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1、探索抗血管生成靶向治疗之路,目,录,目,录,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D, et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,血管生成理论的进展历程,1800,1971,1983 & 1989,1787,最初描述血管生成by Dr John Hunter,里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,Ferrara.N与他
2、的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转
3、移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J. N Engl J Med.1971;285:1182-6.,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主
4、要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2在血管生成中起首要作用,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.,胃癌中VEGFR2呈广泛高表达,Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.,肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2,阳性率70%,VEGFR2高表达的患者预后不良,Ferrara N. et a
5、l. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.,VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。,抗血管生成的靶向治疗策略,抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs,抗VEGF/VEGFR的主要药物类型,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,目,录,VEGF/VEGFR2 是血管生成
6、的关键通路,Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.,VEGF家族及其受体,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性,*：抑
7、制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度,阿帕替尼已获CFDA批准,批准文号国药准字H20140103 （规格 0. 25g）国药准字H20140104 （规格 0.375g）国药准字H20140105 （规格 0.425g）,http:/,适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）,阿帕替尼三线治疗晚期胃癌,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼显著延长
8、晚期胃癌患者总生存期,ASCO 2014.Abstract #4003,PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2.6个月,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,PFS获益：2线瑞格非尼（ VEGFR TKI ）、雷莫卢单抗（抗VEGFR2抗体）3线阿帕替尼（VEGFR TKI）,Fuchs, Lancet. 2014;383:31. Li, J Clin Oncol. 2014; 32: 4003 abstrr,三种抗VEGFR药物非头对头比较-
9、PFS,2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性,INTEGRATE研究中OS未获益的可能原因：瑞格非尼疗效欠佳约60%的安慰剂组患者在疾病进展后接受了瑞格非尼治疗,2015 ASCO annual meeting.,三种抗VEGFR药物非头对头比较-OS,2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性,目,录,VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达,在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子,口服阿帕替尼后大鼠体内的组织分布,组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高,Data on file.,组织中YN968水平（ng/ml）,期临床
10、研究疗效结果,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效概况,Data on file.,阿帕替尼在不同实体瘤中的II期研究简述,https:/www.clinicaltrials.gov,阿帕替尼治疗晚期肝癌临床研究,单臂、随机、开放、多中心临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,2014 ASCO annual meeting. Abstract 4019.,两组的ORR及DCR比较：,治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果,两组
11、的mTTP及mOS比较：,2014 ASCO annual meeting. Abstract 4019.,治疗晚期肝细胞癌的期安全性结果,2014 ASCO annual meeting. Abstract 4019.,随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究,阿帕替尼治疗晚期肺癌临床研究,分层因素：对主要疗效指标OS按照转移灶累及器官数（2个，2个）进行亚组分析。,主要研究终点：无进展生存期（PFS）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL）,2012 ASCO annual meeting. Abstract 7548.,研究关键结论
12、：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,2012 ASCO annual meeting. Abstract 7548.,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌临床研究,随机、开放、单中心的试验设计,主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性,Data on file.,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较,Data on file.,
13、与I期合并后的初步分析,纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守,与I期合并后的初步分析,结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力,Data on file.,安全性分析,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌主要不良事件,Data on file.,阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究,单中心安全性、耐受性剂量探索性研究,二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者(N=25),阿帕替尼750mg qd（28天为1周期，最多2次剂量减少）,p 0.05,IIa期试验规定33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mg qd,随
14、访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药,药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax),Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).,受试者ECOG评分0或1,开放、单臂、多中心研究,主要终点指标：PFS 次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物安全性和PK/PD相关性,阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌b期临床研究,Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).,阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性,Hu X,
15、et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).,主要研究终点：PFS,次要研究终点：OS,中位OS为10.6个月。56位中位PFS为3.3个月。56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%常见3/4级治疗相关不良事件为 手足皮肤反应,蛋白尿,高血压 血小板减少,白细胞减少等。,mPFS=3.3月,mOS=10.6月,小结,血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗的核心。VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路。阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性，已获CFDA批准，用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。VEGFR2在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤的I/II期临床研究中均获得较好疗效，是集聚潜力和希望的靶向药物。,谢 谢！,
