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1、恶性黑色素瘤,周琦,主要内容,黑色素瘤病因、临床表现,治疗与随访,诊治流程,分期,黑色素瘤（melanoma）,黑色素瘤是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤，又称恶性黑色素瘤，大多见于30岁以上成年人，发生于皮肤、粘膜和内脏器官。黑色素瘤的预后多数较差。期、期、期、期的5年生存率分别为94，44，38，4.6。 黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的恶性肿瘤，年增长率约为35。,病因：,目前唯一有证据的就是与过度接受紫外线照射相关，UVB诱导基因突变，UVA抑制免疫系统加速进展。但亚洲和非洲地区病灶多位于足跟、手掌、指趾、甲下等接触紫外线少的地方，病因仍不明确。,病理分型,浅表扩散型,
2、结节型,恶性雀斑样,快速增长的色素结节，可以出血或形成溃疡，日光照射有关，多来源于痣，60岁老年人及男性多见，恶性度高。,肢端雀斑样,占10通常见于中老年人面部，可被误认为老年斑或灼伤斑。,预后较好，受日晒处皮肤，通常由痣或皮肤色素斑发展而来，好发于背部与女性下肢。白种人以此型最多见。,黄种人和黑种人此型最多见。好发于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜（鼻咽、口腔、女性生殖道等），发病隐匿，易被忽视。,病理分型,（1）表浅扩散型,（2）结节型为四型中恶性度最高的一型,病理分型,（4）肢端雀斑样主要发于手掌、脚底及甲下，辐射生长期皮损为棕黄、棕褐或黑色，不高出皮面，若在甲下可见不规则的棕黄或棕褐色条纹
3、由甲床向近端扩展,（3）恶性雀斑样占10%15%，为四型中恶性程度最低的一种。好发于头、颈、手背等暴露部位，多见于6070岁，女性多见。,少见类型：上皮型、促纤维增生型、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大黑色素痣恶性黑色素瘤等。,因生物学特征、临床组织学特征及基因突变不同，对病因、预后、治疗的影响不同，近年来国际上提出新分法：肢端型、粘膜型、慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型（包括原发灶不明型）。,临床表现,1.不对称性(asymmetry)：普通痣两半是对称的，而恶性黑色素瘤两半不对称。2. 边缘(border)：普通痣的边缘光滑，与周围皮肤分界清楚，而恶性黑色素瘤边缘不整齐，成锯齿状改
4、变。另外，表面粗糙伴鳞形或片状脱屑，有时还有渗液或渗血，病灶高于皮肤。3. 颜色(color)：普通痣通常是棕黄色、棕色或黑色，而恶性黑色素瘤会在棕黄色或棕褐色基础上掺杂粉红色、白色、蓝黑色。其中，蓝色最为不祥，白色则提示肿瘤有自行性退变。结节型恶性黑色素瘤总是呈蓝黑色或灰色。4. 直径(diameter)：普通痣直径一般小于5毫米，恶性黑色素瘤直径大于5毫米。 5. 隆起（Elevation）或发展（Evolving）：早期稍隆起，几周或几月内显著变化趋势。,良恶性黑色素瘤,影像学检查,1、区域淋巴结B超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）2、胸部CT3、腹部CT/MRI4、视症状行全身骨扫描5、
5、头颅CT/MRI,6、对于原发于腹部皮肤、下肢或会阴部的，要注意盆腔CT/MRI，了解髂血管旁淋巴结情况7、经济情况好可行PET-CT，尤其是原发灶不明者,实验室检查,1.LDH提示预后，越高则预后越差，有报道LDH0.8倍正常值的总生存明显延长。,2.黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志物检查。,3.免疫组化：是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段，S-100、HMB-45和波形蛋白Vimentin是诊断黑色素瘤的较特异指标。 HMB-45在诊断恶性黑色素瘤方面比S-100更具特异性。,有丝分裂率是仅次于肿瘤厚度的第二大预后指标。黑色素瘤的组织病理学报告必须根据“热点”法（在400倍显微镜
6、下评估，从具有最多有丝分裂的视野开始，然后覆盖1 mm2面积，通常对应四个视野）确定有丝分裂率。 有丝分裂率作为预后指标没有阈值下限：MR / = 1/ mm2的预后比有丝分裂为0 /mm2者更差。,卫星灶：指在原发病灶周围直径2cm,内发生的转移结节。,名词解释,名词解释,Clark分级：一种评估黑色素瘤预后的方法，该方法是病理学家Clark设计的，按照解剖层次测量黑色素瘤侵润皮肤的深度。Clark分级按照侵润的程度分为五级：级：瘤细胞限于基底膜以上的表皮内。 级：瘤细胞突破基底膜侵犯到真皮乳头层。 级：瘤细胞充满真皮乳头层，并进一步向下侵犯，但未到真皮网状层。 级：瘤细胞已侵犯到真皮网状层
7、。 V级：瘤细胞已穿过真皮网状层，侵犯到皮下脂肪层Clark分级提供了一个恶性黑色素瘤侵润皮肤程度的分级系统，可以评价外科手术后患者的5年生存率。然而今天更广泛应用的是另一个分级系统：Breslow厚度分级。但是NCCN采用的仍然是Clark分级。,诊治流程注意事项,1.对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，切除活检一般建议完整切除，不主张穿刺活检或局部切除，如病灶面积过大或已有远处转移需要确诊的，可以行局部切除；,2.病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度和是否溃疡，其余指标在有条件的单位尽量提供。,3.危险因素包括：厚度0.75mm，有丝分裂率1/mm2，脉管浸润，Clark分级,区域淋巴
8、结：指原发病灶发生转移后累及的首站或二级淋巴结，一般认为下肢（包括足）的区域淋巴结为同侧腹股沟区域，上肢的区域淋巴结为同侧腋窝淋巴结。,移行转移：指原发病灶（周围直径2cm以外）与区域淋巴结之间，通过淋巴管转移的皮肤、皮下或软组织转移结节。,Cloquet淋巴结（克洛凯股管淋巴结） ：指位于腹股沟深淋巴结区的最靠近心端的淋巴结，正好位于腹股沟韧带之下的股管内，下肢黑色素瘤的首站转移的淋巴结一般为股浅淋巴结，股深淋巴结是淋巴结转移的第2站。黑色素瘤可通过Cloquet淋巴结进一步转移至盆腔淋巴结，尤其是髂外淋巴结。,名词解释,病理分期,根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况，一般将患者分为4
9、类：a期低危，5年生存率95%左右；b-a期中危，5年生存率80%左右；b-a期高危，5年生存率50%左右；b-期极高危，5年生存率10%左右。对于低、中、高危辅助治疗已达成广泛共识，极高危者还存在争议。,名词解释,干扰素,中国干扰素剂量推荐：1.可沿用国外的-2b干扰素的标准剂量（2000wIU/m2d1-54w, 1000wIU/m2TIW48w）治疗1年；对于BC期和转移淋巴结3个的极高危肢端黑色素瘤患者也可选择（1500 wiu/m2d1-54w, 900wIU TIW48w）；对于BA期高危肢端患者也可使用1月方案（1500 wIU/m2d1-54w）,不良反应：全身症状（乏力、发热
10、、肌肉关节疼痛、食欲缺乏等），血象下降、肝功能损伤和精神神经症状（多数为抑郁，多为女性）。,临床上因患者副反应明显，有学者提出“爬坡式”增量法，目前未达成共识,放疗,一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。包括骨转移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发和头颈部黑色素瘤（特别是鼻腔）。,晚期出现脑转移几率高，尸检中发现脑转移率超过50%，应首选立体定向放疗（刀）和手术，全脑放疗效果不佳，剂量通常为30Gy/10F/2w。,刀治疗多用于1-3个病灶，一般不超过5个，5个以上使用全脑放疗联合立体定向放疗,个体化靶向治疗,1.Ipilimumab：1类，2011年3月3
11、5日美国FDA批准了靶向免疫治疗药物Ipilimumab用于治疗晚期黑色素瘤，这是近30年来首个被证明能延长黑色素瘤患者生存的药物，也是近10余年来唯一一个获得FDA批准用于用于治疗晚期黑色素瘤的药物。,Ipilimumab是一种抗CTLA4单克隆抗体， CTLA4是一种在T细胞表面表达的抑制性受体。 Ipilimumab能阻断 CTLA4与B7的结合，使免疫抑制去除。,推荐用量：3mg/kg，90分钟内滴注完毕，每3周重复，连续4个周期。但在中国还未上市,个体化靶向治疗,2.Vemurafenib：是BRAFV600抑制剂，欧美白种人中BRAFV600突变约占50，中国黑色素瘤中BRAFV6
12、00突变约占26，故也将Vemurafenib作为BRAFV600突变患者的1类推荐,3.伊马替尼：是KIT抑制剂，作为KIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者类推荐,化疗,一线治疗推荐达卡巴嗪DTIC单药、替莫唑胺TMZ单药或DTIC/TMZ为主的联合治疗（如联合顺铂或福莫斯汀），二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案。,长期以来达卡巴嗪作为晚期黑色素瘤内科治疗的金标准，目前其他化疗药物总生存上均未超越DTIC。,替莫唑胺和福莫斯汀，能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防的作用，在NCCN推荐均可作为转移性黑色素瘤一线治疗用药。,随访,查体，根据临床每年1次，对于可疑色素痣可定期拍照对照,查体，每3
13、12月一次，对于可疑色素痣可定期拍照对照,第13年每36月1次，以后2年每612月1次，以后根据临床1年1次,第1年每3月1次，第2年每6月1次，以后2年每612月1次，以后根据临床1年1次,随访中需要教会患者如何针对皮肤和淋巴结进行正确的自查。,影响预后的因素：女性预后好于男性；四肢躯干头颈部预后逐渐变差；LDH等。,未来研究方向及热点,晚期恶性黑色素瘤仍提倡参加临床试验，尤其是基因检测后靶向治疗等个体化治疗。,黏膜恶性黑色素瘤在有色人种中发病占多数，预后往往较皮肤黑色素瘤差，目前无明确的分期方法、有效的辅助治疗方案。,头颈部黑色素瘤的手术及放疗仍在摸索，且不同部位分期制定标准亦不明确。,因不良反应的耐受程度不同，干扰素在中国人中使用的剂量仍在探索。,谢谢！,此课件下载可自行编辑修改，供参考！部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！,
