药剂学精品ppt课件第八章 注射剂和滴眼剂.ppt

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1、第八章 注射剂和滴眼剂,第八章 注射剂和滴眼剂,第一节 概述注射剂的定义注射剂的分类,注射剂（injection）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,溶液型注射剂 乳剂型注射剂 混悬型注射剂 注射用无菌粉末注射用浓溶液,注射剂的特点,优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人缺点研制和生产过程复杂安全性及机体适应性差；成本较高,第八章 注射剂和滴眼剂,第八章 注射剂和滴眼剂,注射剂由药物、附加剂、溶剂及特制的容器组成。,第八章 注射剂和滴眼剂,第八章 注

2、射剂和滴眼剂,注射剂给药途径1、皮下注射；2、皮内注射；3、肌内注射；4、静脉注射；5、脊椎腔注射；6、穴位注射,第八章 注射剂和滴眼剂,注射剂质量要求除主药含量测定外，还应符合下列质量要求：1、无菌；2、无热原；3、澄明度；4、安全性；5、渗透压；6 、pH值；7、稳定性；8、其他,中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂。,第八章 注射剂和滴眼剂,第八章 注射剂和滴眼剂,中药注射剂发展概况 中药注射剂最早出现在20世纪30年代，首创成功柴胡注射剂治疗流行性感冒； 5060年代，有20多个品种研制成功； 由于中药及其复方原料成分较复杂

3、，多采用水醇法或醇水法制备，药液中往往多种成分并存，杂质难以除尽，对澄明度、稳定性和临床疗效影响很大。,第八章 注射剂和滴眼剂,第二节 热 原,定义,组成,热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。,磷脂脂多糖蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。,第八章 注射剂和滴眼剂,热原的性质：耐热性/180-2h、250-30min、650-1min滤过性/约15nm，超滤设备滤除水溶性/分子状态不挥发性/但可随水蒸气蒸馏带入注射用水中其他/能被活性炭吸附，能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏,第八章 注射剂和滴眼剂,注射剂污染热原的途径：1、由溶剂带入/蒸馏操作不当

4、、注射用水储存不当或过久2、由原辅料带入/包装损坏、受潮、生物制品3、由容器或用具、管道、装置等带入4、由制备过程带入/空气、环境、人员卫生，操作时间过长，产品灭菌不及时等5、由储存中带入/密闭不合格6、由使用过程带入/输液器、注射针筒针头、配药器具，配药环境、操作、用品、混入的其他药品,第八章 注射剂和滴眼剂,除去热原的方法：1、除去药液或溶剂中热原方法（1）蒸馏法（2）吸附法（3）凝胶滤过法（4）超滤法（5）反渗透法（6）离子交换法2、除去容器上热原方法（1）高温法（2）酸碱法（3）环氧乙烷气体杀灭法,第八章 注射剂和滴眼剂,二、热原检查方法,1热原检查法家兔法检查灵敏度为0.001ug/

5、ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。不适用于生产过程中的质量监控,2细菌内毒素检查法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法。适用于生产过程中的热原控制,第八章 注射剂和眼用溶液剂,第三节 注射剂的溶剂与附加剂一、注射用溶剂注射用水 纯化水经蒸馏所得的水 1. 质量要求,无菌无热原澄明度安全性,渗透压pH稳定性降压物质（安全）,第八章 注射剂和眼用溶液剂,2 . 注射用水制备方法工艺流程 （1）原水处理 自来水处理成为纯化水方法A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法,原水,纯化水

6、,注射剂用水,蒸馏,处理,灭菌注射剂用水,灭菌,第八章 注射剂和眼用溶液剂,混合树脂床串联,第八章 注射剂和眼用溶液剂,（2） 蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,第八章 注射剂和眼用溶液剂,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔,第八章 注射剂和眼用溶液剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,3 注射用水的收集与贮存 （1）初馏液不要 （2）检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 （3）可采用80o

7、C以上保温、65oC 以上保温循环或 于 4oC 以下无菌状态下贮存 （4）12小时内用完,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射用油 一般植物油含有少量游离脂肪酸、色素和植物蛋白等，在贮存过程中，受到空气、阳光和微生物影响，易引起酸败变质，必须采用适当方法进行精制。常见处理方法有：（1）中和植物油中的游离脂肪酸 （2）除臭（3）脱水（4）脱色（5）灭菌,第八章 注射剂和眼用溶液剂,常用的注射用油大豆油： 酸值不大于0.1 碘 值为126-140 皂化值188-195 相对密度0.916-0.922 折光率1.472-1.476,第八章 注射剂和眼用溶液剂,其他注射用溶剂 1. 亲水性非水溶剂 乙醇

8、、甘油、1，2-丙二醇、PEG300、PEG400 2. 亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯,第八章 注射剂和眼用溶液剂,二、 注射用附加剂 1 、抗氧剂 2 、抑菌剂 3 、局部止痛剂 4 、pH调节剂 5 、等渗调节剂 6 、其他附加剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂附加剂的主要作用 ： 增加药物的理化稳定性； 增加主药的溶解度； 抑制微生物生长； 减轻疼痛或对组织的刺激性等。,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂常用的抑菌剂,静脉与脑池内、硬膜外、椎管内用注射剂，一次注射量超过15ml的

9、注射液,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂常用的局部止痛剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂常用的pH值调节剂,肌内和皮下注射、小剂量静脉注射：49；大剂量静脉注射：7.357.45；椎管注射：7.4,第八章 注射剂和眼用溶液剂,渗透压调节剂1、定义 等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。 溶液中质点数相等者为等渗。 注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂常用的等渗调节剂,常用的等

10、渗调节剂有0.9%氯化钠、 5葡萄糖,渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法,第八章 注射剂和眼用溶液剂,1、冰点降低数据法,2、氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示,第八章 注射剂和眼用溶液剂,配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算） 解：1.利用冰点降低数据法： 100ml该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。 2.利用氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.

11、0091000 0.1810002% 5.4g,【课堂讨论】,第八章 注射剂和眼用溶液剂,Vc注射液 维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠 49.0g 亚硫酸钠 2.0g 注射用水 加至 1000ml,处方分析,主药金属螯合剂PH调节剂抗氧剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂常用的其他附加剂,第四节 灭菌法,灭菌（sterilization)：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（the technique of sterilization) ：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术,基本概念,一、无菌制

12、剂的分类,药物制剂,规定无菌制剂： 不得检出活菌。,非规定无菌制剂（限菌制剂）： 限定染菌的种类与数量。,无菌制剂,注射用制剂,眼用制剂,植入型制剂,创伤用制剂,手术用制剂,注射剂、输液、注射粉针,滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂,植入片,溃疡、烧伤及外伤用溶剂,止血海棉、骨蜡,二、灭菌与无菌技术,提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效,目的,灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,无菌操作法,（一）物理灭菌技术,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。,1. 干热灭菌法2. 湿热灭菌法3. 过滤灭菌

13、法4. 射线灭菌法,1. 干热灭菌法,系指在高温干燥环境中进行灭菌的技术。包括：灭菌温度和时间： 160 170灭菌 2 4h； 180 200灭菌 0.5 1h 250灭菌45min SAL10-6,火焰灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,1、火焰灭菌法系指火焰直接灼烧灭菌的方法。 灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。,物理灭菌法,干热灭菌法,2、干热空气灭菌法 用高温干热空气灭菌的方法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等。缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌

14、温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。,物理灭菌法,2. 湿热灭菌法,系指用高压饱和蒸气 、沸水或流通蒸气进行灭菌的方法。包括：,热压灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,热压灭菌法,系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂 、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。最可靠的湿热灭菌法,湿热灭菌法,灭菌温度（蒸气表压）和时间： 115(67kPa)、30min； 121(97kPa)、20min； 126(139kPa)、15min SAL10-6,热压灭菌法,湿热灭菌法,流通蒸气灭菌法,系指在常压下，

15、采用100流通蒸气加热3060min杀灭微生物的方法。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法，常作为辅助。,湿热灭菌法,煮沸灭菌法,系指将待灭菌物品置沸水中加热3060min灭菌的方法。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。,湿热灭菌法,低温间歇灭菌法,系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌

16、。缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。,湿热灭菌法,影响湿热灭菌因素,微生物的种类和数量 耐热、压次序： 芽孢繁殖体衰老体 微生物数量 灭菌时间,尽可能缩短生产过程,湿热灭菌法,影响湿热灭菌因素,药物性质和灭菌时间,灭菌温度愈高，灭菌时间愈长，药品被破坏的可能性愈大。,原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。,湿热灭菌法,蒸气性质,影响湿热灭菌因素,蒸气,饱和蒸气,湿饱和蒸气,过热蒸气,热含量,热穿透力,灭菌效率,不饱和蒸气,湿热灭菌法,影响湿热灭菌因素,介质,介质pH值,介质的营养成分,中性 最耐热,碱性 次之,酸性 最弱,抗热性强,营养高,

17、湿热灭菌法,3. 过滤除菌法,系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22m的微孔滤膜器和0.3 mG6垂熔玻璃滤器。,4. 射线灭菌法,系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。,包括：,（1）辐射灭菌法（2）微波灭菌法（3）紫外线灭菌法,（1）辐射灭菌法,系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的 射线杀灭微生物和芽孢的方法。本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用

18、高分子材料等物质的灭菌。,射线灭菌法,（1）辐射灭菌法,优点： 不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，无环境污染，节约能源。缺点： 设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。,射线灭菌法,（2）紫外线灭菌法,系指用波长为200300nm的紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。,射线灭菌法,（2）紫外线灭菌法,灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线穿透能力弱，并能被普通

19、玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。,射线灭菌法,（3）微波灭菌法,采用微波（频率为300MHz300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。,射线灭菌法,（二）化学灭菌法,系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。杀菌剂只对微生物繁殖体

20、有效，不能杀灭芽孢。杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。,（二）化学灭菌法,气体灭菌法 该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。药液灭菌法 该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。,三、空气净化技术,空气净化系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。,空气净化标准,1.

21、含尘浓度 是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法,（1）一般净化,（2）中等净化,（3）超净净化,主要指标,采用的技术,温度、湿度,温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般要求,温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求,初效过虑,初、中效二级过滤,初、中、高效三级过滤,洁净室的净化度标准,第四节 注射剂的制备,安瓿剂的生产工艺流程,纯化水,原辅料,注射剂成品,安 瓿,饮用水,原水处理,配制,粗滤,注射用水,干燥灭菌,精滤,灌装,冷却,熔封,灭菌检漏,质量检查,包装,印字,蒸馏,过滤,洗瓶,过滤,第八章 注射剂和眼用溶液剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂容

22、器 安瓿（单剂量容器） 西林小瓶（多剂量容器） 输液瓶（大剂量容器） 软包装,二、注射剂容器和处理方法,第八章 注射剂和眼用溶液剂,安瓿 种类 曲颈安瓿 （点刻痕/色环易折安瓿） SFDA强制推行使用 粉末安瓿已基本淘汰 颜色 无色透明、琥珀色 玻璃种类 1. 中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器 2. 含钡玻璃 耐碱性能好 3. 含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀,第八章 注射剂和眼用溶液剂,安瓿的处理 1、洗涤 洗涤的方法： 甩水洗涤法：三次， 5ml 加压喷射气水洗涤法：气-水-气-水 （4-8次），大安瓿 超声波洗涤法 最后的洗涤用水

23、应是新鲜注射用水,第八章 注射剂和眼用溶液剂,安瓿的处理 2、干燥或灭菌 干燥 120-140 oC 灭菌 180 oC，90min 须无菌操作、低温灭菌的安瓿 24h内使用 大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱,第八章 注射剂和眼用溶液剂,加压喷射气水洗涤机,隧道式红外线干燥箱,第八章 注射剂和眼用溶液剂,西林小瓶 种类 管制瓶：壁薄且均匀 模制瓶：壁厚且不均匀 规格 10ml 20ml 配有橡胶塞、铝盖和塑料盖 用于装注射用无菌粉末,第八章 注射剂和眼用溶液剂,原辅料的准备 1、原辅料的选用 原料药 必须达到注射用规格 辅料 若有注射用规格，应选用注射用规格 均符合药典及国家其他有关

24、质量标准 2、投料 按处方计算投料量 含结晶水药物的换算,三、注射液的配制,第五章 注射剂和眼用液体制剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射液的配制 方法 稀配法 全部原辅料药物加入全量溶剂中 浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度 用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等洗涤剂 纯化水 新鲜注射用水,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射液的滤过 1、滤过的概念 2、滤器的种类 3、滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压 压力稳定，质量好，流速慢 b. 加压滤过 压力稳定，质量好，速度快 c. 减压滤过 压力不稳定，

25、质量差，速度快,借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程,a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器,第八章 注射剂和眼用溶液剂,垂熔玻璃滤器（精滤或预滤）,砂滤棒（粗滤）,第八章 注射剂和眼用溶液剂,微孔滤膜滤器（精滤及除菌）,第八章 注射剂和眼用溶液剂,板框压滤机（粗滤）,钛滤器（预滤 ）,第八章 注射剂和眼用溶液剂,加压滤过装置,减压滤过装置,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂的灌封 灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成 灌装 要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间；剂量准确；药液不沾瓶。 熔封 要求：严密不

26、漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口、顶封对于易氧化药物：,通N2或CO2,灌注药液,通N2或CO2,熔封,第八章 注射剂和眼用溶液剂,注射剂的灭菌和检漏 灭菌 配液后8h内必须灭菌 常用方法 流通蒸汽灭菌法 注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法 检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机,第八章 注射剂和眼用溶液剂,四、注射剂的质量检查（按药典方法）澄明度检查 存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置 伞棚式安瓿检查灯检查方法 （灯检法） 手持安瓿颈部 轻轻旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平

27、视三步法旋转检视,第八章 注射剂和眼用溶液剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,装量检查 标示量2ml 取样5支 标示量 250ml 取样3支 标示量50ml 最低装量检查法检查 热原检查 无菌检查 其他检查,第八章 注射剂和眼用溶液剂,四、注射剂处方分析与制备(1) Vc注射液 处方： 维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠 49.0g 亚硫酸钠 2.0g 注射用水 加至 1000ml,第八章 注射剂和眼用溶液剂,(2) VB2注射液 处方：维生素B2 2.575g 烟酰胺 77.25g 乌拉坦 38.65g 苯甲醇 7.5ml 注射用水 加至 1000ml,第八章 注射剂和眼

28、用溶液剂,(3) 柴胡注射液 处方：北柴胡 1000g 氯化钠 8.5g 吐温80 10ml 重蒸馏水 加至 1000ml,第八章 注射剂和眼用溶液剂,第六节 输 液,定义,分类,输液的质量要求,电解质输液营养输液胶体输液含药输液,输液指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液,无菌无热原；pH值在7.35-7.45的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。,第八章 注射剂和眼用溶液剂,水洗,原辅料注射用水,输液成品,输液瓶,胶塞,酸碱处理,原水清洗,清洁剂处理,配制,过滤,原水清洗,纯

29、化水清洗,灌装,放膜,注射用水洗,上胶塞,轧铝盖,灭菌,贴签,质检,纯水煮沸,乙醇浸泡,纯水清洗,包装,注射用水洗,隔离膜,注射用水洗,纯水清洗,输液制备工艺流程,第八章 注射剂和眼用溶液剂,一、输液的制备 输液容器与包装材料处理 1、输液瓶的质量要求与处理 玻璃输液瓶 质量要求 常用规格 100、250、500ml 处理 新瓶水洗、清洁液洗和碱洗 旧瓶酸洗、洗涤剂洗、水洗，然后照新瓶处理,硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、无毛口 ；瓶口圆整光滑,第八章 注射剂和眼用溶液剂,塑料瓶 质量要求 处理 纯化水冲洗，再用注射用水洗,无毒 质轻 机械强度高 耐热、耐水

30、、耐腐蚀 化学稳定性强 可热压灭菌,第八章 注射剂和眼用溶液剂,塑料袋 质量要求 处理 一般直接采用无菌材料压制，不用洗涤。,无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性,第八章 注射剂和眼用溶液剂,2、橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞 质量要求 种类 硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等 处理 稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。可用全自动胶塞清洗机。,富于弹性及柔软性 耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性,第十章 注射剂和眼用溶液剂,隔离膜常用涤纶膜 处理 95乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30

31、min，再用注射用水反复漂洗 注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜,第八章 注射剂和眼用溶液剂,输液的配制 要求 配制方法 多用浓配法 通常加入针用活性炭,采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌,第八章 注射剂和眼用溶液剂,输液的滤过 加压三级滤过装置,板框式过滤器（或砂滤棒）,垂熔玻璃滤器,微孔滤膜（孔径0.65m或0.8m）,预滤或初滤,精滤,精滤,第八章 注射剂和眼用溶液剂,输液的灌封 洁净度100级或局部100级,药液灌注,加隔离膜,塞橡胶塞,轧铝盖,药厂多采用回转式灌封机、自动放塞机、自动落盖轧口机等完成联动化、

32、机械化生产。,第八章 注射剂和眼用溶液剂,输液的灭菌 从配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液： 灭菌条件为115、68.7kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋装输液： 灭菌条件为109、45min，加压,第八章 注射剂和眼用溶液剂,输液的质量检查 1、澄明度及不溶性微粒检查 松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出 100ml以上静脉滴注用注射液： 澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查 光阻法&显微计数法 2、热原及无菌检查 、最低装量 3、pH值、含量测定及特定的检查项目,第八章 注射剂和眼用液体制剂,二、输液质量问题讨论,输液存在的问题 热原问题 澄明度与不溶性微粒的问

33、题 原因原辅料质量问题 橡胶塞与输液容器质量问题 工艺操作中的问题 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题 胶塞的硅油污染问题,第八章 注射剂和眼用溶液剂,解决办法 严格控制原辅料的质量； 提高橡胶塞及输液容器质量； 合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过 和生产联动化等措施； 使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8 m孔径的薄膜）； 尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装,第八章 注射剂和眼用溶液剂,例 葡萄糖注射液浓配法活性炭的作用盐酸的作用,第八章 注射剂和眼用溶液剂,全静脉营养复方氨基酸输液剂碳水化合物输液剂静脉注射脂肪乳剂维生素和

34、微量元素,三、营养输液,第八章 注射剂和眼用溶液剂,胶体输液：右旋糖酐注射液羟乙基淀粉氟碳乳剂,四、血浆代用液,第八章 注射剂和眼用溶液剂,第七节 注射用无菌粉末,定义,应用方法,适合药物,配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。,注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。,抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。,第八章 注射剂和眼用溶液剂,质量要求： 粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度和结 晶适宜，便于分装；无菌、无热原。分类： 无菌分装产品和冷冻干燥制品。,第八章 注射剂

35、和眼用溶液剂,一、注射用无菌分装制品,制备方法：,无菌的粉末原料,分装于灭菌容器,灭菌及异物检查,密封,无菌操作条件,药粉,重结晶法或喷雾干燥法,容器,印字、贴签、包装,第八章 注射剂和眼用溶液剂,装量差异：改善流动性。 澄明度：控制环境洁净度。 无菌度：采用层流净化装置。 吸潮变质：轧盖后瓶口烫蜡。,存在的问题及解决措施,第八章 注射剂和眼用溶液剂,二、注射用冻干制品的制备工艺,定义特点,适用对象,对水/热敏感的药物,采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品。,避免药品因高热而分解；产品质地疏松, 加水迅速溶解；含水量低

36、(1%3%)；产品中微粒比直接分装生产者少；产品剂量准确,外观优良；溶剂不能随意选择；需特殊设备，成本较高,第八章 注射剂和眼用溶液剂,冷冻干燥原理,在水的三相平衡点以下(温度0.01，压力610.38 Pa（4.58 mmHg）) ，不管温度如何变化，只有水的固态或/和气态存在,对于冰，升高温度或降低压力都可打破气固平衡，使整个系统朝着冰转变为气的方向进行。,第八章 注射剂和眼用溶液剂,冷冻干燥机,第八章 注射剂和眼用溶液剂,分装,再干燥,升华干燥,配液 滤过,西林小瓶处理,预冻,封口,质检,成品,注射用冻干制品的制备工艺,冷冻干燥常用冷冻机,原辅料,测定低共熔点,第八章 注射剂和眼用溶液剂

37、,预冻 - 使溶液冻结成固体, 预冻温度应低于产品的低共熔点1020，预冻时间23 h，有速冻法和冷冻法。升华干燥 - 一次升华法或反复预冻升华法。一次升华法- 适宜溶液浓度、粘度不大,装量厚度在1015 mm的情况。反复预冻升华法 -适用于低共熔点较低,或粘稠等难于冻干产品。再干燥 - 为尽可能除去残余的水,需要进一步再干燥。再干燥的温度根据产品性质确定如0C、25C,冷冻干燥步骤,第八章 注射剂和眼用溶液剂,冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法,第八章 注射剂和眼用溶液剂,第八节 滴眼剂,定义,分类,眼用溶液剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。,滴眼剂洗眼剂眼内注

38、射溶液,第八章 注射剂和眼用溶液剂,滴眼剂,定义,作用,由药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂。,消炎杀菌、散瞳、缩瞳、减低眼压、治疗白内障、诊断以及局部麻醉。,第八章 注射剂和眼用溶液剂,洗眼剂,定义,作用,由药物制成的无菌澄明水溶液,供冲洗眼部异物或分泌物、中和外来化学物质,第八章 注射剂和眼用溶液剂,眼内注射溶液,定义,作用,由药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液,供眼周围组织或眼内注射用,第八章 注射剂和眼用溶液剂,可加适宜辅料 渗透压测定 装量规定 储存,生产与储存的有关规定：,第八章 注射剂和眼用溶液剂,眼用液体制剂的附加剂,H值调节剂等渗调

39、节剂 抑菌剂粘度调节剂稳定剂、增溶剂与助溶剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,H范围：5.09.0作用：减低刺激性 增大溶解度 增强稳定性常用缓冲液调节，并补加氯化钠调渗透压。,PH调节剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,常用的pH调节剂的配制方法及pH值,第八章 注射剂和眼用溶液剂,适宜范围：相当于浓度为0.6%1.5%的氯化钠常用等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂,等渗调节剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,要求：抑菌作用迅速抑菌效果可靠有合适pH，对眼睛无刺激性质稳定，不与主药和附加剂发生反应联合使用效果更好,抑菌剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,常用的抑菌剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,适宜范围

40、：4.05.0cPa.s 作用：增加滴眼剂的黏度延长药物的停留时间减弱刺激性常用MC、PVA、PVP,黏度调节剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,不稳定药物溶解度小药物大分子药物,稳定剂、增溶剂、助溶剂,第八章 注射剂和眼用溶液剂,眼用液体制剂的制备工艺流程,洗涤,配液,质量检查,灭菌,滴眼瓶、帽塞,过滤,无菌灌装,成品,主药和附加剂,灭菌,封口,印字包装,第八章 注射剂和眼用溶液剂,容器及附件处理； 配制与过滤； 无菌灌装(减压灌装)； 质检； 印字包装。,眼用液体制剂的制备,第八章 注射剂和眼用溶液剂,可见异物粒度沉降体积比无菌微生物限度其他,质量检查,第八章 注射剂和眼用溶液剂,(1) 氯霉素滴眼剂 处方： 氯霉素(主药) 0.25g 氯化钠(渗透压调节剂) 0.9g 尼泊金甲酯(抑菌剂) 0.023g 尼泊金丙酯(抑菌剂) 0.011g 蒸馏水 加至 100ml,滴眼剂处方分析与制备,第八章 注射剂和眼用溶液剂,(2) 醋酸可的松滴眼剂(混悬液) 处方：醋酸可的松(微晶，主药) 5.0g 吐温80 (表面活性剂) 0.8g 硼酸(渗透压调节剂) 20.0g 硝酸苯汞(抑菌剂) 0.02g 羧甲基纤维钠(助悬剂) 2.0g 蒸馏水 加至 1000ml,滴眼剂处方分析与制备,