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1、改善心肌供氧，强心不增加心肌耗氧量鲁南力康 米力农注射液,鲁南制药集团 药理中心 苏勤勇,鲁南力康处方资料,商品名：鲁南力康通用名：乳酸米力农注射液规 格：5ml : 5mg/支，2支/盒国家医保乙类SFDA最早批准国家二类新药荣获国家科技进步二等奖,米力农：选择性PDE3抑制剂,环核苷酸磷酸二酯酶超家族（PDE s)：细胞内重要的第二信使c AMP和c GMP的催化水解酶；目前有11个家族心血管主要表达的为PDE1，PDE2，PDE3，PDE4，PDE5,医学综述,2011,17(18):2806-2808.生理科学进展,2010,41(2):100-106.,PDE3可同时水解c AMP和
2、c GMP,且均具有高亲和力，但对于c AMP的水解速度为c GMP的10倍。由于c GMP可竞争性抑制c AMP的水解，因此PDE3又被称为c GMP抑制型PDE,主要在心脑血管分布的PDEs,米力农：正性肌力药,2009 ACCM 小儿、 新生儿感染性休克血液动力学临床实践指南,实用儿科杂志,2009,24(22):1776-1779.,米力农：血管扩张剂,临床症状改善，运动耐量，总效应相当于多巴胺+硝普钠,International Journal of Cardiology 81 (2001) 141149,米力农治疗后客观指标的改善情况,CHF （n=18）米力农125 36 ug
3、/kg,Circulation 71, No. 5, 972-979, 1985.,不增加心肌耗氧量,改善舒张功能,高峰充盈率,肺毛细血管楔压,Circulation 70, No. 6, 1030-1037, 1984.,CHF（ n=13）,米力农：125 36g/kg,强心不增加心肌耗氧量，利于缺血后心肌功能恢复改善舒张期心室顺应性，对有心室舒张功能障碍的先心病、扩张型心肌病、缺血后心肌更具治疗意义远离受体，避免受体下调导致的个体敏感性下降；同时避免大剂量应用受体激动剂因外周血管收缩导致的心室后负荷增加;在肺高压、肺心病治疗过程中具有独特优势,与硝普钠对比，米力农增加心排量，减少因外周血
4、管扩张引起的体动脉压下降，低血压发生率相对降低；米力农扩血管不依赖于内皮细胞，故可用于内皮功能障碍引起的肺血管痉挛,国外医学儿科学分册,2005,32(6):375-377,米力农临床治疗特点,对比儿茶酚胺类,对比血管扩张剂,主要临床适应症,心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常者 心衰治疗时洋地黄过量或中毒者急性心梗并发泵衰竭（24h后）晚期或难治性心衰，出现心影明显增大常规强心,利尿,扩血管效果不佳的/级重度心衰右心功能不全（强心+扩血管）心源性休克和脓毒症性休克出现心肌抑制肺动脉高压（低氧性、心衰、先心病）小儿先心病术后低心排小儿手足口病危重症,米力农的临床定位,急性心衰急诊
5、治疗的首要目的是改善症状和稳定血流动力学状态（ B ) ；正性肌力药物是挽救生命的有用药物能够改善症状的药物: 利尿剂、地高辛、儿茶酚胺类、磷酸二酯酶抑制剂、硝酸酯类、硝普钠、二氢吡啶类钙拮抗剂,2010 中国急性心衰诊疗指南2008 ESC急慢性心衰诊疗指南2009 AHA成人心衰指南,米力农短期改善心肌细胞炎症和凋亡,重度心衰（EF:16%，CI:1.81L/min/m2）n=10; 米力农：0.25 0.5 g/kg/min civ 24 h. 检测米力农用药前后的细胞凋亡因子和炎症因子的改变。,该试验首次证实了短期应用米力农不会促进心肌坏死，而且可以进一步改善心肌炎症因子和细胞凋亡因子
6、，促进心肌细胞向好的方面发展。,Journal of Translational Medicine 2009, 7:67,多巴酚丁胺与米力农对D期心衰患者预后回顾性研究,Circulation Heart Fail (AHA).2009,2:320-324.,米力农安全性与多巴酚丁胺相当,结论：米力农与多巴酚丁胺在D期心衰患者治疗过程中死亡率无明显差异。用药过程中应从多种因素仔细考虑对两药进行选择。,Circulation Heart Fail (AHA).2009,2:320-324.,The SURVIVE Randomized Trial,N=1327 左西孟旦组（n= 665） 多巴酚
7、丁胺组（n=662 ）,输注后180天内,西孟旦组 死亡173（占总人数26%）多巴酚丁胺组 死亡185（占总人数28%）结果: 两组间未见明显差异,在注射药物后24小时到第5天，左西孟旦组血浆B型利钠肽显著降低；左西孟旦组病人在药物输注后31天内，心衰的发生率降低，但房颤，低钾血症和头痛的发生率更高,JAMA. 2007;297:1883-1891,左西孟旦也不能改善急性心衰所致的长期死亡率,We cannot conclude from this experience whether chronic inotropic therapy prolonged life or hastened
8、death, though consistent with previous reports.We can conclude that patients requiring inotropic therapy have a poor short-term prognosis.,Circulation Heart Fail (AHA).2009,2:320-324.,总结,2012ESC急慢性心衰指南：必要时正性肌力药物应尽早应用且在组织灌注恢复和/或淤血减轻时及时撤掉；大部分的正性肌力药物都可以增加房性和室性心律失常的发生率；因此需要持续的监护和心电图监测。2014中国急性心衰指南：静脉滴注正
9、性肌力药物（如多巴酚丁胺、米力农）和血管扩张剂，可作为姑息疗法，短期应用以缓解症状。若患者无法中断静脉治疗，可持续静脉滴注多巴酚丁胺、米力农，静脉治疗通常应用于等待心脏移植的患者。,急重症心衰患者合理使用正性肌力药,The Annals of Pharmacotherapy. 2009 November, Volume 43,1.提高患者的耐受性，约88% 92%的患者可以耐受二者联合用药。2.合用受体阻滞剂有利于米力农的撤药。,鲁南力康：联合用药,指南相关推荐,2009ACC/AHA成人心衰指南：多巴酚丁胺需要-受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。因此，对业已接受-受体阻滞剂维持治疗的
10、患者应慎重考虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。,2011中国急性心衰指南：正在应用受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺,2012ESC急慢性心衰指南：米力农作用部位远离 受体，所以在使用 受体阻滞剂的同时，PDEIs 仍能够保留其效应。,31个国家90家医院2009，0109,94.4%5年,Pediatric Anesthesia 21 (2011) 11761184,参与调查者资质,米力农药物利用研究,LCOS的预防用药调查结果,25.3%,64%,注：1，N:报告数；r:重症患者；a:所有患者,Pediatric Anesthesia 21 (2011) 1176
11、1184,药物使用频率,药物使用频率,Arch Dis Child. 2011 Dec;96(12):1180-6.,米力农单药或联合用药是预防和治疗低心排综合征的首选用药。,肺动脉高压联合用药,Pediatr Crit Care Med. 2009 January ; 10(1): 106112. British Journal of Anaesthesia 96 (3): 31722 (2006) Ann Thorac Surg 2008;86:8828,磷酸二酯酶抑制剂+促进 cAMP生成的药物（前列环素类/福斯高林） 米力农增强和延长前列环素类和福斯高林的扩张肺动脉的作用。磷酸二酯酶抑
12、制剂合用 米力农和西地那非协同扩张肺动脉磷酸二酯酶抑制剂+硝酸酯类/复合NO,米力农改善新生儿肺高压氧合指数,Journal of Critical Care (2006) 21, 217 223,回顾性研究：37周持续性肺高压患儿（n=47），雾化吸入（iNO）治疗效果不理想，联合米力农静脉给药（0.33 0.99g/kg /min；18 49h）；平均给药剂量：0.66 g/kg /min,21h。为避免低血压风险，不给于负荷量静推。,血压无明显变化,米力农改善新生儿肺高压氧合指数,用药20min后开始明显起效；患儿氧和指数明显改善,Journal of Critical Care (20
13、06) 21, 217 223,米力农治疗手足口病重症,河南省卫生厅下发通知，要求立即将三种手足口病重症救治必需的药品：静脉注射用人免疫球蛋白、米力农、磷酸肌酸钠纳入新农合报销范围，这将会在很大程度上减轻重症手足口病患儿家庭的经济负担。 东方今报2010年5月5日报道,呼吸、循环衰竭的药物治疗根据血压、循环的变化选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等药物。 手足口病诊疗指南（2010年版）,米力农治疗肠道病毒71(EV71)导致的肺水肿,中国台湾，年龄5岁以下；n=24.米力农用量：0.350.55 g/kg/min civ 72 hr,N死亡率心率（次/min）氧饱和度（%）WBC(/mm3),P
14、ediatr Pulmonol. 2005; 39:219223.,白介素13(pg/ml),与对照组相比，米力农组的死亡率、心率、WBC和IL-13出现了显著的下降（P0.05）,米力农对肺脏的保护作用,雾化吸入米力农可以减少热缺血和缺血再灌注对肺脏的损害肺脏抑制1 米力农扩张肺血管平滑肌，使灌流液迅速在肺内均匀分布；2 抑制cAMP的降解，保护肺血管内皮屏障功能；3 减轻肺组织脂质过氧化；4 抑制炎性细胞的活性。,中国新药杂志2007年第l6卷第2l期Transplantation Proceedings, 40, 33353338 (2008)Intensive Care Med (20
15、09) 35:171178,鲁南力康：药代动力学特点,Anesth Analg 1998,86:283-9.,静脉推注后 2 min起效；T max 5min；血浆蛋白结合率70%，主要通过肾脏排泄， 2 h 后逐渐恢复接近基础水平；在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（0.5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加。动物学试验证实，米力农用药剂量 1.13mg/kg/d不会出现明显不良反应；12mg/kg/d未见致畸作用，但妊娠期妇女安全性评价尚不充分，因此应当慎用。,心衰指南米力农用法用量,25-75 gkg负荷量静推10-20min ， 0.375-0
16、.75gkg-1min持续静滴，一般疗程5-14天；个体化治疗。,无负荷量使用：推荐,仅用0.5ug/kg/min维持静滴L Baruch等临床研究证明无负荷量，0.5g/kg/min维持输注30min后，血液动力学效应便明显表现出来。持续输注2h后肺毛细血管楔压（PCWP）,负荷量组相似，持续输注3h后心脏指数（CI）和米力农的血浆浓度也与负荷量组相似。,L Baruch，etal，Am Heart J， 2001 Feb ;141 (2):266-273,2008ESC急慢性心衰指南：对于血压维持较好的患者，采用静脉滴注米力农或依诺昔酮可能优于静脉推注。,微量泵用法用量,肾功能不全者的剂量
17、调整,米力农分子量：211.2,肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加重）用药期间监测心率、心律、血压，可随时调整剂量；室性心律失常，只要及时发现，给予利多卡因、胺碘酮及时治疗房扑或房颤患者，在应用米力农之前应先用洋地黄因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间.,临床注意事项,说明书：米力农与下列药物合用时未发现不良反应：洋地黄毒甙、利多卡因、奎尼丁、肼苯哒嗪、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯、硝酸甘油、氯噻酮、速尿、双氢克尿噻、安体舒通、卡托普利、肝素、华法林、安定、胰岛素以及补钾制剂。与硝酸酯类合用时有相加效应。本品有加强洋地黄的正性肌力作用，故应用期间不必停用洋地黄。米力农与丙吡胺同用可导致血压过低。米力农与多巴胺、多巴酚丁胺合用有协同作用。当速尿加入含有米力农的注射液中，会迅速发生化学反应而出现沉淀，因此速尿不能与米力农在同一静脉通路中输注。,药物相互作用,力康：快速改善血液动力学指标首选,
