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1、快速改善高胆红素血症的一线选择,目录,二、喜美欣药理及机制,四、小结,一、高胆红素血症发病机理,三、喜美欣有效治疗高胆红素血症,目录,二、喜美欣药理及机制,四、小结,一、高胆红素血症发病机理,三、喜美欣有效治疗高胆红素血症,黄疸是胆汁淤积的主要临床表现之一，其生化学指标表现为胆红素升高,胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等。其中最主要的临床表现为黄疸，即“高胆红素血症”。血清总胆红素34mol/L表现为显性黄疸血清总胆红素17.1-34mol/L之间为隐性黄疸 轻中重度黄疸分类,候金林, 黄疸的鉴别诊断,黄疸的形成与结合胆红素的代谢相关,任一部位代谢异常均会引
2、起高胆红素血症，即黄疸,陆伦根,胆汁淤积性肝病.人民卫生出版社.2007,结合胆红素形成后到达肝细胞胆管面，通过ATP依赖的运出泵转运至毛细血管排入毛细胆管的胆红素均为结合性，经细胆管、小胆管、肝总管、胆总管，到达十二指肠乳头排入十二直肠其中任何部位梗阻均会引起黄疸,6,高胆红素血症引发机体各系统损害,危害,继发性胆汁性肝硬化,中枢神经系统功能障碍,免疫功能失调、血压下降,心动过缓、肝细胞凋亡、肝损伤,心肌收缩力下降,肾功能不全、脂肪泻、内毒素血症,徐京杭,等.肝细胞性黄疸和肝内胆汁淤积性黄疸药物治疗进展.中国医刊.2005;40(1)33-35.,7,高胆红素血症加重肝细胞的损伤,胆汁酸细胞
3、毒性,胆汁磷脂分泌,肝细胞胆汁面微绒毛,Bjarnbeth BA,et al. Mohammad G.J Biological Chemistry .1969.244(23):6403-6414.王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制.中国综合临床.2004;20(8):762-764.,线粒体呼吸,线粒体氧化磷酸化,线粒体肿胀,ATP,高胆红素血症加重胆汁酸的毒性,研究背景：高胆红素可引起肝细胞胆管面微绒毛的缺失和胆汁淤积， 本研究的目的是证实这种不良反应是否由于胆汁酸的细胞毒性引起的 肝细胞胆管面的受损。方法：大剂量静注胆红素溶液入猪体内（170ug/kg）,4.5h后检测 胆汁酸对猪红细胞的毒
4、性。结果：胆红素增加胆汁酸的细胞毒性，降低90%的胆汁磷脂的分泌， 并引起胆汁淤积。结论：大剂量的静注胆红素血症可增加胆汁酸的细胞毒性，抑制胆汁 磷脂的分泌，由于胆汁酸的细胞毒性肝细胞胆管面微绒毛脆弱受损并 引起胆汁淤积。,Bjarnbeth BA,et al.1997。,胆汁酸升高加重肝细胞损伤,王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制.中国综合临床.2004;20(8):762-764.郑吉春. 胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响.肝脏.2007.12(4):308-310.,早期、快速、持久降低胆红素水平，对肝细胞功能的改善是至关重要的，影响肝病患者的预后,+,+,肝细胞膜结构改变膜流动性Na+-K+
5、-ATP酶活性肝细胞骨架功能和完整性受损微粒体功能下降,目录,二、喜美欣药理及机制,四、小结,一、高胆红素血症发病机理,三、喜美欣有效治疗高胆红素血症,SAMe已成为治疗肝病的有效手段,“证据显示，慢性肝病患者存在SAMe缺失，提议将SAMe用于该类疾病的治疗。鉴于早期的临床研究结果 SAMe在部分国家和地区已广泛用于慢性肝病和肝内胆汁淤积的治疗 ”,Anstee QM et al. Journal of Hepatology.2012 ;57:10971109.,13,SAMe三大作用机制，全面保护肝功能,SAMe,转甲基,转丙氨基,转硫基,促进膜磷脂合成，恢复肝细胞膜的流动性,增加Na+-
6、K+-ATP酶活性,修复肝细胞,促进肝细胞复制和组织再生,增加胆汁的流动和排泄,半胱氨酸,牛磺酸,谷胱甘肽,硫酸盐,抗氧化,胆汁摄取,胆汁分泌,炎症纤维化,胆汁酸,解毒保肝,Date on file.,14,胆汁分泌为主动转运过程，需细胞膜上的Na+-K+-ATP酶参与,胆汁的形成和分泌是一个复杂过程，有赖于肝细胞和胆管上皮细胞共同完成：,陆伦根等主编.胆汁淤积性肝病.人民卫生出版社.2007:250.,胆汁内成分通过肝细胞基侧膜转运体和Na+-K+-ATP酶泵入肝细胞,在肝细胞内将相关物质输送到毛细胆管,毛细胆管的转运体将有关物质排入管腔,15,SAMe转甲基作用，快速降低胆红素水平,恢复N
7、a+-K+ATP酶活性，促进胆汁转运,提高Na+-K+ATP酶活性,促进胆汁酸排泌,降低胆红素水平,16,腺苷蛋氨酸兼具多种保肝药物特性全面保护肝细胞,磷脂酰胆碱,硫普罗宁,甘草甜素制剂,解毒、抗氧自由基,保护细胞骨架,提高Na+-K+-ATP酶活性,抗炎症介质、细胞因子,机制不详？,腺苷蛋氨酸,还原型谷胱甘肽,茵栀黄、苦黄,增加膜的流动性,目录,二、喜美欣药理及机制,四、小结,一、高胆红素血症发病机理,三、喜美欣有效治疗高胆红素血症,SAMe显著降低胆汁淤积患者胆红素水平,游胆型肝炎,急性肝炎合并肝内胆汁淤积,慢性肝炎合并肝内胆汁淤积,观察组 对照组,总胆红素水平(umol/L),P0.05
8、vs对照组,110例肝内胆汁淤积病毒性肝炎患者随机接受腺苷蛋氨酸(1000mg/天 静脉滴注)和门冬氨酸钾镁(20ml/天 静脉滴注)治疗，图中数据为腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎合并胆汁淤积的结果,秦波等.中华肝脏病杂志.2000;8(3):158-160.,19,腺苷蛋氨酸治疗 IHC 1周，显著降低高胆红素血症,血清总胆红素显著下降,*P0.05， *P0.01 vs安慰剂组,Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5.,220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期
9、2周。,血清总ALT显著下降,*,腺苷蛋氨酸在治疗第一周即显著降低高胆红素血症，并改善患者肝功能,SAMe有效降低肝内胆汁淤积患者血清总胆红素水平,浓度(mol/L),*,*P0.05 vs 治疗前,*,*,*,*,*,N=55,110例肝内胆汁淤积病毒性肝炎患者随机接受腺苷蛋氨酸(1000mg/天 静脉滴注)和门冬氨酸钾镁(20ml/天 静脉滴注)治疗，观察腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积性病毒性肝炎的疗效,秦波等.中华肝脏病杂志.2000;8(3):158-160.,21,腺苷蛋氨酸治疗2周胆红素改善明显优于传统中药,组间比较， P 0.01,Wang Baoen et al, Clin Drug
10、Invest 2001:21(11):765-773,多中心、随机、开放、对照临床试验。病人总数 289例，腺苷蛋氨酸组141例，传统中药组148例。组1：静脉腺苷蛋氨酸1000mg/day4周，然后口服腺苷蛋氨酸1000mg/day4周. 组2：传统中药组： 静脉茵栀黄30ml/day, 4周， 然后口服茵栀黄30ml/day，同时口服丹参6片/day, 4周。,SAMe降低总胆红素显著优于苦黄,治疗前,总胆红素（umol/L),治疗2周,治疗4周,治疗6周,*,*,*,腺苷蛋氨酸治疗2周降低慢性肝炎患者总胆红素明显优于苦黄，长期治疗效果更显著,腺苷蛋氨酸 1000mg/d(n=60),苦黄
11、30ml/d (n=61),* 对比同期苦黄组 P0.05或0.01,候世荣,等. 腺苷蛋氨酸治疗黄疸型病毒性肝炎111例. 中华传染病杂志1999 年5 月第17 卷第2 期,23,SAMe大剂量疗效更佳,0,20,厌食,症状改善患者比例（%）,40,60,80,100,腺苷蛋氨酸治疗5周后大剂量组缓解急、慢性病毒性肝炎症状疗效更佳,瘙痒,腹胀,肝区痛,腺苷蛋氨酸2g/天（n=19）,腺苷蛋氨酸1g/天（n=18）,腺苷蛋氨酸大剂量使用，对于疾病症状的改善优于常规剂量组,蒋音,巫善明.不同剂量腺苷蛋氨酸注射液治疗病毒性肝炎的临床观察,24,胆红素升高是一个动态的过程，轻度至重度的转换有时只在
12、短短几天，根据静态的胆红素水平选择药物往往错失最佳治疗时机。重度胆红素升高的患者，由于肝细胞破坏过多，腺苷蛋氨酸将难以发挥其改善细胞膜流动性、修复细胞骨架及升高谷胱甘肽的作用，疗效降低。,治疗高胆红素血症的最佳时机胆红素异常即开始使用腺苷蛋氨酸,喜美欣的安全性高,循内源性S-腺苷蛋氨酸的途径代谢*对孕妇和胎儿无影响，被中国SFDA 唯一 批准用于妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）长期大剂量使用没有明显的不良反应,谢仕斌等。腺苷蛋氨酸治疗急、慢性病毒性肝炎的临床疗效.中国新药杂志 1999年第8卷第12期,目录,二、喜美欣药理及机制,四、小结,一、高胆红素血症发病机理,三、喜美欣有效治疗高胆红素血症,喜美欣能有效、快速、降低胆红素,尽早使用喜美欣，快速降低高胆红素血症早期，足量应用显著优于传统药物及苦黄足疗程，长期应用于胆汁淤积，治疗更持久大剂量应用收益更多,
