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1、寇长贵流行病与卫生统计学教研室,第 4 讲,证据的分类、分级与推荐,主要内容,证据分类证据分级与推荐GRADE标准特点及应用,本PPT内容参考了遵义医学院循证医学中心肖政的课件！,1、飞速发展医疗科研（尤其是临床研究）导致大量科研成果产生(海量信息）；全球23000余种生物医学期刊每年发表数百万篇文献 2、教科书及专著升级更新速度远远落后于科研成果的产生3、有限个人精力：如365天每天阅读19篇文章，才能全面了解本领域进展。4、质量高低不一（技术、方法和手段？）,如何认真、慎重地将在临床研究中得到的最新、最佳的证据用于处理各个个别的病人？,循证医学证据分类、分级与推荐的标准和方法,证据分类,(
2、引自李幼平，王莉.四川大学循证医学精品课程课件),一、按研究方法分类,1、原始研究证据（primary research evidence）指直接在受试者中进行单个有关病因、诊断、预防、治疗和预后等试验研究所获得的第一手数据，进行统计学处理、分析、总结后得出的结论,2、二次研究证据（secondary research evidence）指尽可能全面收集某一问题的全部原始研究证据，进行严格评价、整合、分析、总结后所得出的综合结论，是对多个原始研究证据再加工后得的证据。系统评价(systematic review ,SR)/Meta分析临床实践指南(clinical practice guide
3、lines, GCP)临床决策分析(clinical decision analysis)临床证据手册(handbook of clinical evidence)卫生技术评估(health technology assessment, HTA)实践参数（practice parameter）,二、按使用者需求分类,证据分级与推荐,证据分级与推荐,要实现科学高效的决策，使用者不必花费大量时间和精力检索和评价证据质量（quality of evidence）,只需要充分利用研究人员预先确立证据分级标准和推荐意见，参考各种高质量证据帮助科学决策。,证据使用者,证据研究者,研究人员在创建和推广证据分
4、级标准和推荐意见时，必须力图避免偏倚和多变，以减少误导和滥用,实现科学高效的决策,20世纪60年代，美国两位社会科学家Campbell和Stanley首次提出了研究证据分级的思想，并引入内部真实性和外部真实性的概念。1972年，英国医生Archie Cochrane的经典著作疗效与效益：健康服务中的随机反映更是唤起了人们对医学决策科学性和卫生资源合理配置、高效使用的深刻反思。 1979年，加拿大定期体检特别工作组（Canadian Task Force on the Periodic Health Examination ,CTFPHE）首次对研究证据进行分级并给出推荐意见。此后多个机构和组织
5、分别对证据质量和推荐强度进行了规范，但方法各异，标准不一，甚至彼此矛盾。,证据分级起源及问题,一、CTFPHE标准,但该标准仍存在以下几点不足：样本量小、质量低的RCT也属于级证据吗？结果相互矛盾的RCT仍然属于级证据吗？高质量的观察性研究仍属于级证据吗？,二、ACCP标准,点评：以上两套系统产生于20世纪70-80年代，此时正是国际临床流行病学和卫生技术评估产生发展、医学科研方法逐渐成熟、医学继续教育空前繁荣的时代。加拿大研究人员首次从试验设计角度对证据进行分级，明确提出研究证据要优于专家意见，这不仅成为医学工作者决策的重要依据，也成为后来诞生的循证医学的基本理念之一。,三、AHRQ标准,1
6、992年，美国卫生保健政策研究所（Agency for Care Policy and Research, AHCPR,现更名Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）制定的临床实践指南，将随机对照试验的Meta分析作为最高级别的证据，并向全国推广,四、SIGN标准,1996年，英格兰北部循证指南制定项目(North of England Evidence Based Guidelines Development Project，NEEBGDP)发布了其制定的证据分级标准和推荐强度，将RCT，Meta分析和系统评价共同作为最高级别的证据，
7、这是英国继加拿大和美国之后较系统全面发布自己的分级标准。2001年，苏格兰院际指南网络(The Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)发布了更详细的证据分级和推荐强度(表38)。荷兰、新西兰、澳大利亚等国先后在临床指南中也引入或修订了各自的证据分级和推荐标准。,局限性：局限于治疗方面，不适于预防、诊断等其他领域,五、牛津大学循证医学中心标准,1998年，由临床流行病学和循证医学专家Bob Philips, Chris Ball, Dave Sackett等人共同循证制定新的分级标准，2001年5月正式发表于英国牛津循证医学中心的网络上
8、。该标准首次在证据分级的基础上整合分类概念，涉及治疗、预防、病因、危害、预后、诊断、经济学分析七个方面，更具有针对性和适应性循证医学教学和循证临床实践中公认的经典标准循证教科书和循证期刊使用最为广泛的标准，由于其过于复杂和繁琐，初次接触循证医学的医生或学生难于理解和掌握。,18,2022年12月23日,【共同特点】：针对临床，用于指南，传播广泛，影响权威，推荐意见的强度与证据级别对应。但最大的不足时内容复杂、应用局限、标准各异。,六、GRADE标准,针对当前证据分级与推荐意见存在的不足， 2000年，包括WHO在内的19个国家和国际组织共同创立“推荐分级的评价、制定与评估”(Grading o
9、f Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)工作组，由67名包括临床指南专家、循证医学专家、各个标准的主要制定者及证据研究人员构成。该工作组循证制定出国际统一的证据质量分级和推荐强度系统，并于2004年正式推出。评价：这是第一个从使用者角度制定的综合性证据分级和推荐强度标准，以易于理解、方便使用为特点。认可度：由于其更加科学合理，过程透明，适用性强，目前包括WHO和Cochrane协作网在内的28个国际组织、协会已经采纳GRADE标准，已成为证据发展史上的里程碑事件。,2004年GRADE证据分级及推荐强度,GRA
10、DE标准特点及应用,一 GRADE标准特点,证据质量指在多大程度上能够确信疗效评估的正确性；推荐强度指在多大程度上能够确信遵守推荐意见利大于弊；反映一项干预措施是否利大于弊的确定程度,【GRADE标准的特点和优势】由一个具有广泛代表性的国际指南制定小组制定；明确界定了证据质量和推荐强度；清楚评价了不同治疗方案的重要结局；对不同级别证据的升级与降级有明确、综合的标准；从证据到推荐全过程透明；明确承认价值观和意愿；就推荐意见的强弱，分别从临床医生、患者、政策制定者角度作了明确实用的诠释；适用于制作系统评价、卫生技术评估及指南。,二 影响证据质量的因素,可能降低证据质量的因素1）研究的局限性：研究的
11、局限性包括隐蔽分组缺失、盲法缺失(特别是结局指标为主观性指标且对其评估极易受偏倚影响时)、失访过多、未进行意向性分析、观察到疗效就过早终止试验或未报道结果(通常是未观察到疗效的一些研究)。2）研究结果不一致：不同研究间大相径庭的疗效评估(异质性或结果的差异)意味着各种疗法的疗效确实存在差异。差异可能源于人群(如药物对重症人群的疗效可能相对显著)、干预措施(如较高药物剂量会使疗效更显著)或结局指标(如随时间推移疗效降低)。当结果存在异质性而研究者未能意识到并给出合理解释时，证据质量亦降低。,可能降低证据质量的因素3）间接证据:第一类，如欲比较两种活性药物的疗效时，若无两药直接比较的随机对照试验，
12、但有两药均与同一安慰剂比较的随机对照试验时，便可进行两药疗效的间接比较。但其证据质量比两药直接比较的随机对照试验低。第二类间接证据包括人群、干预措施、对照措施、预期结局及相关研究中类似的因素。4）精确度不够：当研究纳入的患者和观察事件相对较少而致置信区间较宽时，将降低该研究的证据质量。 5）发表偏倚：若阴性结果的研究不能发表会减弱证据质量，典型情况是公开的证据仅限于少数试验且这些试验全部由企业赞助，此时不得不质疑存在发表偏倚。,二 影响证据质量的因素,可能增加证据质量的因素1）效应值很大：当方法学严谨的观察性研究显示疗效显著或非常显著且结果一致时，将提高其证据质量。2）可能的混杂因素会降低疗效
13、：例如研究证据显示营利性医院患者死亡率低于非营利性医院。但通常营利性医院卫生资源更多，就诊患者社会经济状况普遍较好、病情较轻。考虑到这些混杂因素，若得出营利性医院疗效更好，其证据强度将降低。 3）剂量-效应关系：药物剂量及其效应大小间有明显关联。,二 影响证据质量的因素,三 影响推荐强度的因素,推荐强度反映对一项干预措施是否利大于弊的确定程度。干预措施的有利方面包括降低发病率和病死率、提高生活质量、降低医疗负担和减少资源消耗。不利方面包括增加发病率和病死率，降低生活质量或增加资源消耗等。GRADE系统只有强弱两级推荐，为方便使用GRADE还为证据质量和推荐强度提供了首选的符号描述法，也为喜欢使
14、用数字和字母形式的机构提供了首选的数字/字母描述法,证据质量与推荐强度的表达方式,证据强度解释,1）强推荐的含义对患者：在这种情况下，多数患者会采纳推荐方案，只有少数不会；此时若未予推荐，则应说明。对临床医生：多数患者应该接受该推荐方案。对政策制定者：该推荐方案在大多数情况下会被采纳作为政策。2）弱推荐的含义对患者：在这种情况下，绝大多数患者会采纳推荐方案，但仍有不少患者不采用。对临床医生：应该认识到不同患者有各自适合的方案，帮助每个患者作出体现他(她)价值观和意愿的决定。对政策制定者：制定政策需要实质性讨论，并需要众多利益相关者参与。,1）证据质量(证据质量越高，越适合强推荐；证据质量越低，
15、越适合弱推荐)强推荐的例子：许多高质量随机试验证明吸人类固醇药物治疗哮喘的疗效确切。弱推荐的例子：只有个别案例验证了胸膜剥脱术在气胸治疗中的实用性。,影响推荐强度的因素,2）利弊平衡(利弊间的差别越大，越适合强推荐；差别越小，越适合弱推荐)强推荐的例子：阿司匹林用于降低心肌梗死病死率，且毒性低、使用方便、成本低。弱推荐的例子：华法林治疗心房颤动低危患者同时轻度降低卒中几率，但增加出血风险，带来巨大不便。,影响推荐强度的因素,3）价值观和意愿(价值观和意愿差异越大，或不确定性越大，越适合弱推荐)强推荐的例子：淋巴瘤年轻患者更重视化疗延寿的作用而非其毒副作用。弱推荐的例子：淋巴瘤老年患者可能更重视
16、化疗的毒副作用而非其延寿的作用。,影响推荐强度的因素,4）成本(一项干预措施的花费越高，即消耗的资源越多，越不适合强推荐)强推荐的例子：预防缺血性脑卒中患者卒中复发，阿司匹林成本低。弱推荐的例子：预防缺血性脑卒中患者卒中复发，氯吡格雷成本高，比阿司匹林单用成本-效果差：,影响推荐强度的因素,四 GRADE在诊断性试验中的应用,GRADE认为诊断性试验应该包括确定患者、诊断性干预措施、对照和目标结局四个方面。指南小组对某个试验是否推荐，取决于真(假)阳性、真(假)阴性结果对患者重要结局指标的影响，及试验带来的并发症；另一些影响推荐强度的因素则包括证据质量、患者价值观的不确定性、对试验和患者重要结
17、局指标的期望值及试验成本等。,五 GRADE对资源利用问题的考虑,从某种意义说，资源利用与病死率、发病率及生活质量一样，都是患者的重要结局指标，会直接影响到对患者治疗措施的选择，但其又异于其他指标，从而导致临床医生在制定和实施相关措施时忽略或遗漏。成本不同于其他保健结局的表现有：保健结局利弊由患者承担，而保健成本则由整个社会(如以政府为代表)、出资者及患者共同分担。大家对成本是否应该影响医生对个体患者的治疗决策态度不一。卫生保健成本在不同地区甚至同一地区可能差异很大，并随时间迅速改变。当卫生保健支出需要占用其他花费时，对其是否应由卫生系统、公共经费或整个社会来承担，人们的观点大相径庭。与资源利
18、用相关的问题具有高度的政治性，可能导致指南小组的利益冲突(如小组成员可能与工业或政府有关联)。,针对该指标，GRADE提出了几个需要注意的方面：需要区分资源利用和成本的概念；应该详细说明不同处理措施的资源消耗；应注意资源利用在不同时间和区域的极大差异问题；应注意考虑资源利用问题时要有全局思想，并尽可能做到系统和透明化。,六 GRADE网格的应用,GRADE最重要的作用之一便是帮助制定指南和作出推荐。但指南制定委员会规模的不断扩大和观点的多元化使达成共识变得异常困难。,在制定指南时记录评审人员意见的GRADE网格,网格本身简明清楚地列出了推荐涉及的五种可能选择，规定推荐或反对某一干预措施(和具体
19、的替代措施相比较)至少需要50的参与者认可，少于20则选择替代措施；一个推荐意见被列为强推荐而非弱推荐，需要得到至少70的参与者认可。,【具体使用过程】,首先对需要解决的临床问题进行明确定义并出示其相应证据；其次分析评价讨论各方负责人认为存在潜在分歧的来源，再匿名投票(开放性投票可能因为利益冲突的驱使而限制投票行为)；如成员认为该措施“可能利大于弊”，则在其相应的格子作标记；最后将投票结果列成图表，向小组公布结果。,GRADE网格确保所有参与者都有机会发表意见并可影响讨论的结果，使评审过程更加透明，快速高效地解决分歧及早结束争论无休但毫无结果的讨论。其在“拯救脓毒症患者运动”的指南制定中显示出
20、其极大的优越性，并逐步被推广应用到了更多指南制定的过程中。,【价值体现】,结语,证据分级和推荐强度的发展和统一是历史的必然从定性到定量(如从单个RCT到多个RCT的Meta分析)；从局部到整体(只考虑试验设计到考虑研究质量、结果的一致性和直接性等)；从片面到全面(单纯针对治疗扩展到预防、诊断、经济学等)；从个别到一般(涉及领域从临床、预防延伸到基础、管理、教育等)；从分散到统一(从指导各自国家和组织到指导全球)的过程；,GRADE自身也在不断发展和完善其成果，并有望不断推出适用于管理、教育、基础研究、经济学、社会学、法学等众多领域的证据分级与推荐标准。,宣传最新进展，开发免费的专业软件GRADEpro促进利用，定期组织培训班教授分级方法，与多个国家合作积极推广其研究成果。,GRADE工作组网络平台(http:/www.gradeworking-group.org/index.htm),【思考题】,1证据质量与推荐强度的含义？2. GRADE标准的特点和优势有哪些？3. 影响证据质量的因素有哪些？4. 影响推荐强度的因素有哪些？,
