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1、镇痛药物合理使用,陈杰中山大学附属第一医院,围手术期疼痛普遍存在,术后疼痛处理不足对患者的影响,常用的镇痛类药物,目前镇痛药应用存在不合理情况,中国术后痛市场结构IMS数据,美国术后镇痛市场结构IMS数据,术后镇痛药物中国 vs美国,用药途径的选择,无创给药为首选舌下含化直肠给药 皮下、肌肉或静脉 椎管内给药 神经周围阻滞 创口用药,药物选用的基本原则,阿片类药物：严重的急性创伤性疼痛 非甾体类消炎药：骨转移、软组织损伤、关节筋 膜炎 激素：急性神经压迫、内脏膨胀痛、颅内高压抗抑郁药：神经痛、抑郁和失眠 降钙素：骨转移引起的疼痛 其它：针对不同病因,急、慢性镇痛用药三阶梯,临床常用镇痛药物,阿
2、片/弱阿片类药物 NSAIDs类药物 选择性COX-2抑制剂 非选择性NSAIDs 局麻药 辅助药物,全身镇痛药物,曲马多、氯胺酮,对乙酰氨基酚,非甾体类抗炎药,阿片类药物,1,2,4,3,选择性COX-2抑制剂能够透过血脑屏障具有中枢外周双重镇痛优势1,14,促炎因子,COX-2,PGE2,Na+通道,Glu,SP,+,+,+,-,缓激肽,手术创伤,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,疼痛,COX-2,PGE2,伤害感受器,血脑屏障,+,+,+,外周痛觉敏化,IL-1,中枢痛觉敏化2,COX-2：环氧化物酶2PGE2：前列腺素E2IL-1：白介素1SP：P物质，痛信息由外周痛感受器传
3、递到中枢神经系统的感觉递质Glu：谷氨酸，脊髓背角传入痛觉的初级神经元以Glu作为兴奋性递质,1. Mehta V, et al. Clin Pharmacol Ther. 2008 Mar;83(3):430-5.2. Koppert W,et al. Pain. 2004 Mar;108(1-2):148-533. Stichtenoth DO, Frlich JC. Drug. 2003; 63(1): 33-45,1,3,2017/7/25,干扰意识状态评估,掩盖病情（e.g腹部体征）,导致血流动力学变化及呼吸抑制,全身镇痛药物的使用顾虑,阿片类药物（OPOIDS）,又称麻醉性镇痛药物
4、（narcotic analgesics）,是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应的药物。是目前为止发现的止痛作用最强的一类药物。若使用不当，多具有成瘾性。但规范应用于临床时，治疗疼痛导致成瘾极为少见。,阿片类药物止痛作用机制,阿片类药作用机制：与感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻断痛觉传入大脑，达到止痛效果,阿片类药物,疼痛,阿片类镇痛药概述,混旋曲马多,右旋曲马多,激动阿片受体,左旋曲马多,阻断疼痛感觉的上行传导,抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,双重镇痛 协同增效,脏器毒性低，治疗量不抑制呼吸，不影响心血管系统，无致平滑肌痉挛作用，较少引起便秘及排尿困难,抗抑郁，加
5、强疼痛的下行抑制通路,曲马多的代谢主要是通过 CYP2D6代谢，并且已经知道非洲人、亚洲人、高加索人的 CYP2D6 活性不同，这是曲马多在不同患者中镇痛效果和不良反应不同的一个原因。CYP2D6*49 等位基因对于 DMs 的影响是由体内多种基因型决定的。在对于 CYP2D6*49 以及其他降低活力基因的基因定型对临床检查中预测 CYP2D6 能力有一定的帮助。,阿片类药物作用特点,阿片类药物的应用,最大镇痛作用,不产生严重 副作用,平衡,滥用/过量,恶心呕吐,瘙痒,便秘,镇静,谵妄,耐药/成瘾,阿片类药物相关不良反应,阿片类药物常见副作用及处理,接上一张,PCA使用管理,术后镇痛最常用和最
6、理想的方法,适用于手术后中到重度疼痛,起效较快无镇痛盲区,血药浓度相对稳定,及时控制爆发痛,用药个体化满意度高,疗效与副作用比值大,优,点,患者自控镇痛的优势,PCA,PCA的药物选择-PCIA,药物特点,给药方式,患者情况,配伍禁忌,04,02,03,01,PCA选用药物的注意事项,药剂学中的药学服务,药剂学中的药学服务,阿片受体纯激动剂（如芬太尼）与激动拮抗剂（如地佐辛）合用,非甾体抗炎药用于镇痛泵时未给予负荷剂量,镇痛泵中的药物种类繁多,镇痛泵中药物的常见错误用法,非甾体类抗炎药是否都适合放入镇痛泵中,药物数量,作用机制,药物选择,参数设置,缓控释透皮贴剂是否可以用于术后镇痛？,丁丙诺啡
7、贴,芬太尼贴,a.“哪疼贴哪”b.随意加减用量c.用于急性疼痛d.认为更加安全,起效慢：在12-24小时内血药浓度达到稳定消除慢，易中毒：停止使用后血药浓度下降缓慢起效慢： 3天达最大镇痛效果消除慢，易中毒，难解救：停药后24h仍有效，且其呼吸抑制可能使用纳洛酮无法逆转,不适用于急性疼痛和术后疼痛,非甾体抗炎药,对乙酰氨基酚、NSAIDs是多模式镇痛的基础用药,Chou R, et al. J Pain. 2016; 17(2):131-57. 中华普通外科杂志. 2015,2,30(2):166-173. 3. Tawfic QA, et al. Pain Manag. 2015;5(1):
8、47-58.,若无禁忌，推荐应用对乙酰氨基酚和/或NSAIDs药物作为多模式镇痛的组成部分，管理术后疼痛（强烈推荐，高证据等级） 2016年美国疼痛学会术后疼痛管理指南1,对乙酰氨基酚和不同类型的NSAIDs药物组成了疼痛管理的基础镇痛用药除非禁忌，基础镇痛用药在急性疼痛管理中应当“First on, last off (首先使用，最后停药)”3,“在术后多模式镇痛的方案中，除非禁忌，患者应该持续使用选择性COX-2抑制剂、非选择性NSAIDs或对乙酰氨基酚，根据疼痛严重程度适时联合其他药物。” 2015年普通外科围手术期疼痛处理专家共识 2,IL-6: 白介素6IL-1: 白介素1TNF-:
9、 肿瘤坏死因子-COX-2：环氧合酶-2 PGs：前列腺素合成产物 PGE2：前列腺素E2,NSAIDs类药物作用机制,33,促进释放,释放,释放,1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2. Cashman, JN. Drugs. 1996;52(5):13-23.3. Harirforoosh, S, et al. Expert Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681. 4. Feng, Y, et al. J Pain. 2008;9(1):45-52.,组织损伤后局部组织产生炎症介质(PGs和细胞因子)1PGs和细胞因子参与
10、中枢和外周疼痛敏化1,COX-2,激活,花生四烯酸,催化,非选择性NSAIDs作用特点,1.Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(suppl 49):6-8.2.Power I et al. Surg Clin North Am. 1999;79:275-295. 3.Noveck RJ et al. Clin Drug Invest. 2001;21:465-476. 4.FDA Web site. 5.Atcheson R, Rowbotham DJ. Pharmacology of acute and chronic pain. In: Rawa
11、l N, ed. Management of Acute and Chronic Pain. London, England: BMJ Books; 1998:23-50.,凝血功能障碍,肝肾功能损害,胃肠道症状,诱发支气管痉挛,过敏反应,NSAIDs常见不良反应,不同NSAIDs不良反应比较,非甾体类抗炎药,非选择性NSAIDs,选择性NSAIDs,NSAIDs主要作用机制是抑制COX酶和前列腺素类（PGs）的合成。对COX-1和COX-2的选择性是其不同药理作用和不良反应的原因之一。,COX-1,COX-2,COX-2,成人手术后疼痛处理专家共识 2014.,J Clin Invest.
12、2006 Jan;116(1):4-15.,COX-1与COX-2发挥不同的作用,Vane J. Towards a better aspirin. Nature. 1994;367(6460):215-6.Flower RJ. Nature Reviews Drug Discovery. 2003;2 (3):179-91.,38,生理,炎性刺激,血栓素A2(血小板),前列环素(内皮，胃粘膜),前列腺素E2(肾脏),蛋白酶,其它炎性介质,前列腺素,大脑、肾脏等组织也有生理性表达,PP-DYN-CHN-0098 到期日 2019-3-29,FDA对于NSAIDs心血管安全性的沟通文件,非甾体类
13、药物的心脑血管风险会随使用时间以及剂量的增加而相应增加在存在心脑血管基础疾病或危险因素的患者这一风险更高当时的研究证据尚不足以证明任何一种非甾体类药物的心脑血管安全性优于其他药物,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm#collapseSix.pdf.(last accessed 5 April 2017),PRECISION研究：评估选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs心血管安全性的头对头研究,24,081例有心血管疾病或心血管疾病高风险的OA和RA患者，随机分为塞来昔布组(n=8072)、布洛芬组(n=8040)及萘普生组(
14、n=7969)1平均治疗持续时间 20个月1研究历经10年1由心脏病学、胃肠病学和风湿病学专家组成的执行委员会管理2,一项随机、双盲、平行分组、多中心、非劣效性研究，评估选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs(塞来昔布和萘普生、布洛芬)相比较的心血管安全性1,Steven E. Nissen, et al. N Engl J Med. 2016;375(26):2519-2529.Becker MC, et al. Am Heart J. 2009;157(4):606-612.,随机化后的时间（月）,* 非劣效性P值,*APTC终点,结果表明与非选择性NSAIDs布洛芬、萘普生相比，选
15、择性COX-2抑制剂塞来昔布没有增加心血管事件发生风险。,*APTC终点（如心血管性死亡，包括出血性死亡；非致死性心肌梗死或非致死性卒中）,选择性COX-2抑制剂 vs 非选择性NSAID,Steven E. Nissen, et al. N Engl J Med. 2016;375(26):2519-2529.,PRECISION研究结果显示：选择性COX-2抑制剂与非选择性NSAIDs具有相似的心血管事件发生风险,PRECISION研究结果使FDA认可塞来昔布与萘普生和布洛芬具有相似的心血管安全性,42,2018年4月24-25日，FDA召开专家顾问会1问题投票：PRECISION研究能否
16、证明，塞来昔布的心血管安全性与布洛芬和萘普生相当？投票结果：同意 15人，反对 5人，弃权 1人。,FDA最终认为：塞来昔布与萘普生和布洛芬有相似的心血管安全性2。,https:/www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ArthritisAdvisoryCommittee/UCM610788.pdf.(last accessed 3 Aug, 2018)https:/www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm611959.htm.(last accessed 3 A
17、ug, 2018),2018年6月28日，药物评价与研究中心声明1,CDER： Center for Drug Evaluation and Research,使用环氧化酶抑制剂的高危因素,年龄65 岁(男性易发)原有易损脏器的基础疾病：上消化道溃疡、出血史；缺血性心脏病或脑血管病史(冠状动脉搭桥围术期禁用，脑卒中或脑缺血发作史慎用)；肾功能障碍；出、凝血机制障碍(包括使用抗凝药)同时服用皮质激素或血管紧张素转换酶抑制剂及利尿剂长时间、大剂量服用高血压、高血糖、吸烟、酗酒,急性应用环氧化酶抑制剂的主要指征与注意事项,中小手急性镇痛大手术与阿片药物或曲马多联合或多模式镇痛，有显著的阿片节俭作用大
18、手急性PCA停用后，残留痛的镇痛术前给药，发挥术前抗炎和抑制超敏作用,NSAIDs药物均有“封顶”效应，故不应超量给药缓慢静脉滴注不易达到有效血药浓度，应给予负荷量此类药物的血浆蛋白结合率高，故不同时使用两种药物，但同类药物中，一种药物效果不佳，可能另外一种药物仍有较好作用,主要指征,注意事项,充分镇痛需要同时抑制外周和中枢的痛觉敏化,45,促炎因子,COX-2,PGE2,Na+通道,Glu,SP,+,+,+,-,缓激肽,手术创伤,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,疼痛,COX-2,PGE2,伤害感受器,血脑屏障,+,+,+,外周痛觉敏化,IL-1,中枢痛觉敏化,1. 成人术后疼痛处
19、理专家共识.临床麻醉学杂志. 2010;3(26),3:190-6.2. 徐建国. 临床麻醉学杂志. 2011;3(27),3:299-301.,COX-2：环氧化物酶2PGE2：前列腺素E2IL-1：白介素1SP：P物质，痛信息由外周痛感受器传递到中枢神经系统的感觉递质Glu：谷氨酸，脊髓背角传入痛觉的初级神经元以Glu作为兴奋性递质,权威指南/共识一致推荐术后使用多模式镇痛,46,1.Chou R, et al. J Pain.2016;17(2):131-57. 2.中华医学会麻醉学分会.临床麻醉学杂志.2017;33(9):911-7.3.中华医学会外科学分会,中华医学会麻醉学分会.中
20、国实用外科杂志.2018;38(1):1-20.,2016 APS术后疼痛管理指南1,2017 成人术后疼痛处理专家共识2,术后疼痛管理推荐采用多模式镇痛,2018 加速康复外科中国专家共识及路径管理指南3,欧洲ERAS学会推荐减少阿片类药物的多模式镇痛,47,阿片类相关不良反应延缓术后康复，而多模式镇痛提倡避免或至少降低阿片类药物的用量，从而减少阿片类相关不良反应相应1建议术后疼痛管理应尽可能避免使用阿片类药物，阿片类药物应作为治疗的最后手段(last resort)1,发布的多个手术ERAS指南均推荐多模式镇痛1，其中部分指南更是推荐减少阿片类药物的多模式镇痛2-6,1.Beverly A
21、, et al. Anesthesiol Clin. 2017;35:e115-e143. 2.Fearon KC, et al. Clin Nutr. 2005;24(3):466-77.3. Lassen K, et al.Arch Surg. 2009;144(10):961-9. 4. Gustafsson UO,et al.World J Surg. 2013;37(2):259-84.5. Cerantola Y, et al. Clin Nutr. 2013;32(6):879-87. 6. Nygren J,et al.World J Surg. 2013;37(2):285-
22、305. 7. Nelson G,et al.Gynecol Oncol. 2016;140(2):323-32.,国内专家共识推荐减少阿片类药物的多模式镇痛,48,加速康复外科中国专家共识及路径管理指南(2018版)5建议：术后采用多模式镇痛方案，尽量避免或减少阿片类药物的使用,1.中华医学会肠外肠内营养学分会加速康复外科协作组.中国实用外科杂志.2015;35(8):841-3.2.中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会.中华消化外科杂志, 2016;15(1):1-6. 3.中国医师协会外科医师分会胆道外科医师委员会.中华消化外科杂志, 2017;16(1):6-13. 4.中国研究型医院学会机器人与腹腔镜外科专业委员会.中华消化外科杂志, 2017;16(1):14-17.5. 中华医学会外科学分会,中华医学会麻醉学分会. 中国实用外科杂志, 2018;38(1):1-20.,多模式镇痛的益处,Thank You !,谢谢！,谢谢！,
