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1、常用抗肿瘤药物合理使用,内容提要,抗肿瘤药物应用的原则,抗肿瘤药物药理学基础,肿瘤化学治疗的现状与历史,近代肿瘤内科治疗的重要里程碑,1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤,1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶,1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂,2000s靶向治疗、诊疗个体化,1970s发现顺铂、阿霉素,第一阶段建立评价抗肿瘤药物的疗效和毒性第二阶段建立肿瘤动物模型和细胞模型，进行抗肿瘤药物活性筛选细胞动力学和药代动力学完善临床随机对照评价体系第三阶段肿瘤综合治疗和多药联合化疗关注远期疗效和毒性儿童白血病、滋养细胞肿瘤根治性疗效发现原癌基因、多药耐药基因生物治疗和基因治疗造血因子的应用第四阶段循证医学
2、证据分子靶向药物肿瘤个体化治疗,抗肿瘤药物药理学基础,抗肿瘤药物分类药效学特点药代学特点毒副作用与防治原则耐药性与对策,抗肿瘤药物传统分类,来源和作用机制,烷化剂抗代谢药物抗生素植物类激素其他（铂类、靶向等）,药物作用的分子靶点,作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于DNA模板影响RNA转录或抑制DNA依赖RNA聚合酶而抑制RNA合成的药物影响蛋白质合成的药物其他类型的药物,临床药理学分类,细胞毒类药物作用于DNA化学结构的药物烷化剂铂类化合物丝裂霉素蒽环类影响核酸合成的药物二氢叶酸还原酶抑制剂胸腺核苷合成酶抑制剂嘌呤核苷合成酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂作用于核酸转
3、录的药物放线菌素D、光辉霉素作用于拓扑异构酶的抑制药物作用于有丝分裂期，干扰微管蛋白合成的药物其他细胞毒药物,激素类抗雌激素芳香化酶抑制剂孕激素性激素抗雄激素黄体生成素释放激素激动剂/拮抗剂生物反应调节剂单克隆抗体其他：细胞分化诱导剂细胞凋亡诱导剂新生血管生成抑制剂表皮生长因子受体抑制剂基因治疗瘤苗辅助药升血药、止吐药、镇痛药、抑制破骨细胞药物,不同抗肿瘤药物作用机制,作用于DNA化学结构的药物烷化剂：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲类和塞替派铂类化合物：顺铂、卡铂、草酸铂丝裂霉素蒽环类：多柔比星、表柔比星等,（一） 细胞毒类抗肿瘤药,作用于DNA化学结构的药物,本类药物可使细胞中核酸、蛋白
4、质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制，表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，毒性大。细胞周期非特异性药物,烷化剂,代表药物-环磷酰胺（CTX）作用特点：需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。临床应用：用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用于妊娠滋养细胞病、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。不良反应：骨髓抑制、膀胱炎。,亚硝基脲类,卡莫司汀特点：能通过血脑屏障。临床作
5、用：对脑瘤、脑转移瘤和脑膜白血病有效，对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤，与其他药物合用对恶性黑色素瘤有效。 不良反应：主要为延迟性骨髓抑制剂，骨髓抑制经常发生在用药后46周，白细胞最低值见于56周。,破坏DNA的抗生素,丝裂霉素（MMC）作用特点：抑制DNA合成，可引起DNA单链断裂和染色体断裂；对细菌有抗菌作用，是一种细胞周期非特异性的药物。临床应用：治疗各种实体瘤，与5-FU、多柔比星联合应用能有效地缓解胃腺癌和肺癌，与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶性淋巴瘤疗效。不良反应：主要为毒性持久的骨髓抑制，最危险的毒性表现为溶血性尿毒综合症，当总剂量高于70mg/m2时，肾衰的发生率高达28%。,破
6、坏DNA的抗生素,博来霉素（BLM）作用特点：抑制DNA、RNA及蛋白质合成。为细胞周期非特异性药物。临床应用：对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有较好疗效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可使部分患者获完全缓解。不良反应：对骨髓抑制很轻，肺间质纤维化是本品的最严重的毒性。,与DNA共价结合的金属化合物,顺铂（DDP）作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。临床应用：广谱。不良反应：常见严重的毒性是由于直接对肾小
7、管的毒性作用而引起的肾功能损害；骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/（m2.d）的病人。,与DNA共价结合的金属化合物,卡铂（碳铂，顺二氨环丁烷铂）为第二代铂类化合物，作用机制、适应症与顺铂相同。耳毒性和神经毒性。骨髓抑制比顺铂强，肾毒性和致吐性低于顺铂。,影响核酸合成的药物二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、氟脲苷、替加氟、卡培他滨嘌呤核苷合成酶抑制剂：巯嘌呤、硫鸟嘌呤等核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷,二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤（MTX）作用特点：与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，D
8、NA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解；与5-FU、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制，胃肠道反应,嘧啶核苷酸合成抑制剂,氟尿嘧啶（5-FU）作用特点：在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有作用。 5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性。临床应用：主要应用于胃肠道肿瘤、乳腺癌治
9、疗。不良反应：主要骨髓和胃肠道毒性。,卡培他滨,肝羧酸酯酶将卡培他滨水解为5-脱氧-5-氟胞苷（5-DFCR）,卡培他滨,适应证：1250mg/m2，一日两次ADR：腹泻、手足综合征禁忌症：二氢嘧啶脱氢酶缺陷患者禁用。CLCr低于30 mL/min，永久停用DDI:卡培他滨抑制CYP2C9 同工酶，与CYP2C9 底物华法林联用，应常规监测INR；与苯妥英合用，常规监测苯妥英的血浆浓度。索夫立定及其同型物给药后，开始卡培他滨治疗至少4 周的等待期。注意事项卡培他滨与食物一同服用。注意腹泻和手足综合症的处理,作用于核酸转录的药物放线菌素D、阿克拉霉素、光辉霉素,作用于拓扑异构酶的抑制药物：伊立替
10、康托泊替康羟喜树碱依托泊苷替尼泊苷,伊立替康,依托泊苷（VP-16）：S期和G2期的细胞对其最为敏感。抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达40%。替尼泊苷：作用和作用机制与依托泊苷相似，S期和G2期细胞周期特异性的细胞毒药物。能通过血脑屏障，对治疗恶性脑瘤极为有利，与洛莫司丁又协同作用。适用于恶性淋巴瘤，霍奇金病，急性白血病，颅内恶性肿瘤，膀胱癌，神经母细胞瘤和儿童的其他瘤体。,作用于有丝分裂期，干扰微管蛋白合成的药物紫杉类长春碱类高三尖杉酯碱,紫杉醇（紫素，泰素）作用特点：与细胞中微管蛋白结合，抑制微管多聚化而使之稳定，从而阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和M期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬细
11、胞起杀灭肿瘤的作用。当其对干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。临床应用：为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，黑色素瘤、结肠癌亦有效。不良反应：骨髓抑制，神经毒性和心脏毒性。,紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇区别之处？紫杉醇 助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，容器和输液器不含聚氯乙烯（PVC），延长输液时间紫杉醇脂质体：主要成份为紫杉醇，辅料为：卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇，预处理同紫杉醇，只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀释，专用振荡器，输液器无特殊要求白蛋白结合型紫杉醇：推荐剂量增加，无需预处理，神经毒性较低,不良反应,多西他赛：骨髓抑制、过敏反应、液体潴留并发水肿反应、神
12、经毒性、心血管副作用、脱发、转氨酶升高等；使用多西他赛的早期，大约50的患者在34个周期后，出现体液潴留症状，如踝骨水肿、胸腔积液和腹水等。紫杉醇：骨髓抑制、过敏反应、胃肠道反应、神经毒性、心血管副作用、脱发、肝脏毒性、输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。,紫杉醇注射剂是由50乙醇与50聚氧乙烯蓖麻油衍生物配制而成；急性超敏反应：氧乙聚烯蓖麻油引起。预处理：常用的药物组合是地塞米松+苯海拉明+组胺H2受体拮抗剂多西他赛是由乙醇和吐温-80配制而成3天地塞米松预处理，预防体液潴留及血管水肿,干扰微管蛋白形成的药物,长春新碱（VCR）作用特点：通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而
13、阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物。临床应用：长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50%，与泼尼松合用可达90%。不良反应：神经毒性为限制剂量毒性。长春地辛：作用机制与长春新碱相同，其作用强度为长春新碱的310倍，适用于急性淋巴性白血病、慢性粒细胞白血病的突发危象。,其他细胞毒药物L-门冬酰胺酶、达卡巴嗪,阻止原料供应的药物,门冬酰胺酶（左旋门冬酰胺酶）作用特点：能催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长。临床应用：对急性淋巴细胞白血病的缓解率可达50%以上，用于
14、肿瘤治疗时，应该与其他抗癌药联合应用。不良反应：过敏性休克、荨麻疹、低蛋白血症、外围组织水肿、高血糖、精神症状和胃肠道反应。,（二）激素类,抗雌激素芳香化酶抑制剂孕激素性激素抗雄激素黄体生成素释放激素激动剂/拮抗剂,乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。因此，用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。雄激素：对晚期乳癌、绝经前后5年以内的病人，以及有骨转移者疗效较好。雌激素：主要用于前列腺癌，也用于晚期乳腺癌。孕激素：可使部分子宫内膜癌症状改善，肿瘤缩小，生存期延长。肾上腺皮质激素：有抑制淋巴组织的作用，对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴溜
15、的疗效较好，作用发生快，但不持久，应合用有效抗癌药与抗菌药。,他莫昔芬（三苯氧胺）作用特点：能与雌二醇竟争与雌激素受体结合。诱导改变受体的三维空间形状，阻止受体与DNA上的雌激素反应成分相结合，使转录等过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳腺肿瘤细胞的生长。临床应用：用于乳腺癌ER（+）的内分泌治疗首选药物之一。,戈舍瑞林：是促黄体生成素释放激素的一种类似物，长期使用抑制脑垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的下降。人工去势。绝经前女性联合芳香化酶抑制剂治疗ER(+)乳腺癌。联合比卡鲁胺治疗未去势前列腺癌。,选择性芳香化酶抑制剂：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，绝境后ER(+
16、)乳腺癌非甾体类抗雄激素药物：比卡鲁胺，与雄激素受体结合而不激活基因表达，从而抑制了雄激素的刺激，导致前列腺肿瘤的萎缩。与促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。,（三）生物反应调节剂,干扰素白介素-2胸腺肽类,（四）单克隆抗体,利妥昔单抗西妥昔单抗,（六）其他,细胞分化诱导剂维A酸亚砷酸细胞诱导凋亡剂新生血管生成抑制剂表皮生长因子受体抑制剂基因治疗瘤苗,（七）,辅助药生血药G-CSFGM-CSF白介素-11EPO止呕药镇痛药抑制破骨细胞药物,抗肿瘤药物药理学基础,抗肿瘤药物分类药效学特点药代学特点毒副作用与防治原则耐药性与对策,二、抗肿瘤药物的药效
17、学特点,对癌细胞的杀伤遵循一级动力学规律药物增加一个算术级细胞存活率下降一个 对数级,二、抗肿瘤药物的药效学特点,剂量-存活率曲线简单指数型：周期非特异性药物阈值指数型：小剂量时为亚致死性损伤双相指数型指数坪值,药物浓度（ug/mL）,存活率%,阈值指数型,100 0,二、抗肿瘤药物的药效学特点,双相指数型存在药物敏感性不同的细胞群指数坪型存在对药物不敏感的细胞群大多数抗代谢药：S期细胞,存活率%,存活率%,药物浓度（ug/mL）,药物浓度（ug/mL）,100 0,100 0,二、抗肿瘤药物的药效学特点,对细胞增值速率的选择性与时相特异性对细胞增值速率的选择性：药物对慢增值率细胞和快增值率细
18、胞达到相同的杀灭水平的剂量之比细胞周期不同时相的肿瘤细胞对药物敏感性不同,肿瘤细胞的增殖动力学,SDNA合成期,G2分裂前期,M分裂期,无增殖力细胞,G0静止期,G1合成前期,二、抗肿瘤药物的药效学特点,抗肿瘤药物对细胞周期进程的阻滞作用长春新碱和长春碱阻滞细胞于M期博来霉素组织细胞于G2期羟基脲选择性杀灭S期细胞，阻滞细胞于G1期甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷作用于S期,周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期，甚至G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、卡莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀。抗生素类：放线菌素D、蒽环类、丝裂霉素、平阳霉素、博莱霉素等。其他：铂类等。,二
19、、抗肿瘤药物的药效学特点,抗肿瘤药物对细胞杀伤的强度与效能IC50体外药物试验的局限性机体可耐受的最大剂量周期非特异药物效能较高，毒性也较大，适合间歇给药周期特异性药物效能较低，适合持续给药，维持一定的有效浓度氟尿嘧啶、卡培他滨,化学治疗的局限性,杀灭固定比例的细胞诱导缓解缓解后的巩固与强化治疗机体免疫功能,三、抗肿瘤药物的药代动力学,吸收：环磷酰胺、苯丙酸氮芥、甲氨蝶呤、巯嘌呤、羟基脲,三、抗肿瘤药物的药代动力学,分布：血脑屏障、血瘤屏障：简单扩散：药物特性：含较少氢键供体、含较少正电荷、亲脂性高、极性表面少、柔韧性强、分子量小于400亚硝脲类：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀，在脑脊
20、液浓度达到血浆浓度30-50%替尼泊苷：可通过血瘤屏障，脑转移瘤高于脑胶质瘤替莫唑胺：脑脊液浓度达到血浆浓度33%喜树碱、托泊替康高渗透开放血脑屏障、血管活性物质的应用抗肿瘤靶向制剂：,代谢,半衰期差异大放线菌素D、丝裂霉素、博来霉素、长春新碱、氟尿嘧啶，代谢迅速CTX、MTX、巯嘌呤、羟喜树碱、三尖杉酯碱几小时药物代谢酶基因多态性，个体差异大卡培他滨禁用于二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者。CPT11：具有UGT1A1*28 等位基因纯合子（又被称为UGT1A1 7/7基因型）观察到较高的血浆SN-38 浓度。巯嘌呤 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT） G238C/g469a/a719gCYP2D
21、6弱代谢(CYP2D6 PM)患者他莫昔芬的疗效降低。而CYP2D6*2A与他莫昔芬疗效增强有关。潮红在携带CYP2D6*4/4患者中最低。,排泄,肾脏甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶胆道排泄放线菌素D、长春碱、长春新碱、羟喜树碱注意肾脏功能、肝脏功能对化疗的影响，剂量调整,四、毒副作用与防治原则,立即反应近期反应远期反应,四、毒副作用与防治原则,骨髓抑制,抗肿瘤药物对中性粒细胞的抑制,常见化疗药物的骨髓抑制特点,常见化疗药物的骨髓抑制特点,常见化疗药物的骨髓抑制特点,常见化疗药物的骨髓抑制特点,66,胃肠道反应恶心呕吐：直接刺激胃肠道，5-HT3介导口腔炎、黏膜炎：MTX、放线菌素D、5-Fu腹泻
22、：阿糖胞苷、放线菌素D、5-Fu、MTX、亚硝脲类便秘、麻痹性肠梗阻：长春新碱处理：对症为主,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,69,肺毒性博来霉素白消安卡莫司汀丝裂霉素吉西他滨肺间质病变，糖皮质激素部分有效，合并放疗、年龄超过70岁更易发生,心脏毒性充血性心力衰竭、心电图改变、心律失常、心肌缺血等蒽环类的剂量限制性毒性：短暂性心电图改变，充血性心力衰竭多柔比星：550mg/m2表柔比星：900-1000mg/m2吡柔比星：950mg/m2柔红霉素：550mg/m2 儿童300mg/m2伊达比星：290mg/m2阿克拉
23、霉素：2000mg/m2米托蒽醌：160mg/m2注意患者其他心脏危险因素：老年人、15岁以下，心脏病史，纵膈放疗或左侧乳腺放疗参考蒽环类药物心脏毒性防治指南,肝脏毒性转氨酶升高L-ASP、大剂量卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷、硫唑嘌呤、巯嘌呤、大剂量MTX、长春新碱脂肪浸润、胆汁淤积,肾脏毒性与膀胱炎利尿剂、水化、相应保护剂（美司钠）、,毛发脱落抑制生育环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥等致癌作用烷化剂、丙卡巴肼等,五、肿瘤细胞耐药性及对策,耐药机制细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶加速药物的灭活，如阿糖胞苷加快DNA修复，
24、如烷化剂增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢药肿瘤干细胞对策,克服肿瘤耐药性瘤负荷低时，短期内、多种、有效足量合并应用一切手段降低瘤负荷联合用药耐药逆转剂,传统化疗的缺点,对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显,内容提要,二,一,三,明确肿瘤化疗的目标根治：正规、足量+辅助支持姑息：权衡利弊缓解症状选用敏感的抗肿瘤药物，使用可耐受的足够剂量剂量强度：mg/m2/周了解抗肿瘤药物联合的原则参照GCP的标准治疗方案单药均有效联合作用机制不同，细胞周期时相不同，毒性类型不同,为什么根据体表面积计算剂量？,抗肿瘤药物的合理使用,毒性疗效,注意药
25、物配伍禁忌,氟尿嘧啶临床使用速度要慢维生素和叶酸可增加氟尿嘧啶的毒性与下列药物存在配伍禁忌：林格氏液、长春新碱、柔红霉素、四环素、甲氯酚酯、甲氧氯普胺。,替加氟注射液禁止与酸性药物配伍。尿嘧啶替加氟所含的替加氟呈碱性且含碳酸盐，避免与含钙、镁离子及酸性较强的药物合用。奥沙利铂禁止与碱性药物或碱性液体配伍滴注。,多柔比星、表柔比星均不能与肝素和头孢菌素类药物混和，否则可形成沉淀。表柔比星不能长期与碱性溶液接触，如与氨茶碱接触溶液变成紫蓝色。环磷酰胺与维生素K3、甘露醇、氯丙嗪、尿激酶等配伍可出现混浊或沉淀。,注意药物溶媒的使用,使用0.9%氯化钠注射液配置：依托泊苷、替尼泊苷、羟基喜树碱、环磷酰
26、胺、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞使用葡萄糖注射液配置：奥沙利铂、紫杉醇脂质体、吡柔比星、多柔比星脂质体、甲氨蝶呤,0.9%氯化钠注射液或者葡萄糖注射液配置均可的药物：米托蒽醌、伯尔定、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、异环磷酰胺、博莱霉素、替加氟：含碳酸盐，避免与含钙的溶媒如林格式液配伍,注射用盐酸吉西他滨要求静脉滴注30 min，故溶媒量以100150mL为宜；注射用盐酸伊立替康要求静脉滴注30-60min，故溶媒量以100250mL为宜；多西他赛注射液要求静脉滴注60min,且配置后最终浓度不能超过0.74mgmL-1，故溶媒量以150250ml为宜；依托泊苷注射液要求稀释后最终浓度不超过0.25mgmL-1。即0.1g依托泊苷注射液溶媒量至少为400mL。,配置要求,
