地市级监测机构（A部分）培训资料.docx

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1、药品安全性监测百万公众培训工程 （教 案） 课 程 名 称 A 授 课 对 象 地市级药品不良反应监测人员 授 课 教 师 地市级监测机构（A部分）培训资料(讲者用)培训对象：针对地市级ADR监测机构工作人员；地市级（食品）药品监督管理局全体工作人员，包括其直属事业单位培训目的：1. 加强地市级ADR监测机构在药品不良反应知识的宣传，不良反应病例的收集、调查、评价、报表审核，和突发事件的发现、现场调查、核实方面的作用；2. 加强地市级（食品）药品监督管理局全体工作人员对ADR基础知识的了解，能够对药品安全性突发、群发、重大和严重等事件进行协调、处理和最大限度的控制培训学时：2个学时；第一章和第

2、二章为1学时，第三章和第四章为1学时；培训方式：集中授课；培训内容：第一章 开展药品不良反应监测工作的背景和现状1 开展药品不良反应监测工作的意义1.1 弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务1.2 促进临床合理用药1.3 为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持1.4 促进新药的研制开发1.5 及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定2 国外药品不良反应监测工作的发展3 我国药品不良反应监测工作的发展和现状3.1 法规建设3.2 组织建设和发展阶段3.3 技术支撑4 市级ADR监测机构工作模式探讨4.1 地市级药品不良反应监测机

3、构的职责4.2 地市级监测机构和工作模式展望第二章 药品不良反应的基础理论1 基本概念1.1 药品不良反应（ADR）1.2 药品不良事件 (ADE)1.3 药品突发性群体不良反应（事件）1.4 新的药品不良反应1.5 药品严重不良反应/事件1.6 药品不良反应的报告和监测2 药品不良反应分型3 药品不良反应信息的收集第三章 药品不良反应/事件报告表质量的审核处理1 一般病例报告的审核1.1 报表审核要求1.2 报表内容审核要点1.3 重点审核报表的五项内容2 新的、严重不良反应或死亡病例报告的审核处理第四章 药品突发性群体不良反应（事件）的应急处理措施1 概念2 处理措施2.1 核实上报2.2

4、 现场调查2.3 采取措施2.4 调查报告2.5跟踪观察3 具体案例3.1 事件发生经过3.2 事件调查3.3 调查结论前 言虽然药品不良反应报告和监测管理办法中没有明确地市级监测机构在药品不良反应监测工作中的职责和作用，但由于药品不良反应监测工作发展的需要，近两年全国大多数省份已建立了或正在建立地市级监测机构，负责药品不良反应、医疗器械不良事件和药物滥用的监测工作，为药品不良反应报告制度提供了组织保障。全国已基本形成了由国家中心、省级中心、地市级监测机构、报告单位组成的四级报告体制。地市级监测机构已经成为当前监测体系中不可缺少的一个环节。本教材针对地市级药品监督管理部门和监测机构工作现状和特

5、点，特选择了以下几个方面的内容作为培训内容。第一章 开展药品不良反应监测工作的背景和现状1 开展药品不良反应监测工作的意义（重点讲解内容，目的是为了加强对开展药品不良反应监测工作重要性的认识。首先接受药品的两重性特点，通过具体案例，引出开展药品不良反应监测工作的意义。从5点阐述，其间可根据情况举例辅助说明）授课时间：10分钟药品是一种具有生理活性的化学物质， 具有两重性。 一方面可以防病治病，促进病人生理、生化功能的恢复；另一方面也可以引起生理、生化机能的紊乱或组织结构变化等危害机体的不良反应。因此，药品对人类而言是一把双刃剑。具体案例：（1）氨基糖苷类药物:氨基糖苷类对革兰阴性菌普遍敏感，曾

6、广泛应用于临床。其主要毒副作用为肾毒性和耳毒性。目前我国约有残疾人5 0008 000万，共有1/3有听力障碍，其中6080%与使用过药物有关，尤其是氨基糖苷类抗生素。由中国残疾人艺术团表演的舞蹈千手观音之所以带给人们震撼，不仅仅是因为舞蹈本身的华美，更在于参加这个舞蹈表演的全部都是聋哑演员。21位聋哑演员中，有18人是药物性耳聋患者。（2）沙利度胺（反应停）:历史上最悲惨的事件沙利度胺(反应停)事件。沙利度胺最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，因为效果明显，迅速流行于欧洲、亚洲(以日本为主)、加拿大、拉丁美洲的17个国家。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿肢体形状酷

7、似“海豹”，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和动物实验证明这种现象是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。据统计，全球46个国家有12000名“海豹肢畸形”患儿出生，其中只有8000名活过了第一年。1962年沙利度胺在全球范围内撤市（摘自加拿大网站）。各国禁止销售反应停9个月后，再无1例海豹肢畸形儿发生。1.1 弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务由于药品上市前临床研究存在局限性：病例少（Too few）：期临床试验2030例，期 临床试验100例，期临床试验300例以上；研究时间短（Too short）：一般只有几个月；试验对象年龄范围窄

8、（Too medium-aged）：不能选择老人、儿童、孕妇或病情严重且有合并症的病人；用药条件控制较严（Too homogeneous）：有特殊情况的排除；目的单纯（Too restricted）：观察指标只限于试验所规定的内容，未列入试验内容的一般不予评价。因而，被正式批准上市的药品“隐性”的携带着不良反应，一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能显现。拜斯亭是拜耳公司于1997年上市用于混合高脂血症、高胆固醇血症以及高甘油三酯血症（特别是降胆固醇）的药品。全世界大约有数万人服用过拜斯亭，其中绝大多数是5070岁的老年人。截至2001年，发达国家集中报告了5

9、2名患者服用此药期间因横纹肌溶解、肾功能不全的不良反应死亡病例。拜耳公司称出现服药者死亡是因为患者在使用拜斯亭的同时使用了吉非贝齐，这两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解的不良反应。尽管拜斯亭的使用说明书上注明了禁止合用这两种药物,拜耳公司于2001年8月将其从全球市场上撤出。1.2 促进临床合理用药开展药品不良反应报告和监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，从而提高了合理有效用药水平。过去几年中，在全世界范围内发现一些死亡新生儿的肺和肾中存在钙-头孢曲松钠沉淀物，其中一部分新生儿以不同给药途径在不同时间分别使用了头孢曲松钠和含

10、钙溶液或药品。因此，2007年7月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）和罗氏公司共同发布信息，提醒医疗卫生人员注射用头孢曲松钠（ceftriaxone sodium，商品名：Rocephin）的说明书已经更新。更新的说明书对头孢曲松钠与钙、含钙溶液或含钙产品同时使用的潜在风险进行了警示。1.3 为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持药品上市后再评价的主要内容包括药品有效性、药品不良反应和药物经济学研究。作为药品上市后再评价工作的组成部分，药品不良反应报告和监测工作在对药品安全性评价方面发挥着重要作用。鱼腥草注射液为三白草科植物蕺菜的鲜品经两次蒸馏加工制成的灭菌水溶液

11、。说明书载其具有清热、解毒、利湿的功效，主要用于肺系、尿路及部分妇科感染，后广泛应用于临床。早在上个世纪70年代，我国药学家开始对鱼腥草挥发油化学成份进行研究。至70年代中末期，部分地区开始用水蒸汽蒸发其挥发油，制成注射液应用于临床，并认为该药品具有较好疗效。随着在临床的应用，很快就有了可引发过敏性休克的临床报道。大量严重不良反应引起了国家不良反应监测中心的关注，并在药品不良反应信息通报中对该品种引起的严重不良反应情况进行了通报，提醒临床应用时务必加强用药监护，严格按照药品适应症范围使用；2006年5月，国家监测数据库共收到鱼腥草类注射剂严重不良反应258例。国家食品药品监督管理局依据中华人民

12、共和国药品管理法及其实施条例，决定暂停鱼腥草注射液等7个注射剂的使用和审批。1.4 促进新药的研制开发开展对药品不良反应的监测对于药品的研制和开发也有重要的促进作用，研制高效、低毒的药品是新药开发的必然趋势。特非那丁为第二代非镇静性抗组织胺药物，1985年问世，由于药物本身及其代谢产物不会透过血脑屏障，因而不会对中枢神经系统产生镇静作用，没有服用苯海拉明、非那根和扑尔敏后出现的嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等副作用，迅速成为最受欢迎的抗过敏反应药物，但通过监测陆续发现死亡病例报告。在1986年至1996年期间WHO国际监测中心共收到17个国家976例病例报告，其中发生心脏毒性反应最多就是特非那

13、丁，死亡98例，FDA研究该药诱发因素和发生机理，发现该药物能对心血管系统产生毒性作用（过度延长QT间期，造成心律失常甚至尖端扭转性心律失常导致猝死），1998年FDA将其停止使用并撤出市场。对此各国开始对该药物进行研发，发现特非那丁不仅本身有药理作用，其代谢产物仍具有药理活性，德国的药厂开发了特非那丁的活性代谢产物非索非那定，作为新型抗组胺药上市，主要优点去除其母体药物特非那丁的心脏毒性，2001年在全球药品销售额排序第十位。1.5 及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定这是药品不良反应监测工作在上述作用和意义的基础上功能的外延，通过开展此项工作可以发现任何与

14、药品安全性相关的问题（如质量问题、假药问题、不合理用药问题等），是国家政府部门进行上市后药品安全信号发现和风险管理的重要手段。药品不良反应监测系统收集药品不良反应报告，通过分析、评价、研究等方法，及时发布信息或采取措施，避免同类药害事件的重复发生，以保护更多人的用药安全和身体健康。众所周知的“齐二药”事件是一起典型的通过药品不良反应监测发现信号，通过快速报告和应急事件处理机制，才使事态得以及时有效控制，最后明确为由假药导致的严重药害事件。齐二药事件能够被迅速发现、快速报告和有效控制，我国药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用，充分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义。可以说，该事件对于我

15、国药品不良反应监测事业的发展，对于澄清药品安全性监测和再评价发展深度和方向的迷茫，具有重要的启示和促进意义。讲解要点：将多种重要的药害事件所得到的启示讲解到监测的目的和意义中，用实例来说明药品不良反应监测的目的和重要意义。不要空洞的读上述几条内容。2 国外药品不良反应监测工作的发展（讲解要点：了解内容，不需展开讲述，幻灯片内容即可。不用逐条讲解。）经历了一系列药物危害事件，尤其是“反应停”事件后，许多国家建立了ADR监测报告制度。1963年西德和荷兰建立了ADR鉴别报告制度。1964年英国建立黄卡制度；澳大利亚建立蓝卡制度。法国、西班牙、日本、比利时、捷克等国，也纷纷建立了现代意义上的药品不良

16、反应报告制度。1954年美国医学会（AMA）建立的药物不良反应监察报告制度主要收集药品特别是氯霉素引起的血液系统、造血器官的药品不良反应。1961年以后扩大到对所有药品的不良反应。1962年，美国国会通过了对食品、药品、化妆品法的修正案，规定所有的药品不良反应必须报告美国食品药品管理局（FDA）。1968年，WHO国际药品监测计划一乌普萨拉监测中心，以澳大利亚、加拿大、新西兰、美国、英国、瑞典等10个国家为基础开始实施“国际药品监测计划”。1997年WHO国际药物监测合作中心更名为乌普萨拉监测中心。自1968年至2003年，全世界有84个国家参加了WHO国际药物监测合作计划，其中正式成员国家7

17、2个，非正式成员国12个，中国于1998年成为该计划的正式成员国。3 我国药品不良反应监测工作的发展和现状（讲解要点：重点内容，从法律、组织、技术三方面详细介绍）授课时间：10分钟3.1 法规建设（法规内容重点讲解药品管理法中与不良反应监测相关的几条内容，以及药品不良反应报告和监测管理办法中的重点内容，不需要逐条讲解；重点讲解报告范围、程序、时限）3.1.1 法律法规(1)药品管理法2001年12月1日 开始实施新修订的药品管理法71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”。标志着我国的ADR监测工作正式步入了法制化的轨道。第42条 国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组

18、织调查；对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤消批准文号或者进口药品注册证书。第54条 药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。第71条 第一款规定：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督

19、管理部门会同国务院卫生行政部门制定。 第二款规定：对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定。讲解要点：中华人民共和国药品管理法第71条是实施药品不良反应监测工作的法律依据。（2）药品不良反应报告和监测管理办法（国家药品监督管理局令第7号）（以下简称办法）2004年3月，办法以国家食品药品监督管理局局长令和卫生部部长令形式正式颁布实施。第13条 药品生产、经营企业和医疗机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报

20、告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写药品不良反应/事件报告表，每季度集中向所在地省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日15日内报告，死亡病例须及时报告。释义：本条是对药品生产、经营企业、医疗卫生机构和进口药品代理经营单位实行药品不良反应报告的基本要求。首先，各报告单位都必须配备相应的专职或兼职人员；第二，必须严格监测本单位生产、经营、使用的药品的不良反应发生情况；第三，发现可能与用药有关的不良反应应记录、调查，并按照附表要求填写报告表；第四，规定了药品不良反应的报告时限。新的或严重的药品不良反应应于发现

21、之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。其他每季度集中报告。第17条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局应立即会同同级卫生厅（局）组织调查核实，并向国家食品药品监督管理局、卫生部和国家药品不良反应监测中心报告。第22条 药品生产、经营企业和医疗卫生机构应经常对本单位生产、经营、使用的药品所发生的不良反应进行分析、评价，并应采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生。第27条 省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构

22、外的药品使用单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的；（二）未按要求报告药品不良反应的；（三）发现药品不良反应匿而不报的；（四）未按要求修订药品说明书的；（五）隐瞒药品不良反应资料。医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门进行处理。第28条 （食品）药品监督管理部门及其有关工作人员在药品不良反应监测管理工作中违反规定、延误不良反应报告、未采取有效措施控制严重药品不良反应重复发生并造成严

23、重后果的，依照有关规定给予行政处分。释义：本条是关于对药品监督管理部门及其有关工作人员在履行职务时违反规定应当给予行政处分的规定。第30条 药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。释义：本条明确了药品不良反应报告资料的作用，以打消报告单位和报告人的顾虑，保护报告单位和报告人的合法权益，从而保证药品不良反应报告制度的正常实施。讲解要点：药品不良反应报告和监测管理办法对药品不良反应监测工作的责任主体及所承担的责任进行了明确的规定。(3)药品和医疗器械突发性群体不良事件应急预案（国食药监办2005329号）(4)药品召

24、回管理办法(5)药品生产质量管理规范第80条 企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。第81条 对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。(6)药品经营质量管理规范(7)药品注册管理办法第35条配制和使用制剂的医疗机构应当注意观察制剂不良反应，并按照国家食品药品监督管理局的有关规定报告和处理。(8)医疗机构制剂配制质量管理规范第65条制剂使用过程中发现的不良反应，应按药品不良反应监测管理办法的规定予以记录，填表上报。保留病例和有关检验、检查报告单等原始记录至少一年备查。(9)医疗事故处理条例(10)医疗机构药

25、事管理暂行规定(11)中华人民共和国执业医师法(12)疫苗流通和预防接种管理条例3.1.2 药品不良反应的报告程序、范围、时限要求（1）报告程序：依照办法的有关规定，实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。即基层单位（包括药品生产、经营企业和医疗卫生机构）发生、发现的可疑不良反应病例均应填写药品不良反应/事件报告表，按办法的有关规定及所在行政区域的要求报告省级ADR监测中心；省级ADR监测中心进行核实，作出客观、科学、全面的分析，提出关联性评价后上报国家ADR监测中心；国家ADR监测中心按规定向国家食品药品监督管理局和卫生部报告。个人发现药品引起的新的或严重的ADR，可直接向所在地的省、自

26、治区、直辖市ADR监测中心或（食品）药品监督管理局报告。（2）报告范围：医疗卫生机构和药品经营企业：报告发现的所有可疑药品不良反应。药品生产企业：新药监测期内的药品，报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应。群体不良反应均应上报。（3）报告时限：一般病例逐级、定期报告，应在发现之日起三个月内完成上报工作。发现新的或严重的药品不良反应/事件，应于发现之日起15日内报告，其中死亡病例须及时向所在地省、自治区、直辖市ADR监测中心报告，必要时可以越级报告。群体不良反应/事件应立即以有效方式(书面、电子文本、传真等)向所在地省、自治区、直辖市(食品)药品

27、监督管理局、卫生厅(局)以及ADR监测中心报告。报告程序、范围和时限要求讲解要点：重点了解报告程序、范围和时限要求。3.2 组织建设和发展阶段（组织体系和发展阶段不用详细讲解）3.2.1 组织体系 1984年，我国药品管理法颁布第24、25、26、48条涉及到上市后药品的再评价和不良反应监测条款。1988年，开展药品不良反应监测报告试点工作，在北京、上海、广东、湖北、黑龙江等14个医疗单位进行试点工作。1989年，成立卫生部药品不良反应监察中心。相继成立了北京、天津、湖北、湖南等10个省级中心和解放军中心。1998年3月，正式加入WHO国际药品监测合作中心，成为第68个正式成员国。1999年，

28、卫生部药品不良反应监察中心并入国家药品监督管理局药品评价中心，更名为“国家药品不良反应监测中心”。 同年11月，国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了药品不良反应监测管理办法（试行）。2000年6月，召开了全国药品不良反应监测工作会。到目前全国31个省、自治区、直辖市和解放军、新疆建设兵团、国家计生委共建立了34个省级药品不良反应监测中心，标志着我国药品不良反应监测组织体系框架初步形成。3.2.2 我国药品不良反应监测工作的所处的历史阶段 邵明立局长将药品不良反应监测工作依照其发展规律划分为三个阶段：初级阶段、发展阶段、成熟阶段。(1)初级阶段。是指医疗机构、生产企业对监测工作逐步知晓和熟悉，

29、药品不良反应报告的数量稳步上升，信息传递渠道基本建成。初级阶段应以加强和完善报告体系为重点，探索评价方法和手段，初步尝试信息的利用和反馈。(2)在报告体系基本完善的前提下，监测工作进入第二阶段，即发展阶段。发展阶段是指社会公众已对监测工作逐步接受和认可，报告的质量不断提高，对于所收集的不良反应报告可以基本做出科学的分析和评价，并不断探索风险管理的措施和方法。此阶段应继续完善报告体系，以加强和丰富评价方法和手段为重点，探索信息的利用和反馈。(3)成熟阶段。是指医疗机构、生产企业、社会公众等均已具备一定的风险意识，在报告数量质量有保障及科学评价的基础上，敏感检出风险信号。成熟阶段将以信息的利用和反

30、馈为重点，继续完善评价方法和手段，风险管理措施较为成型和完善，相关各方对于风险管理中的责任认识较为清楚。依照这样的划分原则，我们基本可以认为我国目前的药品不良反应监测工作正处于发展阶段初期。主要表现为：1、报告的数量大幅攀升，报告的质量有所提高，体系内整体有提高，但局部发展不平衡；2、公众逐步理解到监测很重要但仍存有模糊意识；3、我们已然在尝试接受报告和分析报告并重，并初步以我们的分析评估报告作为风险控制建议的基础。讲解要点：了解我国药品不良反应监测工作的组织建设和发展阶段。3.3 技术支撑（幻灯片内容即可，重点推出国家药品不良反应远程信息网络，介绍网络地址）(1)2001年7月，国家药品不良

31、反应远程信息网络开通。(2)2001年11月，建立国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度。(3)2003年8月18日，药品不良反应信息通报正式向社会公开发布。4 市级ADR监测机构工作模式探讨（可结合当地实际情况讲解）授课时间：3分钟虽然药品不良反应报告和监测管理办法中没有明确地市级监测机构在药品不良反应监测工作中的职责和作用，但由于药品不良反应监测工作发展的需要，近两年全国大多数省份已建立了或正在建立地市级监测机构，负责药品不良反应、医疗器械不良事件和药物滥用的监测工作，为药品不良反应报告制度提供了组织保障。全国已基本形成了由国家中心、省级中心、地市级监测机构、报

32、告单位组成的四级报告体制。地市级监测机构已经成为当前监测体系中不可缺少的一个环节。4.1 地市级药品不良反应监测机构的职责(1)承担辖区内药品不良反应、医疗器械不良事件及药品滥用报告资料的收集、评价、反馈和上报工作；(2)对县级药品不良反应监测机构进行技术指导；(3)规范和指导辖区内药品生产、经营企业、医疗卫生机构、戒毒所等的药品不良反应报告和监测工作；(4)组建应急处理队伍，开展突发、群发、重大药品/不良事件的调查与处理；(5)成立辖区内专家咨询委员会，指导对疑难病例、突发、群发、重大事件的调查、评价和处理；(6)组织辖区内的药品不良反应宣传、教育、培训和药品不良反应信息刊物的编辑、出版工作

33、；(7)承担省级药品不良反应监测中心及市级食品药品监督管理部门交办的其他工作。讲解要点：了解地市级监测机构存在和发展的现状，并结合目前监测工作的发展需求，阐述地市级监测机构工作的重要性和必要性。4.2 地市级监测机构和工作模式展望(1)建立药品不良反应监测领导机构，成立由主管领导任组长，市局、卫生局分管领导任副组长，相关科室负责人为成员的药品不良反应监测协调领导小组。负责协调指导全市的药品不良反应监测工作；（成立领导组织机构，作为整个工作的大脑）(2)建立药品不良反应监测专门工作机构（市监测中心或监测站），配备专（兼）职人员，负责药品不良反应报告和监测具体工作；（成立工作机构，作为开展工作的心

34、脏部分）(3)建立以市中心为核心的市、县、乡镇三级监测网络，每个监测网点指定12名信息员，负责药品不良反应报告的收集和上报；（建立网络系统，相当于机体的神经系统，辐射至各个方向）(上述大脑、心脏和神经系统组成一个机体，成为开展工作的具体执行者，然后开展下列各项工作。)(4)建立药品不良反应报告和监测制度，制定具体实施办法；(5)开展药品不良反应报告和监测的宣传、教育、培训；(6)做好报告的审核上报工作，提高报告数量和质量；(7)加强分析评价和信息反馈，发挥预警作用。讲解要点：了解开展工作良好的地市级药品不良反应监测中心的工作经验，探讨工作模式。将整个工作作为一个有机体，有组织、有目的的开展各项

35、工作。第二章 药品不良反应的基础理论1 基本概念（总体授课时间15分钟）1.1 药品不良反应(ADR)：1-2个例子即可，不用过分引申药品不良反应的定义；时间不超过1.5分钟。药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。举例：扑尔敏出现嗜睡、困倦、乏力；卡托普利引起干咳；化疗药品引起脱发、身体虚弱；四环素牙等。讲解要点：合格药品:合法生产；符合标准；合法经营；合适贮存。正常的用法用量:说明书、药典、教科书。定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。以具

36、体例子描述ADR。药品不良反应的发生机制（了解内容，选择工作中易混淆的2-3个概念讲解，时间不超过2分钟）(1)副作用：是指在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。一般都较轻微，多为一过性可逆的机能变化。例：654-2、阿托品有抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。在麻醉时利用其抑制腺体分泌而引起的腹胀、尿潴留就是副作用；在用于解痉作用时，口干与心悸就成了副作用。(2)毒性作用：由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。因服用剂量过大而发生的毒性作用

37、，不属于药物不良反应监测范围。一般情况下，具有明显的剂量反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。例：氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。(3)后遗效应：药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。例:服用苯巴比妥催眠药后，第二天早上出现困倦、头昏、乏力等现象。(4)继发反应：由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。例：如长期口服广谱抗生素导致许多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病等继发感染，也称二重感染；应用抗肿瘤药物引起机体免疫力低下，导致感染。(5)过敏反应(变态反应)：

38、药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。例：注射青霉素或异种血清引发全身性变态反应，表现皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难甚至过敏性休克致死亡。(6)特异质反应：因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。例：有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶的人群服用异烟肼药物后出现多发性神经炎；有些人红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用某些药物如伯氨喹，容易出现溶血反应；假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停

39、反应。 (7)药物依赖性：连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药(精神依赖性)，一旦停药会产生严重的戒段症状者称身体依赖性。例：反复口服阿片类和催眠镇静药先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。(8)致癌作用：化学药物诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80%85%为化学物质所致有些药物长期服用后，可导致机体某些器官、组织及细胞的过度增生，形成良性或恶性肿瘤，这就是药物的致癌作用。致癌作用的出现往往有数年或数十年的潜伏期，且与药物剂量和用药时间有关。要确定与用药的因果关系往往需要进行大量、长期的监测。例：化学物质诱发恶性肿瘤。(9)致突变：指引起遗传物质(D

40、NA)的损伤性变化。(10)致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。例：反应停(11)首剂效应：某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。例：哌唑嗪等降压药首次应用治疗高血压可导致血压骤降。(12)停药综合症：或称撤药反应。由于药物较长期应用，致使机体对药物的作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适应状态，主要的表现是症状反跳。例：长期应用糖皮质激素类药物，停用后引起原发疾病的复发，还可能导致病情恶化。停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。 讲解要点：了解药品不良反应的发生机制的概念和实例，并注意区分药物的毒性作用和中毒。1.2 药品不良事

41、件 (ADE) 药品治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。包括使用某药品期间出现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等。举例：“齐二药”亮菌甲素注射液假药事件，二甘醇代替丙二醇，流向全国8个省份，造成64人肾衰，11人死亡。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对ADE也要进行监测。AEADEADR用药期间因果关系图1 不良事件、药品不良事件与药品不良反应间的关系讲解要点：解释药品不良反应事件的定义，用举例说明，以及ADR和ADE的关系。1.3 药品突发性群体不良反应（事件）1.3.1 概念 指突然发生的，在同一地区，同一时间段内，使用同

42、一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中，出现的多人药品不良反应（事件）。举例：2005年发生在安徽泗县的甲肝疫苗事件，造成300名中小学生异常反应，主要表现心肌酶谱、心电图异常。1.3.2 分级响应 依照药品突发性群体不良事件的不同情况和严重程度，将药品突发性群体不良事件划分为两个等级：（1）一级事件：出现药品群体不良反应的人数超过50人，且有特别严重不良事件（威胁生命，并有可能造成永久性伤残和对器官功能产生永久损伤）发生，或伴有滥用行为；出现3例以上死亡病例；国家食品药品监督管理局认定的其他特别严重药品突发性群体不良事件。（2）二级事件：药品群体不良反应发生率高于已知发生率2

43、倍以上；发生人数超过30人，且有严重不良事件（威胁生命，并有可能造成永久性伤残和对器官功能产生永久损伤）发生，或伴有滥用行为；出现死亡病例；省级以上食品药品监督管理部门认定的其他严重药品突发性群体不良事件。讲解要点：概念及举例说明；突出分级响应中事件等级的界定。1.4 新的药品不良反应新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。举例：双黄连注射液发生皮疹，说明书中没有提及，即为新的ADR。（注意区别说明书中已描述的不良反应有其他的表现形式如：丹香冠心注射液说明书中不良反应象注明偶见过敏反应，如患者应用丹香冠心注射液出现皮肤瘙痒，属于较轻的过敏反应表现，则不能认定为新的ADR；如果发生过敏

44、性休克，症状较过敏反应严重，需要认定过敏性休克为新的ADR）讲解要点：了解新的药品不良反应的概念，举例说明。并了解哪些内容不是新的不良反应。1.5 药品严重不良反应/事件药品严重不良反应/事件指因使用药品引起以下损害情形之一的反应:(1)引起死亡；(2)致癌、致畸、致出生缺陷；(3)对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；(4)对器官功能产生永久损伤；(5)导致住院或住院时间延长。注：对第(3)条理解：患者出现对生命有危险的不良反应，若不及时救治就可能导致人体永久的或显著的伤残。 例如：过敏性休克是“严重的”ADR。讲解要点：了解严重不良反应的内容，并能正确理解每条内容的含义。1.6 药

45、品不良反应的报告和监测1.6.1 概念 指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其目的主要是为了尽早发现各种类型的不良反应，研究药物不良反应的因果关系和诱发因素,使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，以保障人民用药安全,维护人民身体健康，达到药品上市后风险管理的目的。药品风险管理是为了尽可能的规避风险，并在风险发生后最大限度的减少损失。讲解要点：详细阐述药品不良反应报告和监测的概念，但要结合目前工作的现状，讲明目前我国药品不良反应监测工作不仅包含ADR，更重要的一项内容是对整个药害事件的监管，来确保全方位保障人民用药安全，在此部分中推出药品上市后风险管理的概

46、念。1.6.2 药品风险的构成（1）药品的天然风险：即药品必然存在的风险，是药品本身属性带来的风险。科学意义上的药品不良反应，即是药品天然风险的具体体现。由于药品上市前临床研究存在：病例少（Too few）；研究时间短（Too short）；试验对象年龄范围窄（Too medium-aged）；用药条件控制较严（Too homogeneous）；目的单纯（Too restricted）的局限性。因而，被正式批准上市的药品“隐性”的携带着不良反应，而这些非预期不良反应的发现只能遗憾的以患者受到损害为代价。例：沙利度胺导致海豹胎事件；阿司匹林普通片，对胃有强烈的刺激作用，引起恶心、呕吐、重者可能导

47、致胃出血等；降糖药引起的低血糖；安眠药导致次晨宿醉现象；氨基糖苷类抗生素造成听力损害。讲解要点：重点阐述药品不良反应属于正常的药理作用，即是药品天然风险的具体体现，并举例说明。（2）药品的人为风险：即除去药品天然风险的其他一切风险，这类风险与人的活动有关，故称之为人为风险。药品的不合理使用：是人为风险中较为严重的一种。有以下几种情况：A、非适应症用药。轻者贻误诊治良机，重者致死。B、给药剂量错误。C、联合用药或混合用药。D、特殊人群的用药。举例：氟西汀和华法林同服，氟西汀与血浆蛋白结合力强，可取代与血浆蛋白结合的华法林，使华法林游离血浆浓度升高，超出安全范围引起不良反应。肝、肾功能不良时可增强和延长药物作用，易引起不良反应。讲解要点：重点讲解此部分，从而达到培训对象开始关注在填写、审