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1、药物设计,Drug design,发现（discover）：以天然产物为主 药物发展 发展（develop）：以合成药物为主 设计（design）：QSAR、3D- QSAR设计、基于受 体、配体的设计,天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面，天然产物的化学结构比较复杂和独特。 以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。 20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的重视。加速了药物设计的发展。,药物发展,药物分子设计：以理
2、性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。,药物设计内容,靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化,新药设计与研究,靶标的确定,过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求和回收投入的经济因素。人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要是将与疾病
3、相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究，因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。,脂氧合酶 (5-LOX)环氧合酶(COX)双效抑制。花生四烯酸经历COX和5-LOX两种酶的代谢,在NSAID阻断前列腺素合成的同时,LOX催化的代谢产物白三烯(LTS)之生成将相对增加,而LTS又是一类重要的致炎物质,这就要求新型NSAID必须对COX和5-LOX产生双重抑制作用。,以环氧合酶(COX1和COX2)作用机制为
4、基础发现新药,建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建立的模型可有不同的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。 除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发的风险。,模型的建立,优化先导化合物（Lead optimization）,相似性原理 拼合原理 药物设计的经典原理和方法 前药原理 软药原理,相似性原理,先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系（SAR）。分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范德华表面和分子力场
5、等）的化合物简称为类似物。通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架。,分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又对立的概念。多样性意味着分子不相似性，所以相似性结构不可能是多样的。 为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性。为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团的前提下尽可能地体现多样性。,与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换，实现分子的优化操作。当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都
6、有相似的生物活性。这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理在药物设计中的广泛应用。,疗效更好类似物设计目的 毒副作用更小/少 更便于合成 药效保持或更好 药效减小或消失类似物设计结果 毒副作用减少/小 毒副作用减多/大 新的药效,利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生物效应，也可产生相反的生物效应。例1：哌替啶衍生物的镇痛活性,Comp. 相对镇痛作用 H 1 -O-Ph 12 -CH2-Ph 20 -NH-Ph 80 -S-Ph 1.5,生物电子等排取代,产生相反的生物
7、效应,饱和链环合成环状物，或环状物开环成链状分子，均改变了分子的形状、构象和表面积，会影响与受体的识别和结合，也影响药代动力学性质。,合环与开环,将链状结构连接成环的分子设计，目的是限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。例1：苯丙醇胺修饰苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等多种作用，这是因为它是柔性分子，有多种低能构象，可与不同受体结合的缘故。通过不同的合环方式，可生成不同的构象限制体，从而提高化合物的选择性。,合 环,如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为强效受体阻断
8、剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性。,例2：5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron）广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐等副作用的5-HT3受体拮抗剂。将其吲哚环和环已酮环再稠合成环，得到的西兰司琼（Cilansetron）活性提高10倍。,例3：平喘药麻黄碱的修饰合环操作也可能引起活性发生质的变化。如将平喘药麻黄碱（Ephedrine）环合成芬美曲秦（Phenmetrazine），无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂。,环状物的开环，
9、伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，同时也是确定药效团的过程。例1：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼不仅简化了结构，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。,开 环,雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中的羟基和羧基在优势构象的空间位置与雌二醇的3，17-二羟基相对应。,雌二醇的开环类似物,开环的分子操作有时也会导致活性降低。色满卡林（Cromakalim）为钾离子通道开放剂，具有降压活性。将其分子中的4-吡咯酮环开环后，活性降低60%。这可能是由于分子的柔性增大不利于结合的缘故。,色满卡林开环修饰,烃链同
10、系化：烃链的增长或缩短会影响化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化。同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。,烃链同系化、环大小改变及环位置异构体,例1：影响疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶是M1受体激动剂。当由甲氧基变换到丁氧基时，化合物的疏水性增大，与受体的亲和力（Ki）从850 mol/L降低至17mol/L。提示较大的烷基有利于激动作用。,例2：影响立体性如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。胆碱能受体激动剂：双季铵离子作用强度随亚甲基链的长度变化而
11、改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱受体拮抗剂。,吗 啡吗啡分子中N上的甲基被烯丙基、环丙甲基或环丁甲基置换，由激动剂转变为阿片受体拮抗剂。这是由于受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基团的缘故。,环的大小、位置及环上取代基位置均可影响分子的电子分布。因此，环的扩大或缩小，以及环位置异构体会对活性产生影响，尤其是环位置的异构体，它也是最常见的结构优化方式。有些取代基在环上的位置是不可改变的，如磺胺类药物。,环的大小改变和环位置异构体,立体异构体和几何异构体,光学异构体之间除旋光性质相反外，其余理化性质完全相同。但在体内，由于人体的
12、细胞膜、酶和受体具有不对称性，它们能够“识别”两个手性分子的差异，在吸收、分布、代谢、排泄与受体的作用类型和强度等方面通常中不同的，因而造成药效、药代和/或毒性差异。,对映体有相同的药理活性,例：氟卡尼抗心律失常药氟卡尼（Flecainide）R 型和S型异构体的抗心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，因此，临床使用其消旋体。类似的药物还有：普罗帕酮（Propafenone）、美西律（Mexiletine）等。,例：氧氟沙星作用于Top II的抗菌药氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-异构体的抑酶活性强于R-（+）-异构体9.3倍，是消旋体的1.3倍，对各种细菌的抑
13、菌活性前者强于后者8128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，导致与酶活性中心结合能力的不同，决定了它们的抗菌效力的差异。,对映体活性相似但强度不同,手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。例：芳氧丙醇胺阻断剂此类药物均是S-异构体有强效，而R型作用很弱，两者强度差异通常为数十至一百倍。,只有一个对映体有药理活性,例：沙利度胺（反应停）沙利度胺（Thalidomide）由于其致畸性曾曾被认为药物发展史上的一个悲剧。后经深入研究发现，它的S-（-）-异构体有强致畸作用，而R-（+）-异构体即使剂量达400mg/kg，对小鼠也无致畸作用，可用于治疗关
14、节炎和治疗乳腺癌。,对映体有不同或相反的药理活性,结构复杂 结构简化 合成困难 便于合成天然产物先导物 修饰/改造 资源有限 利于工业化 疗效欠佳 疗效提高 例如：吗啡和局麻药可卡因的结构修饰和改造。,先导物分子的碎片类似物,拼合原理 Combination principles,拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。,阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合：,双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合,雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合,同生
15、型孪药（双分子孪药，相同孪药）由两个相同的分子相连接，裂解作用于同一受体或同一受体的两个位点产生更强的药理作用,拼合的结构组成,由两个不同的分子相连接，作用于两个不同受体或同一受体的两个位点，产生双重作用,共生型孪药（双重作用孪药，不相同孪药）,二维QSAR,1964年，C. Hansch提出了下面的自由能关系的参数方程来表示化合物的生理活性：, 活性C：1、用LD50，IC50等等表示；2、用取代基或分子表示，但是三个参数中不能一个用取代基另外的用分子。 ：疏水性参数，根据化合物及其母体在正辛醇和水中的分配系数推导出来；而2项则表示药物在输送过程中有最适宜的数值存在。 表达式中各系数的绝对值
16、表明各相应物化性质对活性影响的程度，而符号则表示影响的方向。,Hansch方程意义,疏水性参数（Hydrophobic Parameter）,油相主要采用正辛醇：1、含有羟基，较容易使化合物在其中有很好的溶解度；2、具有较好的在水中溶解的能力；3、缔合特性，用水饱和的正辛醇极性很强，可以与被溶解的分子结合而药物分子本身不发生彼此的缔合；4、不易挥发，不易光解，化学性质稳定；5、正辛醇具有OH，类似于生物膜，有提供和接受氢键的能力。,P是处于热力学平衡态时化合物在正辛醇水中浓度的比值。,测定方法,大部分采用摇瓶法测定，也就是一种直接测定法：三种物质混合在一起达到平衡后可以分析各相中的浓度。优点：
17、所得到的lgP较为准确，而且测得的数据物化意义明确。缺点：1、测试时间长；2、需要大量的供试样品；3、溶剂纯度和样品纯度要求较高。,芳香化合物取代基的值,常用疏水性参数,尽管lgP值可以用来表征整个药物分子的疏水性，但在对同源物的疏水性进行比较时，可将分子的相同结构部分的疏水贡献视作恒定值，因此在QSAR分析时，只考虑各个取代基的相对疏水性。的定义就是由于某个取代基的引入引起的母体化合物疏水性的变化，也就是取代基对化合物疏水性的贡献：,苯环上氯取代基的值可以由氯苯的logP与苯的logP计算得到：,值的正负号意味着什么？氢原子本身的值？,值随化合物的不同会有所改变，也就是说，同一个取代基对不同
18、系列化合物所计算出的值可能有所差别。,取代基的疏水性常数有加和性：,碎片常数f值 前面提到的lgP和取代基疏水常数是实验数据，一般是正辛醇水系统中的测定值。1973年Rekker用统计学方法对已知分配系数的化合物进行处理，求出了组成有机分子的原子或片段的疏水贡献，化合物的分配系数由片段的疏水常数通过加和得到：,logP与以及f之间有以下关系：,（3）液相色谱保留因子 将正辛醇涂在硅胶柱上，制成类正辛醇柱，根据测得的保留时间来估算化合物的logP值： logP=logK+K K=(tR-t0)/t0式中tR为测定化合物的保留时间； t0为标准化合物的保留时间，K称为容量因子。 优点：样品用量少，
19、纯度要求不高，重现性较好，温度要求不高。 缺点：装备昂贵，对保留时间过长的化合物，往往由于峰形不好而影响测定的精确度。,（4）薄层色谱法Rm值采用反相薄层层析： Rm=lg(1/Rf-1), Rm=alogP+b测定Rm值时一般用液体石蜡或正辛醇浸过的硅胶或硅藻土作固定相，用聚酰胺作固定相时也可以较好的反映药物的疏水性，流动相常用丙酮水或甲醇水。优点：用药量少，迅速，便宜，一次可以测试多个化合物，对纯度要求不高。缺点：再现性较差（受环境，如温度、湿度等的影响），另外还有样品与固定相之间相互作用的因素等。,（5）复杂分子最好的办法是直接测定法，当logP5时，直接测定法会有一定的误差，测量仪器的
20、精度会影响其准确性，可以用分子片段法，将大分子划分成小分子，将重复的部分去掉。,三、电子效应参数,Hammett提出的常数lgk=lgk0+ p 为取代常数，其值由取代基的性质和位置决定，P由反应类型决定,取代的苯甲酸在250C水溶液电离反应p=1.,*：脂肪族系列的取代基对反应中心的电性效应，主要是诱导效应，Taft用*定义这类取代基常数。,碱性：X的诱导效应、立体因素酸性：X的立体因素系数2.48是为了使*与Hammett的值尺度接近 =0.45 *,四、立体效应参数,1、Taft Es常数Taft由化学反应特性推导出Es常数：,R的电性影响很小，主要是立体方面的影响。,2、摩尔分子折射率（MR）,3、分子容积（MV）： MV=M/d4、范德华半径（Vm）,
