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1、抗菌药物的合理使用2018.05,抗感染药物发展简史,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命,1950s 大量抗生素用于临床。,A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the h
2、ealth of the soldiers at war.,这些也只是冰山一角,抗生素是临床上应用最广和最重要的一类药物。抗生素的问世和临床应用给人们带来了福音。而滥用抗生素给人们的健康带来危害。据统计，我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素。我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万人，占总体聋哑儿童的30%40%，而一些发达国家只有0.9%。,滥用抗生素所致细菌耐药严重,在住院的感染病患者中，耐药菌感染的病死率为11.7%，普通感染的病死率只有5.4%。我国已成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。,我国抗菌药物的使用特点,品种多用量大级别高耐药率高,抗生素应用现状,
3、应用范围 应用类型 有疑问的应用人类用(50%) 综合医院20% 20%-50%不需要 社区80%农业用(50%) 治疗性20% 40%-80%高度怀疑 预防或促生长80%,误区：抗生素对一切感染都有效,许多患者认为病毒性呼吸道感染患者服用阿莫西林之后病情好转。这通常是疾病自然过程的结果，而不是阿莫西林的效果。母亲觉得孩子服用抗生素更安全有效。尽管临床试验显示抗生素无预防价值，但医生和患者选择抗生素以预防可能的继发性感染。患者常常自行服用抗生素。,大量使用抗生素的后果,资源浪费患者的健康受影响输出耐药菌株,耐药菌的变迁,19201960年 G+菌 葡萄球菌19601970年 G-菌 铜绿假单胞
4、等70年代末今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESLs 超广谱 -内酰胺酶（G-） AmpCI型 -内酰胺酶（G-） NDM-1 金属-内酰胺酶1,举例：肺部感染治疗面临耐药菌的挑战现状,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1,我国，“ESKAPE”耐药菌株检出率高2,*在G-菌中的检出率,“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3,1. Rice L et al. The Journal of Infectious Diseases 2008;
5、 197:1079812.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3293. oucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112,新药数量,1983-1987,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,10,合理使用抗生素的原则1、认识抗生素，选对抗生素；2、经验治疗与药敏检查相结合，患者全身情况与适宜抗生素相结合，尽早实现目标用药；3、根据PK/PD制定合理用药方案；4、针对患者特殊病理情况谨慎用药，密切观察/及时处理抗生素的不良反应。,人体,细菌,抗菌药物,吸收,分布
6、,代谢,排泄,不,良,反,应,耐,药,抗 菌 作 用,吞,噬,免,疫,感,染,人体、抗菌药物和细菌的相互关系,临床常用的几类抗生素,抗生素的作用机制,1、 阻断细胞壁的合成2、 阻制核糖体蛋白的合成3、损伤细胞膜影响通透性4、 影响叶酸代谢5、 阻断DNA、RNA的合成,2022/12/24,15,抗菌药作用机制,-内酰胺类（-lactam）抗生素,青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类,-内酰胺类,为什么称其为内酰胺类抗生素？ 因为青霉素类和头孢菌素类均有相同的内酰胺环，可被内酰胺酶水解而失效。这类抗生素的作用是抑制细胞壁的合成。,青霉素类,青霉素G半合成青霉素类半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素
7、复合青霉素,青霉素G,主要使用在溶血性链球菌、肺炎链球菌、不产青霉素酶葡萄球菌、炭疽、破伤风、气性坏疽、梅毒、钩端螺旋体、回归热、白喉,半合成青霉素类,半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,半合成广谱青霉素：因对各种-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少阿莫西林：抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌活性是氨苄西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染。哌拉西林：对绿脓杆菌、肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强，主要用于临床轻、中度感染，剂量8-16g/
8、天。,替卡西林：对绿脓杆菌作用较好，对其它G-菌作用强于阿莫西林。阿洛西林：对G+，G-及部分厌氧菌均有良好抗菌活性，尤其对绿脓杆菌有明显疗效，成人每日4-6g。美洛西林：抗菌谱与阿洛西林相似，对绿脓杆菌抗菌活性较强，常用于需氧及厌氧菌混合感染的腹腔和妇科感染，成人每日2-4g。,复合青霉素,半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂哌拉西林他咗巴坦（特治星）,各代头孢菌素特点,头孢菌素类Cephalosporins,头孢烯,第一代头孢菌素适应证,第二代头孢菌素,第三代头孢菌素,头孢噻肟Cefotaxime 头孢曲松Ceftrixone,对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对G+菌亦有良好作
9、用约40%的药物自肝胆系统排泄头孢曲松半衰期8h，每日用药1-2次国内近年G菌对头孢噻肟耐药性上升较快，ESBL CTX-M型为主适应证：敏感菌所致呼吸、尿路、肝胆系统及中枢神经系统感染PISP所致的呼吸道及中枢神经系统感染,头孢哌酮Cefoperazone头孢他啶Ceftazidime,对G+菌的抗菌作用差对铜绿假单胞菌具抗菌活性头孢哌酮对-内酰胺酶稳定性较差约75%自胆汁排出，胆汁中浓度高可致出血等不良反应适应证：肠杆菌科、绿脓杆菌引起呼吸、泌尿、腹腔及肝胆系统感染,第四代头孢菌素,3,四价氮原子,头霉素类Cephamycins,品 种头孢西丁 Cefoxitin头孢美唑 Cefmetaz
10、ole头孢替坦 Cefotetan抗菌活性较第二代头孢菌素略差也有将头霉素类归入第二代头孢菌素,7,头霉素类 Cephamycins,抗菌特点对ESBL稳定对厌氧菌有效适应证敏感菌所致呼吸道、尿路等感染需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染腹腔或盆腔手术的预防用药,碳青霉烯类Carbapenems,品 种 亚胺培南 Imipenem、 美罗培南 Meropenem 帕尼培南 Panipenem、厄他培南 Ertapenem 比阿培南 Biapenem抗菌谱 极广需氧G+菌：链球菌属、MSSA等肠杆菌科，对ESBL稳定性高 铜绿假单胞菌（近年耐药性上升快）厌氧菌,1,碳青霉烯类 Carbapenem
11、s,适应证多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗不良反应亚胺培南偶可引起抽搐，不适用于中枢神经系统感染,单酰胺类 Monobactams,品种 氨曲南Aztreonam抗菌谱 窄对肠杆菌科和绿脓具强大作用对G菌无抗菌活性适应证 适用于各类G菌感染不良反应 少与青霉素及头孢菌素交叉过敏反应发生率低在密切观察下可用于青霉素过敏或头孢菌素过敏患者,-内酰胺酶抑制剂合剂 lactam/lactamase inhibitor,酶抑制剂品种舒巴坦 （Sulbactam)克拉维酸（Clavulanic acid)他唑巴坦
12、（Tazobactam)酶抑制剂作用通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性对多数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有强大的抑制作用，扩大抗菌谱，增强抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦合剂的抗菌作用主要取决于内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性合剂不增强对内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性,阿莫西林克拉维酸 5:1 安美汀、力百汀氨苄西林舒巴坦 2：1 优立新哌拉西林他唑巴坦 8：1 特治星替卡西林克拉维酸 15: 1 替门汀 15：2头孢哌酮舒巴坦 2:1或1:1 舒普深,临床常用-内酰胺酶抑制剂合剂,-内酰胺酶抑制剂合剂的适应证,产内酰胺酶细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌
13、、产酶菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗不推荐用于内酰胺类敏感菌感染、非产内酰胺酶耐药菌感染,氨基糖苷类 Aminoglycosides,特点：抗菌谱广主要作用于G-菌对葡萄球菌有一定作用，对溶链、肺球作用不强对厌氧菌无作用胃肠道吸收差，不易透过血脑屏障具有耳毒性和神经肌肉接头阻滞作用品种： 庆大霉素、卡那霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素、大观霉素、异帕米星,链霉素,链霉胍,庆大霉素 Gentamicin用于G杆菌、铜绿假单胞菌感染与青G联合对肠球菌协同作用与哌拉西林联合对绿脓杆菌有协同作用链霉素 Streptomycin 主要用于结核杆菌感染阿米卡星 A
14、mikacin抗菌谱与庆大相似，抗菌作用强适用于耐药G菌包括铜绿假单胞菌感染耳毒性、肾毒性与卡那霉素相似,奈替米星 Netilmicin抗菌活性与庆大相似，对革兰阴性菌作用不及阿米卡星，对金葡等革兰阳性菌抗菌作用强耳毒性明显低于其他氨基苷类，但肾毒性则无显著差别异帕米星 Isepamicin对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌与阿米卡星相似，对葡萄球菌有良好作用特点：对细菌产生的多种氨基糖苷钝化酶稳定耳毒性明显低于阿米卡星，但肾毒性则无显著差别,林可霉素类 Lincosamides,品 种：林可霉素 Lincomycin克林霉素 Clindamycin特 点：抗菌谱窄对金葡菌等G+菌具抗菌作用对厌氧菌
15、具良好作用PK：在胆汁、骨与骨髓中浓度较高克林霉素口服吸收完全不良反应较少，偶可引起伪膜性肠炎,克林霉素,大环内酯类Macrolides,品 种14元环红霉素 Erythromycin克拉霉素 Clarithromycin罗红霉素 Roxithromycin地红霉素 Dirithromycin15元环： 阿奇霉素 Azithromycin16元环:麦迪霉素 Midecamycin 乙酰麦迪霉素 Acetylmidecamycin, Miocamycin乙酰螺旋霉素 Acetylspiramycin交沙霉素 Josamycin,红霉素,大环内酯类 Macrolides,特 点抗菌谱：需氧G+菌、
16、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌国内肺炎链球菌等G菌对其耐药性高不同品种间有一定的交叉耐药性血浓度低，不易透过血脑屏障主要不良反应为胃肠道反应、静脉炎,新大环内酯类特点,品种： 阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素PD：对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及淋球菌的抗菌活性增强，对支原体、衣原体的作用增强PK：生物利用度提高，半衰期长，每日1次给药适应证：有扩大不良反应 发生率低，尤其是胃肠道反应明显低,喹 诺 酮 类Quinolones,常用品种第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹诺酮类诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星第四代：新喹诺酮类（newer quinol
17、ones）左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星,Ciprofloxacin,喹诺酮类共同特点,抗菌谱广，对需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用，尤其对GNB具有强大抗菌活性体内分布广，在多数组织体液中药物浓度高于血药浓度半衰期较长，可以减少服药次数，使用方便多数品种有口服及注射剂，口服生物利用度高，可用于序贯治疗,喹诺酮类 Quinolones,不良反应胃肠道反应：最常见中枢神经系统反应：失眠、头晕、头痛较严重：幻觉、烦躁、焦虑、抽搐、癫痫样发作肌肉骨骼系统：不用于18岁儿童其他：肝肾功能损害、光敏反应、过敏反应等适应证敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织、骨关节、腹腔胆道感染伤寒的成人
18、首选药物耐药结核的二线用药,新喹诺酮类特点,抗菌作用对G+菌作用增强，特别是对肺炎链球菌等链球菌属具良好抗菌活性对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体作用增强加替沙星、莫西沙星等增强了对脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性作用机制 均衡作用于DNA旋转酶及拓扑异构酶IV，耐药性产生几率下降药动学莫西沙星、吉米沙星部分在肝脏代谢，莫西在体内代谢50，主要排泄途径为肝胆系统半衰期长（714 h），每日1次给药适应证 有扩大，为治疗社区获得性呼吸道感染的选用药物,糖 肽 类 Glycopeptides,品 种万古霉素 Vancomycin去甲万古霉素 Norvancomycin (Demethylvanco
19、mycin)替考拉宁 Teicoplanin特 点主要作用于各种G菌包括耐药金葡菌、肠球菌体内分布广，脑膜有炎症时可透过血脑屏障有明显耳毒性和一定肾毒性,C 66 H 75 Cl 2 N 9 O 24 HCl,MW 1485,Vancomycin,糖肽类 Glycopeptides,适应证万古霉素及去甲万古霉素金葡菌（包括MRSA)及肠球菌所致败血症、心内膜炎、异物相关感染PRSP所致脑膜炎粒细胞缺乏者感染口服治疗艰难梭菌所致伪膜性肠炎替考拉宁MRSA及MRSE所致败血症、骨髓炎、肺炎、异物感染链球菌属及肠球菌属所致严重感染粒细胞缺乏者的革兰阳性菌感染,噁唑烷酮类（oxazolidinones
20、）,利奈唑胺（Linezolid）作用于核糖体50S亚单位，抑制蛋白合成对革兰阳性菌包括MRSA、VRE、PRSP具良好抗菌作用主要由肾脏排出, t1/2 4.55.5h适用于：成人及儿童的医院及社区获得性肺炎单纯性及复杂性皮肤软组织感染万古霉素耐药肠球菌感染糖尿病足感染不良反应为胃肠道反应、头痛、失眠、皮疹，血胆红素升高、肌酐升高等,磷霉素,国内于1972年试制成功，1980年应用与临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性，对绿脓杆菌、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但作用较内酰胺类差，体内的抗菌活性较体外强，其化学结构不同于其他抗生素，故与其他抗生素不产生交叉耐药性。 剂量:成人 4-12g，分2-4次口服。严重患者可以用静滴。,THANK YOU,
