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1、类风湿性关节炎药物治疗新进展,玉环县人民医院药剂科,类风湿性关节炎的概念,类风湿性关节炎(RA)是一种病因不明的慢性进行性自身免疫疾病,其临床表现主要为对称性关节肿痛、侵蚀性滑膜炎,甚至进行性关节损伤、畸形、伤残,有时可累及眼、肺等关节外脏器。 RA可发生于青少年、成人及老人,女性多于男性,大多数患者有慢性反复发作的病程,我国患病率约为0.32%0.36%。目前，我国RA的发病率仍呈上升趋势。,治疗药物,2004年中华医学会风湿病学分会类风湿关节炎诊治指南将治疗类风湿关节炎的常用药物分为四大类,即非甾体抗炎药(NSAIDs)、改善病情的抗风湿药、(DMARDs)、糖皮质激素和植物药。 目前还有
2、生物制剂、自体造血干细胞移植以及基因治疗。,一、非甾体抗炎药(NSAIDS),NSAIDS为治疗RA的一线药物,通过抑制环氧化酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺素,达到控制关节肿痛和消炎的目的,是治疗RA不可缺少的非特异性的对症治疗药物。 NSAIDS的不良反应以胃肠道症状为突出,少数有肾脏损害、骨髓抑制、精神障碍等。,NSAIDS药物的种类,治疗RA的NSAIDS有很多种,可分为:特异性COX1(环氧化酶 1)抑制剂,如阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚等;倾向性COX2抑制剂,如美洛昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、奈丁美酮;特异性COX2抑制剂,如塞来昔布、罗非昔布。戊地昔布、帕拉昔布、依他昔布正在三
3、期临床中,疗效与非特异性COX2抑制剂相似,但大大减少了胃肠道的副反应和溃疡的发生率。,二、SAARDs,在RA中，一次急性发作可能仅需要NSAIDs协的短期治疗。然而，如果疾病是慢性活动性，就需要长期治疗。SAARDs：疾病修正药（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）现经常被称之为“慢作用抗风湿药”（slow acting anti-rheumatic drugs，SAARDs）,慢作用抗风湿药(SAARDs) SAARDs包括抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤等。这类药物起效时间较长,能控制RA病情进展,对早期(症状出现3个
4、月)及明确诊断为RA的患者应尽早采用此类药物。另外，除了改善症状外,此类药物还能抑制异常的免疫功能,及早使用可以控制骨病变。,1.柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SASP),尽管柳氮磺胺吡啶有免疫抑制作用，但在RA中作用机制不明，其活性成分似乎是磺胺吡啶（sulfapyridine）而不是水杨酸。SASP在一年后约对70%患者有效，通常给予2-3g/d的治疗剂量。副作用主要是恶心、呕吐和皮疹，发生在约25%的患者中。但可通过在4周内逐步加大肠溶片的剂量而减少副作用。临床起效在4-8周内。,2.抗疟药（antimalarials）,目前对氯喹（chloroquine）在关节炎中的作用机
5、制了解很少，可能是稳定溶酶体，抑制溶酶体酶的释出，防止其炎性效应而有直接的抗炎作用。氯喹有如青霉胺和金盐的临床作用，可以作为两药的一个替换，用于对NSAIDs反应不佳关节炎症较轻的RA患者。也被用于系统性红斑狼疮和盘状红斑狼疮。,但它不能防止RA的骨侵蚀的进展。氯喹的主要缺点是眼毒性，视网膜病可导致视力进行性丧失。当剂量大于250mg/d超过一年时，这种副作用发生率增加。任何使用氯喹的患者每年应做一次全面眼科检查。有人每年用氯喹10个月，停药2个月。 羟基氯喹（hydroxychloroquine）比氯喹的副作用少，但视网膜病除外。剂量为400mg/d。,3.金盐,金盐为巨噬细胞所吞噬，它能抑
6、制吞噬和溶酶体酶的活性，并抑制细胞介导的免疫反应。在RA中，它降低RF和免疫球蛋白的浓度。然而，这些作用都不能恰当解释它的治疗作用。金盐导致副作用的机制并不清楚。金盐的治疗作用出现很慢，治疗4-6个月后达高峰，约50%的患者有疗效。,口服用金诺芬（auranofin，商品名瑞得）6mg/d，1次或分2次给予。如无疗效3个月后增至9mg/d再给药三个月。 金盐的副作用常见，而且可以很严重。仔细监测血象及尿蛋白非常必要。在患者为HLA-DR3阳性时，金制剂引起的免疫复合物性肾炎非常普遍。皮疹出现于约30%的患者，可导致剥脱性皮炎，因而一旦有皮疹出现，通常停止用药。如同青霉胺一样，可以出现血小板减少
7、，中性粒细胞减少，全血细胞减少，由于潜在的致病的危害性，一旦出现必须停药。当蛋白尿和肾病综合征出现时，也需停止给药。在口服金制剂时，最常见的副作用是腹泻。,4.甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）,抑制二氢叶酸还原酶，减少四氢叶酸合成，而后者为嘌呤合成进而为DNA合成所必需。这种作用抑制了免疫活性，细胞的分裂，因而抑制了细胞介导的免疫。,MTX的用法用量,MTX在这里使用的剂量远远小于肿瘤化疗中的剂量。疗效常出现于4 -6周。每周一次口服，开始剂量每周2. 5 mg,增加至每周7.5mg（每周固定的一天内，每8小时服2. 5mg)，每周最大剂量为15-20mg,用药第二天给叶酸5mg，
8、以减少副作用。,MTX的不良反应,MTX有效率高于其他SAARDs，但是严重副作用的发生率较高，包括全血细胞减少、口炎、呕吐、腹泻和肝、肾损害,仔细监测可以发现这些变化，如果及早停用MTX，这些副作用通常可逆。,5.青霉胺（penicillamine）,虽然青霉胺有许多已知作用，但没有一个能解释在RA中的治疗作用。它能鳌合金属、改变胶原纤维的交连、影响某些免疫球蛋白产生、减少循环免疫复合物浓度、抑制某些抗原引起的淋巴细胞刺激以及增强中性粒细胞的趋化作用。,在60患者中8-12周时有效，70%患者6个月内有效，关节肿胀减轻，结节消失，血沉及类风湿因子（RF）滴度下降。成年人中，开始250mg/d
9、口服，4-6周后增至500mg/d。有些患者可能需750mg或1g/d。青霉胺副作用的高发生率与严重性，有些与剂量相关，限制了它的有用性。约60%患者将出现副作用，结果30%患者因此而停止用药。,副作用,纳差和恶心 常可缓解，不需减量味觉丧失 暂时性，持续用药中缓解麻疹样皮疹 早期发生，减量或停药；可以用低剂量再试用天疱疮样皮疹 晚期发生，停药口腔溃疡 停药全血细胞减少 停药血小板减少 如血小板计数50 x 109/L，停药蛋白尿 密切观察，监测24小时尿蛋白和肾功能，并不总是停药肾病综合征 停药,其它免疫抑制药物,免疫抑制药的作用很缓慢。在上述药物试用之前，一般不用。仅在疾病很严重，尤其在有
10、关节外表现时用。 1.硫唑嘌呤 15mg/(kg d) (正常成人100mg/d)。 主要副作用有骨髓抑制、感染、恶心、呕吐和腹泻。每月应做一次全血细胞计数。,2.环磷酰胺 1-1.5 mg/kgd可能有效，但应仔细监测以防免疫抑制、易感染、出血性膀胱炎、无精子症和骨髓毒性等。对严重的和或对治疗有耐药性的疾病可以用环孢素A。,3.来氟米特（leflunomide） 其它SAARDs适当治疗无效的RA患者也可用来氟米特作为替换。来氟米特抑制嘧啶的合成，影响T淋巴细胞的增殖，因而具有免疫调节作用。口服用药，约4周时出现疗效，关节痛和肿胀减轻。它可导致肝毒性和骨髓功能异常。应监测肝功能和血象。,RA
11、中慢作用抗风湿药（SAARDs）的临床使用,RA的治疗方案复杂且受地域影响。大规模的研究结果可以使大夫对不同的SAARDs进行效益：风险比率的评价。但还未有足够大的样本研究来确切说明，在一特定患者组群中，哪一种毒性较小而疗效相同的药物应优先选用。,青霉胺由于其副作用现已较少应用。SASP和MTX的地位显得突出。金诺芬（auranofin)，比肌注的制剂金硫苹果酸钠（sodium aurothiomalate）效果差。抗疟药，如羟氯喹的疗效低于MTX、SASP、注射金、或青霉胺。硫唑嘌呤、环磷酰胺和瘤可宁仅用于特殊需要时，如耐药性和严重RA。,如其名称所示，SAARDs不能立即起效。它们缓解关节
12、痛，僵硬和肿胀，并伴有炎性指标（如CRP, ESR和RF)下降的时间，需要1至几个月。因而在使用SAARDs一个月左右，当其产生效果时，可减少NSAIDs使用的剂量。 用SAARDs治疗是一个长期过程。在一随机安慰剂对照试验中，当患者服用后已有明显疗效并持续几年后，撤除SAARDs的患者有38复发，而继续用药者仅22%复发。在一些疗效很好且疾病明显处于静止期的患者，SAARDs可在使用1.5-2年后停用，而其他的患者可能需继续用药多年以得到益处。,治疗通常先用SASP、抗疟药或MTX。如经过适当疗程疗效不够，应进人下一步，即用金盐和青霉胺。目前已明确在RA的早期阶段，甚至在体检或x线检查阳性之
13、前，关节内部即可发生不可逆转的破坏；尽管NSAIDs在减轻关节炎症方面很有效，但它不能改变RA的病程，对增殖的滑膜炎无作用。现已明确，RA病人早期应用SAARDs对预防关节的破坏卓有成效。对病情严重、进展快的患者，目前主张SAARDs的联合使用。,三、生物制剂,近年来出现的生物制剂,按照作用环节不同,目前已上市或正在研究的主要有以下4大类。（一）、针对炎症细胞聚集过程的生物制剂 (1)针对细胞粘附分子的生物制剂 (2)针对趋化性细胞因子的生物制剂,（二）、针对细胞功能的生物制剂(1)针对细胞表面抗原的生物制剂 (2)针对协同刺激信号的生物制剂 (3)针对MHCAgTcR复合物的生物制剂:目前已
14、合成的抗MHC单克隆抗体它可以阻止抗原肽 MHC结合,可以诱导特异性调节细胞亚群的合成,也可下调抗原特异性细胞应答。从而阻止RA的发生或缓解症状。,（三）、针对细胞因子的生物制剂细胞因子Cytokine)是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的统称,具有多种生物功能,可同时具有促炎和抗炎活性。因此,通过选择性拮抗剂诱导免疫调节已成为当前的治疗策略。(1)下调促炎症细胞因子的生物制剂(2)上调抗炎症细胞因子的生物制剂,（四）、针对滑膜细胞增生和功能的生物制剂RA发病的最终环节是滑膜纤维母细胞侵入关节软骨、骨和关节软组织。研究发现,凋亡因子fas/Apo21在RA滑膜过度表达,但处于凋亡过程的滑
15、膜细胞数目却不多,说明RA滑膜细胞过度增生可能是fas-fasL作用缺失的缘故。因此,诱导凋亡有望是一种控制滑膜细胞过度增生的方法。这类制剂正在研制中。,举例,（一）、IL-1抑制剂 阿那白滞素(anakinra)是第一个直接且具有选择性的IL-1抑制剂,它通过对IL-1的阻断作用减轻包括疼痛在内的炎症反应。2001年在美国获准上市。,（二）、抗肿瘤坏死因子(TNF-拮抗剂) 1.依那西普(Etanercept,商品名Enbrel)。Etanercept是一种人TNF可溶性重组融合蛋白，它阻断TNF-的作用，而TNF-涉及到RA中关节侵蚀。Etanercept同时有调节RA中其它炎性介质的作用
16、。当对SAARDs反应不佳时，皮下注射，每周2次。,2.英夫利昔单抗(Infliximab，商品名Remicade) Infliximab是人鼠嵌合的抗TNF-的单克隆抗体，结合于TNF阻断它的细胞因子活性。用于对SAARDs耐药的RA，静脉输注，2周重复1次，随后6周重复，最后8周重复1次。同时用MTX。可出现急性炎性反应。,Etanercept和(Infliximab价格昂贵。英国National Institute for Clinical Excellence (NICE)向国内推荐了这两种药物使用的证据。,评价,基于一项系统评价的建议指出:依那西普和英夫利昔单抗(英夫利昔单抗只能与M
17、TX联用)适用于持续性临床活动性RA,在使用了至少2种修饰疾病的抗风湿药物(包括MTX,除非禁忌)仍无足够反应的成人;处方该类药物应该依照英国风湿病学会(The British Society for Rheumatology,BSR)2001年制订的指南所提出的合格标准、标准疗法失败的定义、排除标准及撤药标准。当治疗出现严重药物相关性毒副作用或治疗3个月无效时,应停止治疗。,该药的处方权、治疗反应的随访及不良反应的观察必须由风湿专科医生进行。两种药物选用何种,要考虑治疗计划和病人的喜好。对治疗有效者的维持治疗剂量,应该依最低有效剂量。目前尚无支持治疗超过4年的证据。由于缺乏连续用药证据,因此
18、,不推荐连续使用。,正在开发的药物,目前，其它的生物制剂如IL-4和IL-10,针对细胞黏附分子和趋化性细胞因子的抗体,针对T细胞功能的抗CD7、抗CD4、抗CD5、免疫细胞共扼物等单克隆抗体,针对滑膜细胞增生的制剂都正在研制中。,四、糖皮质激素,糖皮质激素在RA中，使用激素的效益：风险比率低。用来抑制RA炎性滑膜炎的剂量不可避免地导致医源性库欣综合征，并有相当大的致病性与致死性。即使用小剂量，长期使用激素也是有争议的。另一方面，下述情况可以考虑使用激素。,(1)当疾病复发，SAARDs未发挥疗效时可脉冲给予激素，大剂量，短疗程，使患者渡过困难期。(2)如果其它治疗真的无效时可以考虑用激素。但
19、是当患者又对其缓解症状的作用耐受时，有一种增加剂量的倾向，增加剂量最终导致严重的副作用。另外，在这些患者中，非常难以撤除激素。,(3）小剂量激素近来表明泼尼松龙7.5 mg/d合并SAARDs治疗，对早期和活动性RA可停滞关节破坏的发展。然而仍不清楚这种治疗的效益：风险比率是否真正的偏向于利益一边。(4）关节内注射激素当症状局限于1或2个关节时被用来缓解症状。然而，重复注射可导致关节损伤，所以应特别小心。,中药使用的目前形势中医药对RA的病因病机、辨证用药的认识逐渐趋向一致,而且疗效可靠,优势明显,尤其在减少西药毒副作用、降低复发率、提高疗效等方面作用肯定。但同时也存在以下一些问题:治疗RA的
20、临床报道很多,辨证分型亦多种多样,治法方药各异,虽有一定疗效,但因其与国外研究的诊断与疗效判定标准不统一,不利于广泛交流与研究。用于治疗RA的中药很多,但仍未能用现代医学理论予以充分阐述。观察多以近期疗效为主,缺乏远期疗效的长期随访研究。中药服用不便,使患者难以坚持治疗。,RA治疗的新策略,与“金字塔”的治疗策略相比,主要强调5个重点。,1.早期诊断和早期治疗的重要性,过去的观点认为，如果疾病在经过1-4个月合理的NSAIDs治疗后，仍然活跃或者疾病导致严重的症状和功能丧失，才应用SAARDs，目前，RA发病早期即应用SAARDs,已成为共识。 近年来研究发现,关节损害发生在类风湿关节炎早期,
21、滑膜炎在最初12年内进展很快,50%的关节软骨及骨破坏在此时间段发生。有30%的病人在诊断时,X线检查已经有骨质侵蚀,两年后该比例迅速上升达60%。,不幸的是,大部分骨侵蚀和关节变形是不可逆的,在类风湿关节炎诊断后3个月内开始用DMARDs治疗非常关键,延迟到3个月后开始治疗,将导致5年内更为严重的骨侵蚀。 采用传统金字塔治疗方案,会失去最佳治疗机会。所以早期有效的治疗是非常重要的。,2.联合应用DMARDs的治疗效果显著,10年前,联合使用DMARDs治疗非常少见。而现今,在美国,至少有1/3的RA病人接受联合治疗。一个为期2年的随机对照试验,将单独使用甲氨喋呤(MTX)与联合用羟氯喹(hy
22、droxy- chloroquine)和柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)及三者联合,进行疗效比较。结果显示,接受三药联合治疗组50%的病人综合症状改善达到77%,而单用氨甲喋呤(MTX)组仅33%患者缓解。另一项研究亦显示,三种药物联合治疗其疗效明显优于MTX和柳氮磺胺吡啶联合,同时也优于MTX和羟氯喹联合。,对“侵袭性”或预后不良的或难治性RA患者,应尽早考虑联合2种或2种以上DMARDs药物,使病情尽快缓解,以后逐渐减少用药量,最后用一种不良反应小、耐受性好的药物维持治疗,即所谓“下台阶”或“倒金字塔”治疗方案。,倒金字塔治疗方案,目前公认的最佳联合方案依次有:非甾体+MTX+
23、柳氮磺胺吡啶;非甾体+ MTX +抗疟药;非甾体+ MTX +青霉胺;非甾体+ MTX +金诺芬;非甾体+ MTX +硫唑嘌呤;非甾体+ MTX +植物药。无论哪一种都有MTX,如果患者对MTX不能耐受,则可改用其他改善病情的药物联合治疗。在采用上述联合方案治疗3个月后病情仍不缓解者,可改用MTX +来氟米特,或加多种改善病情的药物联合治疗。为避免药物的不良反应,联合治疗中所选用的各种药物可酌情减少。,3.使用细胞因子治疗类风湿性关节炎是一种新趋势,作为靶向药物治疗的细胞因子如IL-1及TNF-是一种有效的新策略,也是目前研究的热点。这类药物可以和其它二线药物联合应用,其优势在于不产生全身性免
24、疫抑制和不良反应较少,将成为治疗类风湿性关节炎的一种新趋势。目前,已上市的这类新药有:IL-l拮抗剂(阿那白滞素,anakinra)、TNF-拮抗剂(依那西普,etanercept,商品名Enbrel)和英夫利昔单抗(infiximab,商品名Remicade)。,尽管这几种新药临床疗效显著,但副作用较大。IL-l拮抗剂与肿瘤坏死因子-拮抗剂联合应用,引起严重感染和中性粒细胞减少症的发生率较高。因此,应尽量避免其联合应用。对活动性类风湿性关节炎,目前推荐首选一种以上传统的长效抗风湿药物(DMARDs),常用MTX。如果治疗反应不佳,再选用TNF-阻滞剂。不主张首选TNF-阻滞剂,但若对应用传统
25、DMARDs有禁忌时,则可考虑首选此类药物。目前,依那西普与氨甲喋呤合用被认为是最新的类风湿性关节炎治疗方案。,4.治疗效果的评估还应考虑所合并的重要基础疾病,尤其应考虑心血管疾病和骨质疏松症。目前强调对患者疗效的评估应是全方位的,RA病人的长期预后,不仅取决于其关节疾病的治疗好坏,而且也与同时患有的合并症的治疗好坏密切相关。对RA病人的发病率和病死率影响最大的合并症主要包括三方面:感染(主要是肺部感染)、骨质疏松症和心血管疾病。,临床医师应警惕这些合并症,及时发现和积极预防,一旦发生严重感染,应立即停止DMARDs治疗。RA病人患骨质疏松的机会是正常人的两倍,应该在治疗前,尤其在接受糖皮质激
26、素治疗前,获取病人的骨密度基线水平,如果证实存在骨质疏松症,可以使用二碳磷酸盐化合物(bisphosphonate),诸如福善美、邦德林等治疗。据报道,在服用糖皮质激素时,同时服用这类药,可降低骨折风险率达70%。心血管疾病与类风湿性疾病死亡率的增加有很大的关系。,新近的动脉硬化症发病机理的理论指出,炎症是造成血管内皮损伤的一个非常关键的因素。该理论认为,类风湿性关节炎病人过度的动脉硬化,在全身性炎症中起了非常重要的作用。因此,应该积极寻找和干预动脉硬化的危险因素,如对类风湿性关节炎患者劝其戒烟是有益处的,因为吸烟与关节炎严重程度的加重关系密切。目前,正在研究类风湿性关节炎病人接受他丁类(st
27、atin)治疗,看是否可以降低患心血管疾病的风险,因为可以减轻动脉硬化和内皮细胞的炎症。,5.关于激素如泼尼松龙(强的松)的应用,一项系统评价研究显示,低于15mgd剂量的泼尼松龙,可以间断性用于类风湿关节炎的病人,尤其是那些用其他方法不能控制的患者。,近年来,对于类风湿性关节炎的治疗的研究发展迅速,新药和新疗法层出不穷,极大地改善了病人的预后,但仍缺乏特异性治疗方法。同时,药物的不良反应和远期疗效令人担心,从而限制了药物的使用范围,一些患者的病情仍然得不到有效的控制。作为临床医师,应当及时掌握治疗策略的变化,合理应用新药物和新疗法,为病人减轻痛苦,并在实践中积累经验和促进医学进步。,Thanks！,
