药学概论 第三章 天然药物化学ppt课件.ppt

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1、第三章 天然药物化学Chemistry of natural medicines,天然药物是否等同于中药？,中 药(chinese traditional medicine)：依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物。包括中药材和中成药。草 药(herbal medicine)：指草医用以治病或地区性口碑相传的民间药，其中也有本草记载的药物。生 药(crude drug)：一般指取自生物的药物，兼有生货原药之意。如采用药用植物的全草或部分、分泌物或渗出物或药用动物的全体或部分、分泌物经一定方式的简单加工而得，实际指中药材。,植物类：全草薄荷、益母草 部分人参(根）、甘草（根和根茎） 渗出物

2、苏合香（树脂）、阿片动物类：全体斑蝥、蛤蚧 部分鹿茸、羚羊角 分泌物蟾酥、牛黄矿物类：石膏、龙骨医用敷料：石棉、滑石粉、白陶土等。,天然药物(natural drug)：是指动物、植物、和矿物等自然界中存在的有药理活性的天然产物。包括植物药、动物药和海洋药物。,第一节 天然药物化学的性质与任务,一、天然药物化学的性质 天然药物化学（chemistry of natural medicines）是应用现代科学理论与方法研究天然药物化学成分的一门学科,在分子水平上研究天然药物的药效物质基础及其防治疾病规律的一门综合性学科。,二、天然药物化学的任务,探明天然药物中作为药效基础的化学成分研究天然药物化

3、学成分的类型、理化性质研究天然药物中主要类型的化学成分的结构鉴定新药的创新探讨天然药物中药效物质的生物途径、外界条件对这些化学成分的影响，以及有效成分的结构与中药药性之间的关系,研究内容：,主要研究内容为天然药物资源中化学成分的 结构及分类 物理和化学性质 提取分离方法 结构测定方法 物质基础研究 药效与外界条件以及结构的关系 新药开发,第二节 天然药物化学在发扬祖国医药学中的作用,一、探讨中药防病治病的药效物质基础 应用天然药物化学的知识和方法，探讨中药防治疾病的药效物质基础，研究有效成分的化学结构、理化性质和生物活性之间的关系，用以逐步阐明中药防病治病的原理，进而结合现代科学技术，观察中药

4、在人体内的吸收、分布和排泄过程，是中药现代化的关键。,现代研究证明，麻黄中的挥发油成分-松油醇是其发汗散寒的有效成分；其平喘的有效成分是麻黄碱和去甲麻黄碱；而利水的有效成分则是伪麻黄碱。,二、改进传统药物剂型、提高临床疗效 我国传统药物的剂型沿用至今的已有40余种，这些制剂大多比较粗糙，给药途径太少，服用剂量较大，临床疗效缓慢，有些剂型使用不便，以致在许多方面不能适应现代医学防治疾病的需要。因此科学的改进中药剂型，可以使药物充分发挥其临床疗效。但是在中药传统剂型的改进中，既要充分考虑制剂质量的明确、可控，更要尊重原制剂中的方药、辨证论治原则和临床功能主治，保持剂型改革与原有疗效的一致和统一。,

5、为了研制开发出高效、优质、安全、稳定的“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（剂量小、毒性小、副作用小）、“三便”（贮存、携带、服用方便）的新型中药。,三、控制中药材及其制剂的质量 中药作为一种天然药物，其药效物质基础直接受到品种、产地、采收、贮存、品种变异或退化等各种自然因素及人工条件的影响。因此，必须探讨真正反映中药材及其制剂产生临床疗效的药效物质基础，才能准确、客观的制定中药材及其制剂的质量标准。,四、为中药的炮制提供科学依据如对于黄芩炮制的研究。黄芩有浸、烫、煮、蒸等炮制方法。过去南方认为“黄芩有小毒，必须用冷水浸泡至色变绿去毒后，再切成饮片，叫淡黄芩”。而北方则认为“黄芩遇冷水变绿影

6、响质量，必须用热水煮后切成饮片，以色黄为佳”。经中药化学的研究表明，黄芩在冷水浸泡过程中，其有效成分黄芩苷可被药材中的酶水解成黄芩素，后者不稳定易氧化成醌类化合物而显绿色。,例如：,黄芩,冷浸法,色泽偏绿,对其化学成分进行分析,黄芩苷发生水解生成苷元,影响其临床疗效,黄芩,蒸制法,色泽鲜黄,对其化学成分进行分析,黄芩苷的含量较高,保证了其临床疗效,黄芩苷,黄芩素（黄色）,醌类（绿色）,可见用冷水浸泡的方法炮制，使有效成分损失导致抑菌活性降低，而用烫、煮、蒸等方法炮制时，由于高温破坏了酶的活性，使黄芩苷免遭水解，故抑菌活性较强，且药材软化易切片。因此，认为黄芩应以北方的蒸或用沸水略煮的方法进行炮

7、制。,五、扩大药物新资源 当应用天然药物化学的方法从中药中分理出某种有效成分后，即可根据有效成分的化学结构特征和性质，结合植物的亲缘关系或化学分类学，开辟新的药物资源。,古山龙 :为防己科植物古山龙的根或茎藤,根含小檗碱、药根碱。茎含掌叶防己碱、小檗碱、药根碱 。 黄连：本品为毛茛科植物 ，根茎含多种异喹啉类生物碱，以小檗碱含量最高 。三棵针：小檗科小檗属楂物 ，小柏、刺黄连、刺黄柏。含多种生物碱，主要为小檗碱。根皮中所含小檗碱较茎为多。,六、新药创新 从天然药物和中药中发现具有生物活性的先导化合物，经过结构修饰或改造，是目前快速、低廉的创新高效低毒新药的重要途径。,例如：,青蒿素,氢化、甲基

8、化,蒿甲醚,具有抗疟疾活性的青蒿素，为一热不稳定化合物，将其氢化、甲基化制成蒿甲醚衍生物后，稳定性明显提高，抗疟疾活性更加增强。,例如：,吗 啡,哌替啶,由吗啡合成的代替品哌替啶（杜冷丁），既保留了吗啡中有效的结构部分，又使其成瘾性明显降低。,第三节 天然药物化学的内容,天然药物的药效物质基础天然药物中常见的化学成分类型常用天然药物化学成分的提取分离方法常用天然药物化学成分结构研究方法,一、探明天然药物作为药效物质基础的化学成分及生源途径。,1、生理活性成分 经过不同程度的药效试验或生物活性实验，包括体外（in vitro）及体内（in vivo）实验，证明对机体具有一定生理活性的成分。 生理

9、活性成分并不一定是真正代表天然药物临床疗效的有效成分。,2、有效成分（Active Constituents): 即单体化合物,具以下特点: （1)能用分子式和结构式表示; （2)具有一定的理化常数; （3)具有一定的生理活性.,一种天然药物有多种临床用途，因此其有效成分可能有多个。 如：鸦片中含有的三个有效成分，分别部分的代表鸦片具有的临床用途。 吗啡（morphine）镇痛 罂粟碱（papaverine）解痉（胃痉挛、支气管炎） 可待因（codeine）止咳,3、有效部位（Active Extracts） 具有生理活性的多种化学成分的混合物，如人参总皂苷、苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。,有

10、效成分不同于有效部位。 有效部位是有一定生理活性尚未提纯的混合物，能够部分的代表原中药的疗效，目前绝大多数的中药制剂是由中药的有效部位制得。有效部位经进一步的分离纯化才能得到有效成分。中药注射剂一般含有的是有效成分。,4、无效成分： 与有效成分共存的无生理活性的其它成分; 有效成分与无效成分的概念是相对的.例如: 鹧鸪菜中具有驱虫作用的是氨基酸; 天花粉中起引产作用的是蛋白质; 猪苓具有抗肿瘤作用的是多糖。再如：鞣质在多数中药中对治疗疾病不起主导作用，视为无效成分；在地榆、五倍子等中药中因具有收敛、止血和抗菌消炎作用则视为有效成分。,天然药物中常见的化学成分类型,（1）生物碱：是一类存在于生物

11、体内的含N有机化合物，有碱性，可与酸结合成盐。游离生物碱难溶于水，成盐后可溶于水。（2）甙类：可用稀酸或酶水解后产生糖和非糖两部分的化合物，非糖部分称为甙元。甙元难溶于水，甙类可溶于水。（3）有机酸：中药中含有羧基具有酸性的有机化合物。低级脂肪酸（碳数8个以下）可溶于水，高级脂肪酸难溶于水。（4）树脂：是一类化学组成较复杂的混合物。存在于植物组织的树脂道内，当植物体受伤后分泌出来，露于空气中干燥形成一种无定形的固体或半固体物质。受热后先软化而后成为液体，具有粘性，燃烧时发生浓烟及明亮的火焰。树脂不溶于水。（5）挥发油：一类可随水蒸气蒸馏的油状液体的总称。,（6）糖类：分为单糖、低聚糖、多糖。溶

12、于水，多糖难溶于醇（7）蛋白质、氨基酸、酶：溶于水，难溶于醇（8）鞣质：一类复杂的多元酚类化合物的总称。溶于水，溶于醇（9）植物色素： 脂溶性色素：叶绿素、胡萝卜素：不溶于水。 除去叶绿素的方法：醇浓缩液加等量水沉淀除去 微量叶绿素加活性炭、硅胶脱色 水溶性色素：黄酮类、花色素、蒽醌（10）油脂和蜡：油脂和蜡均难溶于水。 油脂为甘油的脂肪酸酯， 蜡为高级脂肪酸的高级饱和一元醇酯,第四节 天然药物化学成分提取分离方法简介,（一）提取：1、溶剂提取法1.1 溶剂的选择 溶剂极性由弱到强的顺序为： 选择溶剂可根据“相似相容”原理，根据欲提取成分的性质确定，其要点是能充分的提取所需成分、沸点适中、易回

13、收、安全低毒。,对未知成分的固体药材系统提取时： 可按极性递增方式用不同溶剂顺次提取： 石油醚或汽油：提出油脂、蜡、叶绿素、挥发油、游离甾体及三萜类化合物。 氯仿或乙酸乙酯：提出游离生物碱、有机酸及黄酮、蒽醌、香豆素甙元等中极性化合物。 丙酮或乙醇甲醇：提出甙类、生物碱盐、鞣质等极性化合物。 水：提出氨基酸、糖类、无机盐等水溶性成分。 药材可先用乙醇、含水乙醇提取，提取液浓缩成膏，拌以硅藻土等辅料，减压干燥成粉末后再用上述不同溶剂进行分部处理。,1.2 提取方法的选择,煎煮：加水加热煮提，简便，大部分成分可不同程度地提出， 含挥发性成分、含大量淀粉及加热易破坏的成分不宜。 浸渍：加水或稀醇浸渍

14、，适于遇热易破坏、挥散的成分及含淀粉或粘液质多的成分，提取时间长，效率不高。 渗漉：为浸渍法的发展，在渗漉过程中随时保持相当浓度差， 故提取效率高于浸渍法。回流：加有机溶剂加热回流，此法效率高于渗漉，但受热易破 坏的成分不适用。连续回流：为回流法的发展，所用溶剂量少，操作简单，效率高，实验室中常用索氏提取器及能供1kg药材提取用的 连续回流装置。,浸渍法,粉碎好的药材放入提取用的容器中，加入溶剂使没过药面，浸泡12小时。滤出溶剂，加入新的溶剂继续提取,12h后,渗漉法,回流,进水口,出水口,连续回流（索式提取）,1.3 回收溶剂的方法蒸馏 减压蒸馏旋转蒸发 薄膜蒸发喷雾干燥 冷冻干燥,旋转蒸发

15、仪,2、水蒸气蒸馏法,用于能随水蒸气蒸馏，而不被破坏的难溶于水的成分。该类成分有挥发性，在100时有一定蒸气压，当水沸腾时，该类成分一并随水蒸汽带出，再用油水分离器或有机溶剂萃取法，将这类成分自蒸馏液中分离。 可用水蒸气蒸馏装置或挥发油测定器。,3、其他方法：超临界流体萃取：通过升温、降压手段（或两者兼用）将超临界流体中所溶解的物质分离出来。超声提取：利用超声波产生的强烈的空化效应、机械振动、高的加速度、乳化、扩散、击碎和搅拌作用，增大物质分子运动频率和速度，增加溶剂穿透力，从而加速药物有效成分进入溶剂。微波萃取法：利用不同组分吸收微波能力的差异，使基体物质的某些区域或萃取系中的某些组分被选择

16、性加热，从而使得被萃取物质从基体或体系中分离出来。,（二）分离纯化,分离纯化,溶剂法,沉淀法,色谱分离法,酸碱溶剂法,溶剂分配法,柱色谱法,聚酰胺色谱法,离子交换色谱法,凝胶过滤色谱法,溶剂法酸碱溶剂法,混合物种各组分的酸碱性不同进行分离（1）酸溶：有机碱性成分可与无机酸成盐而溶于水。例如，生物碱。（2）碱溶：具有羧基，用碳酸氢钠；具有酚羟基，用氢氧化钠；具有内酯或内酰胺结构的成分可被皂化而溶于水。 使用注意：酸碱的强度、加热的温度、与被分离成分接触的时间等。,溶剂法溶剂分配法,利用混合物中各成分在互不相容的两相溶剂中分配系数不同而达到分离的方法。成分在两相溶剂中分配系数相差越大，则分离效率越

17、高。一般采用少量多次分配提高萃取效率。需要注意的是防止乳化。（1）系统溶剂萃取法（2）连续液-液萃取装置（3）液滴逆流层析法,沉淀法,基于有些中药化学成分能与某些沉淀剂生成沉淀，或加入某些试剂后可降低某些成分在溶液中的溶解度而自溶液中析出的一种方法。（1）专属试剂沉淀法：例如雷氏铵盐沉淀季氨碱、胆甾醇沉淀甾体皂苷、明胶沉淀鞣质。（2）分级沉淀法：改变加入溶剂的极性或数量使沉淀逐步析出的方法。例如多糖、蛋白质等。（3）盐析法：在混合物水溶液中加入易溶于水的无机盐，最常用的是氯化钠，至一定浓度或饱和状态，使中药成分在水中溶解度降低而析出，或用有机溶剂萃取出来。,色谱分离法柱色谱法,利用吸附剂（固定

18、相）对混合物中各成分吸附能力的差别，即不同物质与吸附剂之间亲和力的不同，当用洗脱机溶剂（流动相）洗脱时，其迁移速度不同达到分离的目的。,基本操作： 1.色谱柱制备 (干法 , 湿法) 2. 上 样 (干法 , 湿法) 3. 洗脱,色谱分离法聚酰胺色谱,以聚酰胺粉为固定相的一种半化学吸附色谱方法。聚酰胺难溶于水、乙醇，分子内有许多酰胺键。利用不同的酚类、黄酮类、羧酸类、醌类等化学成分与聚酰胺酰胺键形成氢键的能力不同达到分离的目的。,色谱分离法离子交换色谱法,以离子交换树脂作为固定相，以水或者含水溶剂作为流动相，在流动相中存在的离子性物质与树脂进行离子交换反应被吸附进行分离的方法。 离子交换剂的种

19、类：离子交换树脂、离子交换纤维素、离子交换凝胶。 主要用于生物碱、有机酸及氨基酸、蛋白质、多糖等水溶性成分的分离纯化。,阳离子交换树脂（苯乙烯型树脂，磺酸型）,RSO3H + NH+Cl- HCl + RSO3HN + NaOHH2O RSO3Na + N + H2O,色谱分离法凝胶过滤色谱,将含有大小不同的混合物样品溶液，通过多孔性凝胶（固定相），用洗脱剂按分子量由大到小依次洗脱达到分离的目的。凝胶过滤色谱又称分子筛过滤、排阻色谱等。 凝胶种类很多，有亲水性、憎水性和亲水又亲脂性之分。应用最广的为葡聚糖凝胶。凝胶过滤色谱主要适用于蛋白质、核酸、多糖、甾体的脱盐精制与分离。,根据混合物中各成分

20、分子大小不同得到分离的过程。大分子先被洗脱。,第五节 天然药物化学成分结构鉴定方法简介,从天然物中分离到化合物单体后,需进行结构鉴定。目的：进一步开展药效学、毒理学、药理学、药学等相关研究；进行人工合成、结构修饰或改造。,第五节 天然药物化学成分结构鉴定方法简介,化合物的纯度测定：纯度不合格导致错误信息判断方法：晶形均一，有明确熔点；色谱方法：TLC、GC、HPLC等。,第五节 天然药物化学成分结构鉴定方法简介,方法：波谱法,化学法,文献调研等。结构鉴定的一般程序是：(1) 纯化和干燥化合物的样品(2) 通过文献调研，理化常数和化学定性分析等初步判断结构类型(3) 由波谱法等确定分子式，分子量

21、，不饱和度；进一步推出结构官能团-推出结构片断或骨架推出平面结构确定其构型，构象。,紫外光谱（ultravoilet spectroscopy,UV）,测定范围：200600nm的紫外可见光区。 应用原理：电子跃迁而产生的电子能级谱。分子中的电子因光照射由基态（ground state)跃迁到激发态(excited state)而产生紫外吸收。（ *跃迁以及n *跃迁） 结构鉴定： 已知化合物：化合物的初步鉴定及含量测定。 未知化合物：推断骨架，如含共轭双键、,-不饱和羰基、芳香化合物等。,电子跃迁与UV-vis光谱,藏茴香酮的UV光谱,红外光谱（infrared spectroscopy,I

22、R）,测定范围：4000625cm-1的红外光区。应用原理：基于分子中价键可因红外光照射产生伸缩振动和弯曲振动而产生红外吸收。只需5-10g。4000-1500cm-1为特征区，1500-500cm-1为指纹区。结构鉴定：（1）33003000cm-1 弱吸收 烯氢、芳氢、C=N 强吸收O-H、N-H（2）30002700cm-1 饱和C-H（3）24002100cm-1 不饱和三键（4）19001650cm-1 C=O及其衍生物（5）16801500cm-1 C=C及芳香核骨架震动、C=N等（6）15001300cm-1 饱和C-H面内弯曲振动（7）1000650cm-1 不饱和C-H面外弯

23、曲振动,s-(-)-藏茴香酮的IR光谱,核磁共振（nuclear magnetic resonance,NMR）,应用原理：在磁场的作用下，以射频进行照射，由具有磁矩的原子核（1H、13C等）产生能级跃迁而获得共振信号。,核磁共振,氢核磁共振（ 1H -NMR）,碳核磁共振（ 13C -NMR）,二维核磁共振（2D-NMR）,化学位移（Chemical shift, ） 1H核因周围化学环境不同，其外围电子云密度以及绕核旋转时产生的磁的屏蔽效应也不同。不同类型的1H共振信号出现在不同的区域，可识别。 峰面积 由于1H谱上积分面积与分子中的总质子数相当，故如知分子式，可据此算出每个信号所相当的1

24、H数。 信号的裂分及偶合常数 磁不等同的两个或两组1H核在一定距离内会因相互自旋偶合干扰而使信号发生分裂，表现出不同的裂分，如singlet、doublet、triplet、quartet、multiple等。,1、氢核磁共振（1H-NMR）,不同类型氢核化学位移的大致范围,2、碳核磁共振（13C-NMR）,2.1 化学位移 范围为1-250ppm，分辨率高。C杂化方式为sp3、sp2、sp)。取代基不同导致电子云密度不同(键结合方式；电子流向电负性强方向移动 ),2.2 积分曲线 与碳的个数成比例，与碳的种类（伯、仲、叔、季）有关。2.3 偶合常数J 一般认为不存在，因13C自然界丰度比为1

25、.1%，13C相连机遇极小，偶合小，埋在噪音中，J几乎观察不到。,2.4 基本图谱2.4.1 质子噪音去偶谱（proton noise decoupling） 也称全氢去偶或质子宽带去偶。给一射频覆盖全部氢的共振频率，氢对碳的偶合全部消失，所有13C信号均作单峰出现。 最常见的碳谱,2.4.2 偏共振去偶（off-resonance decoupling,OFR） 可以使图谱达到既保留偶合信息，又避免谱线重叠的目的。 各种13C信号将分别表现为q(CH3)、t(CH2)、d(CH)、s(C)峰。据此，可以获得化合物结构中碳原子状态和分子骨架的重要信息。,2.4.3 选择氢核去偶谱（select

26、ive proton decoupling spectrum，SEL) 对某个或某几个氢核选择照射后，以消除其偶合影响，只有相关氢的峰增高，峰的强度相应增大，峰形简单。（即NOE效应），可以准确的判断某些峰的归属。,3、二维核磁共振（2D-NMR）,二维核磁共振是为了克服一维谱中信号过于复杂、或堆积难于分辨的不足，在普通一维谱的基础上发展、衍生出的新的实验方法。,1H -1H COSY,HMQC谱,HMBC谱,同一自旋偶合系统中质子之间的偶和相关,非灵敏核转移测试技术 1H 13C 近程相关（一般为两根键）,1H 13C 远程相关谱 一般观察到的为三根键，有时四根也能看到,4、质谱（mass

27、spectroscopy,MS）,定义：将化合物分子用一定的方式裂解后生成的各种离子，按其质量大小排列而成的图谱。原理：化合物在质谱仪中气化，气态分子受一定能量的冲击，失去电子，生成阳离子，而后在稳定磁场中按质荷比（m/z）顺序进行分离，通过检测器而记录的图谱。 每个峰代表一个质量数，用质谱来测定化合物的分子式和分子量是目前最快速和准确的方法，也是由分子离子丢失碎片的大小或由碎片离子值以及裂解特征研究有机化合物分子结构强有力的有效手段之一。,4.1 EI-MS 电子轰击质谱 需将样品加热气化，而后才能电离，所以不适合遇热易分解的极性化合物，如醇类、糖苷等，或难以气化的大分子化合物。如糖的聚合物

28、、肽类等化合物） 4.2 ESI-MS 电喷雾电离质谱4.3 FAB-MS 快速原子轰击电离 质谱 4.4 FD-MS 场解析电离质谱,第六节 天然药物化学的发展,一、天然药物化学的起源 有记载的最早始于我国明代李挺所著医学入门，本草纲目在卷34下详尽记载了用升华法等设备、纯化樟脑的过程。因此，世界上有“医药化学来源于中国”的高度评价。,国际发展史 (1) 舍勒(K.W.Sheller) 1769年 酒石 酒石酸 1775年 安息香 苯甲酸 1778年 酸乳 乳酸 1785年 苹果 苹果酸, 德罗逊(Derosen)与斯托勒(Sertrner) 1804 吗啡 1818 士的宁碱 1820 咖

29、啡因 1820 喹宁 1828 尼古丁 1831 阿托品 1833 乌头碱,(2)合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究(1930-1950年代) 1930年代 磺胺药 、维生素问世 1940年代 盘尼西林(3)合成药害震惊全球(1960年代) “反应停” 别名沙利度胺或太胺呱啶酮，引起数千例畸胎,（1）古代（医药化学源于中国） 1575年 五倍子 没食子酸 1711年 樟树 樟脑 (升华法)（2）近代: 引进和创建阶段 中药材麻黄大量出口,进口临床应麻黄素,(4)大规模寻找天然活性物质(1970年代起) 利血平、长春新碱、紫杉醇等2、国内发展史,（3）现代: 建立和发展阶段 麻黄素、芦丁

30、、西地兰 工业化生产 甾体激素类原料药（薯芋皂苷元） （4）近年 抗癌药 羟基喜树碱 抗白血病药 高三尖杉酯碱 缩曈和治疗青光眼药 包公藤甲素 用于中期孕妇引产 天花粉蛋白 新型男性不育药 棉酚,3、天然药物化学研究的发展趋势（1）研究速度大大加快 例如: 吗啡: 150年; 利血平: 4年 （2）研究成果丰富 例如: 生物碱 1952年以前 总共950种 19521962年 1100种 19621972年 3443种 迄今 10000多种。,吗啡的化学结构式,利血平的化学结构式,完成人工合成花了近150年的时间,完成人工合成只用了几年的时间,（3）研究工作进入微量与超微量水平 例如：从50万只蚕蛾中得到12mg有效成分蚕蛾醇.,又如: 从500kg蚕蛹中才分离出25mg结晶的蜕皮激素(1954).,（4）结构鉴定水平空前提高 例1：分子量在1000以下者，只需NMR即可决定其结构。,蜕皮激素,例2：每边边长不少于0.1mm的单晶，单用X-射线单晶衍射技术可确定分子立体结构 例3：沙海葵毒素，平均分子量达2680，分子式为C129H223N3O54，其中有64个C* 1974年 提得纯品 1981年 发表平面结构 (5) 天然药物的合成研究蓬勃发展例如：植物抗癌药物紫杉醇的全合成.,谢谢欣赏！,