉淀,静置 72小时 ,过滤 ,用去离子水洗沉淀至无硝酸根离子,于烘箱中干燥,得到纯的 HA。在氨性介质中 ,磷酸氢二氨和硝酸钙按下式反应:,HA的性能,Excellent biocompatibilityHi
11、gh elastic modulus (40-117 GPa)Moduli of mineralized tissues:Enamel: 74 GPaDentin: 21 GPaBone: 12-18 GPa,密度比较大，为3.16g/cm3，折射率是1.641.65。化学性质：微溶于纯水，呈现弱碱性（pH79）。故易溶于酸而难溶于碱。表面性质:离子交换能力强，置换速度非常快。还可以与含有羟基的氨基酸、蛋白质、有机酸等反应，因此可用于氨基酸、蛋白质的分离和提纯。,PO43-离子中的O通过氢键与水分子结合，吸附两层水分子后，吸附热降低，两层以外的吸附水分子与溶液中水分子的结合等同于它与内层水分子
12、的结合。因此，HA在水中的表面能很低，具有很强的亲水性。,羟基磷灰石 (Ca10(PO4)6(OH)2）优点：与人体骨骼 晶体成份,结构基本一致HAP生物活性和相容性好,能与骨形成很强的化学结合,用作骨缺损的填充材料,能为新骨的形成提供支架,发挥骨传导作用,是理想的硬组织替代材料。缺点:本身脆性高;抗折强度低,韧性和力学性能差等缺陷的限制,应用并不广泛。近来将作为涂层材料、复合材料及纳米材 料来研究开发,获得了突破性的进展，,多孔羟基磷灰石生物陶瓷 无压烧结和热(等静) 压烧结是制备致密HAP 陶瓷的主要方法,多孔羟基磷灰石陶瓷受到了重视 ，这主要是由骨组织的特点所决定的 。如果植入骨基质的替
13、换物为骨单位提 供支持框架 , 则骨单位可以此为依托生长,骨缺陷可以重建和修复 ，如果为骨缺 陷提供的骨基质替换物在孔隙形貌和结构上与骨单位及脉管连 接方式相一致,则植入材料会促进骨 组织 的重建 。,多孔生物陶瓷的制备方法： 1.1有机泡沫浸渍法1.2化学发泡法: 是将在较高温度能够分解产生气体 或发生化学反应产生气体的化学物质与羟基磷 灰石粉体浆料混合成型,在一定温度下加热处理发泡 再烧结产生大孔陶瓷,此过程要求成孔剂和发泡剂 的残留物不影响陶瓷的性能和组成,或 残 留物经 简单的水洗可以除去,常用的发泡剂是过氧化氢 ( H2 O2 ) ，利用H2O2分解产生气体而形成多孔 HAP，也可
14、以用聚乙烯醇缩丁醛或甲基纤维素作发泡剂。,DEAN-MO等利用致孔剂聚乙烯醇缩乙醛纤维 (PVB) 制成孔径可控的多孔羟基磷灰石材料,1.3水热热压法：将化学计量的氢氧化钙和磷酸氢氨 置于高压釜中,在一定的温度 、压力 下水热热压发生反应 ,产生的NH3形成多孔HAP中的大孔 。1.4微波工艺法：在 HAP粉体中混合无机物，如 ( NH4)2 CO3压制成型后用微波工艺在 l l5 01200下l5 mi n .可制气孔率 7 3 的多孔 HAP 。1.5骨架复制法:利用珊瑚的天然多孔结构制成种植体，是将环 氧树脂添入珊瑚的空隙中，然后用酸等洗掉主要成分为碳酸钙的珊瑚骨 骼 ，得到环氧树脂骨架
15、 ，然后就可以将生物材料填充进骨架,然后进行灼烧，将环氧树脂的骨架去除，再进行烧结就可以得到具有与孔珊瑚完全相同结构的种植体材料, 填充进骨架的材料可以是钛 、钒 、等 。1.6凝胶注模成型法;,多孔 HAP的特性1力学性能 :多孔羟基磷灰石的生物力学性能取决于孔隙微气孔决定材料的降解速度,大气孔则可使骨组织长入孔。2 骨 结合特性 ：Klawitter等人的研究表明,当多孔陶瓷材料 的内联直径在1501am时,纤维组织可以长入陶瓷的内部；孔径为 4 0 1 001am时,允许非矿物的骨样长入；孔径在15 401am时,已能为骨组织长入提供理想的场所。有研究表明,功能完善的羟基磷灰石植入材料的
16、最小孔径为1001am,大于200m的孔径是骨引导的基本要求。3诱导成骨的特性较好:4生物降解性多孔 HAP具有生物降解性 :在人体生理环境下 ，多孔 HAP会发生物理化学溶解,这取决于材料 的溶解产物及周围环境的p H值 。此外一些生理因素的影响，如吞噬作用可降低周围的pH值 ，也会使多孔 HAP发生降解,多孔羟基磷灰石的应用：1 骨填充料K. A. HING等对多孔羟基磷灰石的骨内生长进行实验发现主要的骨生长发生在10天道5周内。3个月后骨的抗压强度达20MP.,2 药载 ：Min-Ho Hong用液氮的方法通过调整HAP 粉末中的水的比例和Nacl的量制成各种孔和通道的羟基磷灰石球形颗粒
17、。通过调整Nacl的量能制的微通道的结构可以载超分子的药，对蛋白质类的药，胶囊因其容易变形不可以载。,Ryan K. Roeder, Gabriel L研究得出HAP增强的聚合物是很好的骨替代材料。 例如外科整形，移植骨，组织工程的支架而且结构可控。,骨整形,3,HAP生物 活性材料的研究现状HAP是研 究和开发较早的一种生物陶瓷材料 ,在应用上取得 了一 定的成果，但在如何提高材料的强度,韧性和力学性能等方面还有待深入的研究和 探讨,特别是作为涂层材料和朝着纳米 HAP材料方向的研究更加重要 。LEALI TRANQUILLI , A. MEROLLI, O. 等各种对用等离子体喷雾法制的羟
18、基磷灰石在金属上的涂层的结晶度,厚度，金属基底进行评价,发现骨的生物反应主要由涂层结构决定，涂层厚度在50-100um内没很大的区别。Paola Fabbrid等聚己酸内酯原位加强羟基磷灰石形成的多孔支架用于组织工程。,二、生物活性材料的设计,设计思想：生物活性材料的设计以生物识别为原则, 通过生物识别有利于替代组织的生长, 同时抑制其它的不利因素, 如在血管移植中,人造血管必须能通过血流, 抗心血管系统的舒张、收缩及扭转力等, 然而为了更好地模拟体内血管, 人们希望材料还应具有抗血栓、有利于上皮细胞黏附及延伸、促进毛细血管的长入、抑制组织平滑肌细胞的过度增殖及胶原基质的表达等特性。,设计研究
19、举例1. 结合生长因子的活性材料当组织修复的潜力较低时, 就需要额外的方法如加入生长因子促进新组织的再生, 因此生长因子可开发成生物材料系统的组成部分。将肝素和用于骨修复的胶原基质相结合, 这种被固定的肝素作为一种结合位点在愈合区结合及缓慢释放转化生长因子, 促进骨生长。将表皮生长因子结合到合成聚合物表面的系统中, 固定的生长因子具有生物活性,能引导肝细胞维持肝特异形态和功能,另外两个例子,生长因子作为蛋白质, 容易在体内酶解, 最近用编码的基因替代多肽生长因子, 取得了令人兴奋的进展。已证实当质粒出现在材料的表面时, 质粒DNA 能被细胞有效的吸收, 其编码的基因可以在细胞中表达。用血管生长
20、因子、血管内皮生长因子(V EGF) 及碱性成纤维因(bFGF) 的基因治疗已有报导。,加入促黏附的寡肽及寡糖可使材料具有活性。细胞黏附到传统的材料如聚乙烯、聚四氟乙烯及硅橡胶是靠间接识别, 即体液蛋白及部分黏附蛋白如非特异的吸附到材料表面, 通过与相应的黏附受体结合而促进细胞的黏附。人们可以用更直接的方法, 将促黏附的寡肽及寡糖通过物理化学的方法与材料直接结合。这些寡肽是根据蛋白质受体结合区的原始结构设计的, 是整段蛋白质的一小部分。,三、生物活性玻璃及玻璃陶瓷,20 世纪70 年代，美国佛罗里达大学的Hench教授首先研制出生物活性玻璃（ bio- glass，BG），并首次将其应用于生物
21、医学领域，开创了一个崭新的生物材料研究领域 生物活性玻璃和生物活性玻璃陶瓷。,BG 具有与天然骨类似的组成，生物相容性好，可与生物组织产生直接的化学结合，植入人体后可参加新陈代谢使骨组织生长，是一类很好的人工骨（ 齿）材料。而BG 是在1 400 左右熔化后经一系列后续加工而成，制备工艺复杂，高温挥发和污染可导致产品的组成出现波动及性能不稳定。,Composition includes SiO2, CaO and Na2OBioactivity depends on the relative amounts of SiO2, CaO and Na2O,Bioactive glass ceram
22、ics,Region A: Bioactive Region bone bonding region bone bonding regionRegion B: Typical Region B: Typicalsilicate glasses; nearly silicate glasses; nearly inert; fibrous capsule inert; fibrous capsulenformation at implant formation at implant-tissue interface tissue interfaceRegion C: Resorbable;dis
23、appears after implantation,生物活性玻璃的发展,Hench教授首先开发了45S5生物活性玻璃 成分：45% SiO2、24.5% Na2O、24.5%CaO、6%P2O5。其中若保证6%P2O5成分不变，可改变其它三种氧化物的相对量，材料的生物活性不变。制备：配料放入铂金坩埚，加热至1450度，浇注成玻璃后，粉碎，再加结合剂和水重新成型，加热到1050度进行晶化2小时。,优点:生物活性高缺点:力学性能不足应用:非承重骨填充材料、生物涂层,生物活性玻璃的发展,1973年Bromer微晶玻璃成分：46.2% SiO2、4.8% Na2O、0.4%K2O、MgO2.9%、3
24、4.%CaO、11.7%P2O5。应用：颧骨修复、骨水泥材料1982年日本京都大学（Kokubo)不含碱金属氧化物微晶玻璃成分：磷灰石38%、硅灰石34%性能：与自然骨相当,1983年开发可切削磷硅酸盐 玻璃成分：SiO2-Al2O3-Na2O-K2O-MgO-CaO-P2O5生物活性与磷灰石和金云母晶体的比例有关生物活性玻璃的组成特点：CaO和P2O5，能形成磷灰石，产生生物活性，其它结构增强力学性能。,生物活性玻璃的性能特点,（1）生物相容性好，可形成骨性结合；（2）与骨结合强度大于HA和金属植入物；（3）成骨较快，有利于种植体的早期固位；（4）孔隙度可根据使用目标而选择,生物活性玻璃的骨
25、修复机制,BG 具有良好的骨修复作用，植入机体与体液、软组织、骨组织接触时，材料瞬间与组织间发生复杂的离子交换，其机制为:（1）在玻璃的表面发生析碱反应，与体液中的氢离子发生离子交换，Si- O- Si键被溶解断键，在界面上形成大量硅羟离子基团（ Si-OH）；（2）Si-OH 随后发生聚合反应，形成富含硅的多孔凝胶层；（3）玻璃内或体液来源的钙离子、磷酸根离子、碳酸根离子在富含硅的凝胶层上聚集，形成无定形碳酸羟磷灰石层；（4）羟磷灰石（HA)晶体形核、生长，形成网架，并进一步激活宿主骨母细胞的自分泌反应，使其产生各种细胞因子，引起未分化间质细胞、骨生长蛋白、纤维蛋白、胶原纤维在局部的沉积，促
26、进细胞粘附和成骨细胞表型的表达，并最终导致HA颗粒周围骨的迅速增殖，达到其成骨作用。最终形成的骨组织杂质少、强度高，与自体骨结构相似。,生物活性玻璃的制备：1熔融法 方法：将原料混合均匀后，在千摄氏度以上的高 温下熔融成玻璃液 ,保温一段时间后倒入模子淬冷, 得到玻璃，再晶化。优缺点：制 备工艺简单,易于大规模生产。但其组成范围和生物活性都受到一定的局限,因为高温容易使 配料中的磷等元素挥发,使其成分的控制难以精确,而且玻璃的 高温熔制容易导致 S i - OH官能团的减少,得到的生物材料中 C a 的溶解性能相对较低,另外制备反应温度也比较高,能耗较大。2溶胶 凝胶法,方法：原料溶入乙醇或其
27、它有机溶剂形成均匀溶胶，再凝胶得到玻璃。后热处理晶化。（可制备多孔）优点：具有均匀分布的 连通微孔状组织结构( 孔直径在几百纳米到几十微米) 和较低的 制备温度( 焙烧温度一般不高于 9 0 0 ) ,从而拓宽了生物玻璃 具有生物活性的组成范围, 显著提高了生物活性及细胞亲和性, 进而增加了生物玻璃的应用途径。,生物活性玻璃的应用：1 骨修复和替代 生物活性玻璃和纳米羟基磷灰石形成的植入骨的图层材料能加强骨性结合。牙齿（牙周炎引起的骨缺损）、颌面骨、中耳骨（人工听小骨）、人工椎体、椎间盘华西医科大学在原成分基础上添加Al2O3和B2O3研制出BGC人工骨，主要有6个产品：颗粒型人工骨、致密牙根、多孔型骨块、微孔型颌骨、粉末型、钛合金-复合种植牙。,癌症治疗,磁性生物活性玻璃陶瓷是既具有磁性又具有生物活性的一类生物陶瓷,能适应不同的要求.而在交变磁场作用下, 磁体内分子状态会不断变化,通过反复磁化中所产生的能量损失即磁滞损耗使温度上升进行肿瘤热疗 ,并且同时还可以发挥 其他方面的功能。Fe203 - CaO-SiO2 掺杂B 20 3 ,P2O5和 Na20的磁性生物活性玻璃陶瓷.,生物玻璃用做药物载体与骨形成蛋白（BMP）复合：骨诱导人工角膜周边材料,应用举例,2,
