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1、1,阿西替尼临床治疗管理策略,2,PFS，无进展生存期。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,用药时长和适当的药物暴露量对于阿西替尼发挥最佳疗效有重要意义,阿西替尼治疗经细胞因子和索拉非尼治疗失败的患者，随着治疗时间的延长，肿瘤体积不断缩小阿西替尼暴露量越高，肿瘤缩小越明显阿西替尼暴露量越高，患者的PFS越长采用剂量滴定法提高阿西替尼暴露量,3,细胞因子和索拉非尼治疗失败患者使用阿西替尼治疗后，肿瘤随治疗时间延长而逐渐缩小,SLD，病灶直径之和。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,4,提高阿西替尼暴露量可缩小肿瘤体积,AUC
2、，曲线下面积；B/L，基线。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,5,阿西替尼暴露量越高，患者的无进展生存期越长,1012研究：每个周期的中位AUC=344 hng/mL1023研究：每个周期的中位AUC=304 hng/mL,1035研究：每个周期的中位AUC=471 hng/mL,临床药理学研究总结。,阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,6,为什么要进行剂量滴定,5,7,10,观察到的 中位数,5,7,10,观察到的中位数,滴定之前,滴定之后,mRCC患者的PK数据显示，以5 mg BID为初始剂量进行治疗，暴露量偏低的患者，通过剂量滴定，
3、可以优化血浆暴露水平,最大BID剂量,最大BID剂量,PK，药代动力学；mRCC，转移性肾细胞癌。临床药理学研究总结。阿西替尼（AG-013736）。辉瑞公司归档资料。,7,HTN，高血压；CTCAE，通用不良事件术语标准。研究方案A04061032。辉瑞公司归档资料,Axis试验阿西替尼剂量调整指南,剂量增减应当以个体的安全性和耐受性为依据第2周后，符合以下条件的患者可以将剂量递增到7 mg BID：血压正常，未使用降压药物，可耐受5 mg BID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应第4周后，符合以下条件的患者可以将剂量再递增到10 mg BID：血压正常，未使用降压药
4、物，可耐受5 mg BID的初始剂量，连续两周未发生超过2级（CTCAE）的不良反应处理有些药品不良反应，可能需要下调阿西替尼剂量，乃至暂时或永久停用药物必要时，剂量可减至3 mg BID，再减至2 mg BID剂量下调后，仍应维持BID给药方案,8,阿西替尼治疗mRCC如何达到最佳获益,观察到临床获益后继续治疗,阿西替尼治疗要达到最佳获益，患者应当维持最佳/适当剂量：以5 mg BID开始治疗对不良事件进行适当预防并及时处理酌情调整剂量,9,阿西替尼若干不良事件的处理方法,10,阿西替尼相关不良事件（不包括高血压和蛋白尿）的剂量调整指南,研究方案A04061032。辉瑞公司归档资料,a对于对
5、症用药可控制的3级非血液学毒性，或者无症状的3级实验室生化结果异常，经研究者决定后，可以保持原剂量水平继续治疗；b对于4级淋巴细胞减少，或者无症状的4级实验室生化结果异常，研究治疗可以继续进行，而无需暂停；,11,PPE，手足综合征。,阿西替尼若干不良事件的处理方法,我们将讨论下列不良事件：腹泻高血压疲劳恶心/呕吐发声困难PPE甲状腺功能减退蛋白尿,12,腹泻,13,抗癌治疗相关性腹泻的机制,EGFR，表皮生长因子受体；VEGFR，血管内皮生长因子受体；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278.,分
6、子靶向药物引起腹泻的机制尚未完全阐明抗癌治疗引起腹泻的方式/可能机制:,14,腹泻是分子靶向抗癌药物治疗中出现的常见不良事件,癌症患者接受分子靶向药物治疗时的腹泻发生率,a药物与细胞毒化疗联合使用Adapted from Loriot Y, et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5:268-278.1Motzer RJ, et al.Cancer.2010;116:4256-4265.2Hudes G, et al.NEJM.2007;356:2271-2281.,15,腹泻分级1,2,ADL，日常生活活动。13.0版美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准.2006.
7、24.0版美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准.2009.,16,研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,腹泻的发生率和严重程度,治疗中出现的腹泻,美国国家癌症研究所，CTCAE；3.0版。2006。,17,腹泻的处理,益生菌可降低腹泻频率和严重程度膨胀剂/纤维素或胰酶治疗也有一定帮助,评估基线期排便习惯排查合并用药告知患者可能会发生腹泻给患者开止泻药，并嘱其在腹泻首次发生时服用,饮食调节口服补液，止泻药：洛哌丁胺或地芬诺酯积极暂停治疗，以防腹泻加重至3级或4级,Can Urol Assoc J. 2007;1:S41-S54.4研究报告。A04061032。辉瑞公司归档资料,3级：剂
8、量下调1个剂量水平；4级：暂停用药；待降至CTCAE级别1级后立即恢复治疗，并将剂量下调1个剂量水平门诊静脉补液对于4级患者，考虑住院补液，让肠道休息,1Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.2Wood LS.Clin J Oncol Nurs.2009;13(suppl):13-18.3Kollmannsberger C, et al.,基线期评估和患者教育1-2,干预措施1-2,1级或2级1,2,3级或4级3,4,18,高血压,19,美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。,高血压定义及CTCAE分级,定义血压病理性升高；血压反复
9、升高超过140/90 mm Hg (NCI-CT)分级,BP，血压；SBP，收缩压；DBP，舒张压；WNL，在正常范围之内。,20,高血压分级：JNC,18岁以上成人血压分级：JNC 7,高血压：血压反复升高超过140/90 mm Hg - 收缩压超过140 mmHg，舒张压超过90 mmHg JNC，美国国家预防检测、评价和治疗高血压联合委员会。美国国家预防检测、评价和治疗高血压联合委员会第七次报告，美国卫生和公共服务部，美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所，美国国家高血压教育计划。2004。,21,高血压发病机制,虽然目前已知高血压发病与一氧化氮有关，但是VEGF信号抑制与高血压之间是否存
10、在机制性关联尚未完全明确可能的机制有两种：VEGF抑制后，一氧化氮产生减少，由此引起血管收缩，阻力增加VEGF抑制后，内皮细胞死亡增多，使得毛细血管数量下降，从而导致阻力增加 “Maitland等在索拉非尼治疗首日，也就是血药浓度尚未达到稳态之时，便测量到急性血压升高，该结果提示，VSP抑制剂急性抑制内皮细胞来源血管扩张因子，如一氧化氮，是其导致血压升高的主要机制。” Humphreys 15(19):5947-9.VEGF，血管内皮生长因子；VSMC，血管平滑肌细胞；EC，内皮细胞；eNos，内皮型一氧化氮合酶；NO，一氧化氮,22,研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,高血压的发生
11、率和严重程度,治疗中出现的高血压,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。,23,高血压处理计划：AXIS试验,a如果患者暂停阿西替尼治疗，应当对降压药物可能引起的低血压进行密切监测。阿西替尼的血浆半衰期为2-4小时，血压一般会在用药暂停后1-2天内下降。,阿西替尼治疗开始之前，应当确保血压控制良好,24,高血压处理：降压药物,避免使用地尔硫卓和维拉帕米，以防发生CYP-3A4药物相互作用利尿药和受体阻断剂可能引起疲劳ACE，血管紧张素转化酶；HCTZ，氢氯噻嗪。摘自Loriot Y, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.,25,高血压处理（续）,告
12、知患者阿西替尼治疗时可能出现高血压，建议其在治疗期间定期监测血压1,2教育患者2,3,4：- 提倡健康生活方式；适当运动，控制体重，限制饮酒，减少钠盐，DASH膳食计划,按医嘱服用降压药认识高血压可能引起危险的信号 如视力问题、头痛、心悸等必要时在家监测血压,患者教育1-4,DASH，终止高血压膳食疗法。1研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料。2Wood LS.Oncol Nurs News.2007;Sept/Oct.3Wood LS.CommunOncol.2006;3:558-5624.4http:/,26,疲劳,27,1美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。,疲劳
13、/乏力定义：NCI-CT1,疲劳是一种全身无力的异常状态，可表现为精力明显不足，影响日常活动乏力无力；缺乏精力和体力,28,可能引起疲劳的原因有1：,药物治疗（H2受体拮抗剂、利尿药、受体阻断剂、ACE抑制剂等）甲状腺功能减退合并症（糖尿病、贫血、抑郁症）心力衰竭疼痛癌症/疾病进展其他炎症方面的原因（感染等）中枢或周围神经肌肉病变自主神经病变其他病因,29,1美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。3美国国家综合癌症网。肿瘤临床实践指南：肿瘤相关性疲劳。V.1; 2011.,疲劳/乏力的分级和表现,分级（疲劳，乏力，昏睡，不适）
14、1,2,表现3疲劳患者通常都会伴发疼痛、睡眠障碍、感情痛苦/抑郁、贫血、内分泌功能障碍,30,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,疲劳的发生率和严重程度,治疗中出现的疲劳,31,疲劳的患者自评AXIS试验：FKSI-15 #6：我感到,非常疲劳4比较疲劳3有点疲劳2略微疲劳1毫不疲劳0,FKSI，癌症治疗功能评价系统-肾癌症状指数；Tx，治疗。研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,32,疲劳的处理,提醒患者一旦疲劳加重，应当及早联系肿瘤科医护人员，以便作出正确的治疗决定1鼓励患者开展疲劳水平自我监测2密切监测合并症，如糖尿病
15、、贫血、抑郁症、低睾酮，必要时给予治疗,初步评估内容除了血红蛋白、营养状态和意识状态，还应包括甲状腺检查密切监测疾病和治疗相关性厌食和恶液质，以及由此引起的体重减轻1,1Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.2Larkin JMG, et al.Oncologist.2010;15:1135-1146.,增加活动量（锻炼计划等）社会心理干预健康支持组织注意力恢复疗法营养咨询睡眠认知行为治疗,评估,一般指导原则,非药物处理2,33,疲劳的处理（续）,患者应当做到,尽可能多活动，这样有助于改善睡眠1,2保持正常的工作和社交活动1,2按需小憩，2但是小
16、睡不要超过20-30 min1少量多次进餐，保证足够热量摄入1做事分清轻重缓急1把活动安排在精力最好的时候完成1推迟不重要的活动1,教育患者保存精力，多接受他人帮助教育患者治疗期间和治疗之后的疲劳发生规律1告知患者治疗相关性疲劳并不一定提示疾病进展1,在排除可能引起疲劳的其他原因之后，可考虑使用精神兴奋药物（哌甲酯或莫达非尼）1治疗贫血1考虑助眠药物1,1Larkin JMG, et al.Oncologist.2010;15:1135-1146.2Wood LS, et al.Commun Oncol.2006;3:558-562.,药物处理,患者教育1,34,疲劳的处理思路,治疗行为调整应
17、当个体化，充分考虑到患者自身的生活方式。按需小睡或小憩做一些如听音乐或阅读之类的放松活动多喝水短距离步行开展强度较小的运动考虑使用精神兴奋药物剂量调整通常不需要下调剂量可以采用短时暂停治疗的方法，检查疲劳是否改善Kollmannsberger C, et al.Oncologist.2011;16(5):543-553.,确定疲劳是否与疾病或药物有关,评价并处理引起疲劳的基础疾病：抑郁症，感情痛苦，睡眠障碍，甲状腺功能减退，贫血年轻男性可考虑检测睾酮水平,排除疾病快速进展引起的可能性在后续治疗周期/访视中，可考虑采用疲劳量表来评估疲劳程度,告知患者可能发生疲劳帮助患者确定支持系统采用疲劳量表评
18、估基线疲劳水平,35,恶心/呕吐,36,IV，静脉注射；TPN，全肠外营养,1美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。,恶心分级1,2,37,1美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。,呕吐分级1,2,38,恶心/呕吐的发生率和严重程度,阿西替尼,索拉非尼,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,治疗中出现的恶心和呕吐,39,恶心/呕吐的处理,营养咨询最大程度控制疾病相关性恶心评估消化不良、厌食、早饱,教育
19、患者少量多餐告知患者可能出现消化道不适，如果出现持续或严重的腹痛，应当立即就医,保持阿西替尼的原剂量水平3饮食调节4止吐治疗5积极静脉补液处理2级恶心和呕吐6,3级：剂量下调1个剂量水平；4级：暂停用药；等CTCAE级别2级后立即恢复治疗，并将剂量下调1个剂量水平3门诊静脉补液，对难治性恶心/呕吐进行住院治疗6,GI，胃肠。1Cleveland Clinic Nausea and Vomiting Guidelines; http:/clevandclinic.org/symptoms/nausea/hic_naussea_and_vomiting.aspx2NCI Nutrition in
20、Cancer Care; http:/www,cabcer,giov/cancertopice/pdq/supportive/nutrition/HealhProfessional/Page#4 Section_50 3研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料。4CSF Medical Center, http:/www.ucsfhealth.org/education/diet_modifications_for_nausea_and_vomiting/index.htm nausea_and vomiting/index.htm.5 Jordan K et al, Oncologist
21、, 2007;9:1143-1150; 6 Dehydration; http:/ dehydration/DS00561/DSECTION=treatments-and-drugs,患者教育1,基线评估2,1级或2级3,4,5,6,3级或4级3,6,40,发声困难,41,发声困难的定义,是以喉部发音或传播的声音粗糙、刺耳为特征的疾病1发音器官产生语音的能力受到损害（声音嘶哑或声音减弱，有明显的呼吸音，或者声音粗糙、刺耳，有些发音仍可完成）2,3说话时有不适感，发音费力，声音低弱，音质改变（如声音颤抖或不稳、有气息音、声音发哑等）3,1美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。2发声
22、困难定义。请参见： SR, et al.Otolaryngol Head Neck Surg.2009;141:S1-S131.,42,发声困难的分级1,2,1美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。2美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。,43,2007;25:3045-3054.4Avastin USPI.5Nosov D, et al.J Clin Oncol.2011;29:(suppl;abstract 4550).,其他VEGFR抑制剂引起的发声困难,发声困难病例系列研究VEGF/VEGFR抑制剂引起的发声困难15例患者接受VEGF-trap、2 贝伐单抗
23、-舒尼替尼3 或索拉非尼3 治疗的经验发声困难在治疗开始后第一周内出现报告频率,IFN-，干扰素-；USPI，美国处方信息。1Hartl DM, et al.Invest New Drugs.2010;28:884-886.2Lockhart AC, et al.J Clin Oncol.2010;28:207-214.3Drevs J, et al.J Clin Oncol.,44,Hartl DM, et al.Invest New Drugs.2010;28:884-886.,发声困难发病机制推测,VEGF和VEGFR在喉部的分布及密度尚不清楚声襞的强直和僵硬会降低声波震动的质量- 原因
24、在于粘膜血管密度或微血管通透性下降，进而导致粘膜下层和粘膜的细胞外基质失水异常血管，如毛细血管扩张，可能对粘膜产生体积效应，从而干扰粘膜波形，使之变得不对称。还可能通过脱靶效应直接导致喉粘膜萎缩,45,TKI相关性发声困难的表现,喉上面观类白色真声带已萎缩,Hartl DM, et al.Invest New Drugs.2010;28:884-886.,会厌和右侧杓状软骨上可见毛细血管扩张（箭头方向）,TKI，酪氨酸激酶抑制剂,46,研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,发声困难的发生率和严重程度,治疗中出现的发声困难,47,发声困难的处理,有针对地详细询问病史对头颈部进行体格检查认
25、真客观地听患者嗓音向家属/朋友询问病情诊断标准：声音质量改变，音调，响度，发音费力影响交流或降低声音相关性生活质量,教育患者多饮水，避免刺激（如粉尘、吸烟、酒精、工业化学物质）。足量饮水不但能降低发声困难风险，还能改善发音费力1-3建议患者避免喊叫或耳语，以降低发音张力。建议书写交流替代说话3,1Schwartz SR, et al.Otolaryngol Head Neck Surg.2009;141:S1-S131.2研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料3Rosen CA, et al.Am Fam Physician.1998;57:2775-2782.,患者教育,评估,48,发
26、声困难的处理（续）,ENT，耳鼻喉科。Schwartz SR, et al.Otolaryngol Head Neck Surg.2009;141:S1-S131.,除了健康教育，无需药物干预给予患者和家属情感上的支持,3级或声嘶发生后3个月仍未缓解者，可考虑转至专科（NET）就诊，怀疑有严重的基础性病因者，不论持续时间，都需转诊,1级或2级,3/4级或持续3个月,49,手足综合征,50,PPE的分级和定义,分级1,2,定义2- 以手掌或足底部皮肤发红、明显不适、肿胀、刺痛为特征的疾病1美国国家癌症研究所，CTCAE：V3.0。2006。2美国国家癌症研究所，CTCAE；V4.0。2009。,
27、51,PPE的发生率和严重程度,阿西替尼,索拉非尼,治疗中出现的PPE,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,52,PPE的处理,经常与医生保持联系，确保PPE得到早期诊断每次访视重复开展全身皮肤检查建议修脚护理；请整形外科评价；穿戴加厚棉手套和棉袜；避免接触热水，鞋类不可过紧，避免过度摩擦,维持原剂量；监测严重程度变化避免接触热水；穿戴加厚棉手套和棉袜使用保湿霜和角质剥脱剂（如20%-40%尿素，6%水杨酸）如果两周后评价发现症状加重，则进入下一步,在1级毒性处理基础上，外用镇痛药缓解疼痛，如利多卡因氯倍他索软膏每天涂敷两次如果两周
28、后评价发现症状加重，则进入下一步,按1级和2级处理加用尿素霜（40%）或利多卡因霜,1Lacouture ME, et al.Oncologist.2008;13:1001-1011.2Wood LS.Clin J Oncol Nurs.2009;13(suppl):13-18.,基线期无PPE1,1级2,2级2,3级2,53,阿西替尼治疗时出现的PPE,Courtesy of Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute,2级,3级,54,甲状腺功能减退,55,甲状腺功能减退：分级和定义,分级,定义 甲状腺功能减退，或称甲状腺机能低下，是指甲状腺无法产生
29、或分泌机体所需的足量甲状腺素（T4）,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。,56,甲状腺功能减退的发生率和严重程度,治疗中出现的甲状腺功能减退,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,57,甲状腺功能减退的处理,发现并报告甲状腺功能减退的临床症状，如疲劳、无力、肌肉疼痛和痉挛、畏寒等遵嘱服用甲状腺激素替代治疗药物,阿西替尼治疗开始之前，全面掌握患者病史询问既往是否出现过治疗或基础疾病引起甲状腺功能减退的情况基线期以及之的后访视中，若有临床指征时，应当开展血清或血浆甲状腺功能检查TSH检查始终都是确诊原发性甲状腺功能减退的
30、首要检查,TSH，甲状腺刺激激素。1Baskin HJ, et al.Endocr Pract.2002;8:457-469.2研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,患者教育,评估1,2,58,甲状腺功能减退的处理,定期监测是处理甲状腺功能减退的必要措施，可以判断治疗的临床反应，了解患者服药依从性，以及观察有无药物相互作用一般而言，不伴症状的TSH轻度升高，只需继续监测即可,对于重度生化检查异常（包括TSH超过10 mU/L）或者出现甲状腺功能减退临床症状的患者，就需要开展甲状腺激素替代治疗,甲状腺功能异常患者一般不需要暂停治疗，更不用中止治疗或调整剂量根据医疗操作常规，左旋甲状腺素的
31、剂量应当达到能使TSH浓度复常，症状消退的水平,1Baskin HJ, et al.Endocr Pract.2002;8:457-469.2研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料。3美国甲状腺学会。美国甲状腺学会专业指南：甲状腺功能减退患者的治疗指南。1995。4Kollmannsberger C, et al.Oncologist.2011;16(5):543-553.,处理1,2,3,4,59,蛋白尿,60,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。,蛋白尿：分级和定义,分级,定义尿液中蛋白含量过高1+、2+、3+、4+是通过尿液试纸检查对尿液中蛋白进行评价后得出的不同等
32、级。,61,研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,蛋白尿的发生率和严重程度,阿西替尼,索拉非尼,治疗中出现的蛋白尿,美国国家癌症研究所，CTCAE；V3.0。2006。,62,1Rini B, et al.Lancet.2011;6736:61613-61619.2Uemura H, et al.EAU Congress.2011。3研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料。,AXIS试验：比较亚洲患者与非亚洲患者的亚组分析,*与索拉非尼总人群比较有显著差异*与索拉非尼亚洲人群比较有显著差异,63,蛋白尿的处理,询问患者既往是否有因治疗或基础疾病引起蛋白尿的病史治疗开始前，通过筛选
33、期检查蛋白尿的尿液分析，血压测量，以及肾功能的估算，评估患者是否有肾脏疾病1,2阿西替尼治疗启动之前，以及整个治疗过程中，应当定期监测蛋白尿1,2,在因腹泻或体重减轻而饮食无法调整的情况下，应当建议患者改变生活习惯1,1Izzedine H, et al.Eur J Cancer.2010;46:439-448.2研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,咨询营养师，制定健康膳食计划利尿剂低蛋白饮食低钠饮食：限盐,患者教育,评估,64,处理蛋白尿时的阿西替尼剂量下调方案,如果尿液试纸显示蛋白尿1+，需要收集24小时尿液。在等待结果的同时，仍可继续用药如果尿蛋白含量2 g/24 hr尿，可以按原剂量水平继续用药如果尿蛋白含量2 g/24 hr尿，应当暂停用药，并重新收集24小时尿液，复查蛋白和肌酐清除率，直至尿蛋白含量2 g/24 hr尿- 按原剂量恢复阿西替尼治疗，或将剂量下调1个剂量水平,研究报告A04061032。辉瑞公司归档资料,65,结论,维持适当剂量对于发挥阿西替尼的最佳疗效有重要意义在治疗开始时和治疗过程中，对患者进行教育和评估，是降低不良事件发生率和严重程度的关键举措AXIS试验中，不良事件总体可控。多数不良事件都可通过改变行为以及暂停用药或下调剂量进行处理目前已制定了处理阿西替尼常见不良事件的有效策略,
