固体制剂车间清洁验证.docx

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1、 固体制剂片剂生产设备清洁验证方案文件名称固体制剂片剂生产设备清洁验证方案文件编号JB-YZ-Q-013-D编 制 人编制日期年 月 日复制份数审 核 人审核日期年 月 日颁发部门质量管理部批 准 人批准日期年 月 日生效日期年 月 日 颁发部门质量管理部、质检科、质保科、生产科、设备部、固体制剂车间编订依据药品生产质量管理规范2010年版、药品生产验证指南目录 项目 页次概述。3一. 验证小组成员及职责。3二 目的。3三. 周期。3四. 相关的文件。3五 设备。4六. 测试方法。5七. 接受限度。.。5八. 风险分析。5九. 抽样计划。6十. 对不符合接受限度的测试结果所采取的措施。11十二

2、. 再验证。11十三. 结论。11附件概述：新建固体制剂D级车间生产设备较多，由于经常换品种生产，因此生产设备的清洁消毒效果是片剂生产中防止药品交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期性再验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定要求，从而能自始至终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。针对三批（20120301、20120302、20120303）生产结束后分别对设备进行清洁验证。一. 验证小组成员及职责所在部门姓名生产副总生产部质量管理部质检科质保科设备部1验证小组组长负责验证方案的起草。组织验证的协调工作，以保证本验证

3、方案规定项目的顺利实施。2设备部负责组织试验所需仪器、设备的验证。负责仪器、仪表、量具等的校正。负责设备的维护保养。负责设备的操作。3 质量部负责取样及提供验证所需检测数据。负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析验证过程监督检查确保结果可靠性负责验证方案的批准和验证报告的批准4 生产部负责验证方案制定和实施。总结验证记录本次清洁验证工作自 年 月 日开始， 年 月 日结束。二. 目的清洁验证方案的目的是证明GHL-300型高速混合制粒机、GFG-150型高效沸腾干燥机、EYH-4000型二维运动混合机清洁操作规程、YK-250型摇摆式颗粒机、F-320粉碎机、DPP-250D2型平板

4、式铝塑泡罩包装机、BG-400E型高效智能包衣机等设备所使用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品无影响。 三.周期三批生产后，分别进行清洁验证研究。四.相关的文件表1JB-WS-G-005-DF-320粉碎机清洁操作规程JB-WS-G-007-DGHL-300型高速混合制粒机清洁操作规程JB-WS-G-009-DGFG-150型高效沸腾干燥机清洁操作规程JB-WS-G-006-DYK-250摇摆式颗粒机清洁操作规程JB-WS-G-021-DEYH-4000型二维运动混合机清洁操作规程JB-WS-G-011-DZPYK-51旋转式压片机清洁操作规程JB-WS-

5、G-010-DBG-400E型高效智能包衣机清洁操作规程JB-WS-G-018-DDPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机清洁操作规程验证指南清洁验证清洗验证设备表面取样清洁验证中最坏情况的选择检验操作规程微生物限度检测法五、设备表2序号设备编号设备名称与产品接触面积(m2)1JB-SB-107-CF-320粉碎机机3.42JB-SB-134-AGHL-300型高速混合制粒5.863JB-SB-114-CYK-250型摇摆式颗粒机2.364JB-SB-135-AGFG-150型高效沸腾干燥机12.25JB-SB-136-AEYH-4000型二维运动混合机25.66JB-SB-138-AZPYK

6、-51旋转式压片机8.367JB-SB-139-ABG-400E型高效智能包衣机12.88JB-SB-115-CDPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机3.2与产品接触面积总和(m2)73.785.1设备清单有关片剂生产线的所有机器列出如下：1 F-320粉碎机2. GHL-300型高速混合制粒机3. YK-250型摇摆式颗粒机4. GFG-150型高效沸腾干燥机5. EYH-4000型二维运动混合机6. ZPYK-51旋转式压片机7. BG-400E型高效智能包衣机8. DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机5.2验证范围机器l F-320粉碎机l GHL-300型高速混合制粒机l YK-

7、250 型摇摆式颗粒机l GFG-150型高效沸腾干燥机l EYH-4000型二维运动混合机l ZPYK-51旋转式压片机l BG-400E型高效智能包衣机l DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机六、测试方法清洁验证研究用擦拭取样法取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。对残留成分擦拭取样。l 抽样方法擦拭法最终淋洗水取样法七、接受限度l 目测检查接受限度设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面l 微生物测试接受限度对擦拭样品：微生物限度 1CFU/cm2 ，即 25 CFU / 棉签对冲淋样品：微生物含量: 25 CFU/ml

8、l 残留物限度的计算中药制剂中所含成分较多，残留成分不好确定。本次验证根据含量测定时以黄芩苷计不得少于mg/片，确定本清洁验证同样将黄芩苷作为药品残留成分指标 (见附件24) l 检测次数三批(20120301、20120302、20120303)生产结束后分别进行清洁验证。八、 风险分析 由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件16风险分析表九、抽样计划生产结束后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部位如下：9.1 擦拭法根

9、据风险分析，在下列抽样部位取样：9.1.1F-320型粉碎机总共4个取样点:表3:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗上侧面200下侧面200出料口内表面200粉碎齿内表面2009.1.2GHL-300型高速混合制粒机总共7个取样点:表4:部件名称取样位置 (cm2)取样面积制粒锅侧面200底面200出料口内表面200腔盖盖的边缘 200内表面200切粒切刀桨片全部搅拌切刀下表面2009.1.3 YK-250型摇摆式颗粒机总共4个取样点:表5:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗内表面200内表面200滚筒内侧面200外底部2009.1.4GFG-150型高效沸腾干燥机总共5个取样

10、点:表6:部件名称取样位置(cm2)取样面积上盖内表面200筛网上表面200出料口内表面200密封圈内表面200容器内表面2009.1.5EYH-4000型二维运动混合机总共3个取样点:表7:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料口内表面200边缘200出料口内表面200 9.1.6ZPYK-51旋转式压片机总共8个取样点:表8:部件名称取样位置(cm2)取样面积下料斗内表面200加料器表面200孔200出片器内表面200除粉器内表面200转盘侧面200底面200模孔内表面2009.1.7 BG-400E型高效智能包衣机总共5个取样点:表9:部件名称取样位置(cm2)取样面积包衣锅侧面200

11、底部200顶部200接缝处200边缘2009.1.8 DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机总共4个取样点:表10:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗侧面200底部200盘刷表面200滚刷表面2009.2淋洗水取样BG-400E型高效智能包衣机取样部位：硅胶管、喷枪EYH-4000型二维运动混合机取样部位：腔体9.3微生物取样点9.3.1 SF-320型粉碎机总共4个取样点:表11:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗上侧面25下侧面25出料口内表面25粉碎齿内表面259.3.2GHL-300型高速混合制粒机总共7个取样点:表12:部件名称取样位置 (cm2)取样面积制粒锅侧面

12、25底面25出料口内表面25腔盖盖的边缘 25内表面25切粒切刀桨片25搅拌切刀下表面259.3.3YK-250型摇摆式颗粒机总共4个取样点:表13:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗内表面25内表面25滚筒内侧面25外底部259.3.4GFG-150型高效沸腾干燥机总共5个取样点:表14:部件名称取样位置(cm2)取样面积上盖内表面25筛网上表面25出料口内表面25密封圈内表面25容器内表面259.3.5EYH-4000型二维运动混合机总共3个取样点:表15:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料口内表面25边缘25出料口内表面25 9.3.6 ZPYK-51旋转式压片机总共8个取

13、样点:表16:部件名称取样位置(cm2)取样面积下料斗内表面25加料器表面25孔25出片器内表面25除粉器内表面25转盘侧面25底面25模孔内表面259.3.7 BG-400E型高效智能包衣机总共8个取样点:表17:部件名称取样位置(cm2)取样面积配液罐顶部25侧面25底部25包衣锅侧面25底部25顶部25接缝处25边缘259.3.8 DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机总共4个取样点:表18:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗侧面25底部25盘刷表面25滚刷表面259.4淋洗水取样BG-400E型高效智能包衣机取样部位：硅胶管、喷枪EYH-4000型二维运动混合机取样部位：腔体

14、十、.对不符合接受限度的测试结果所采取的措施检查测试过程1、检查分析所用的仪器 2、检查实验步骤3、检查抽样过程QA，QC及生产部对检查结果进行讨论修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。十一、再验证在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证：- 清洁程序变化时- 清洁剂变化时- 产品变化时十二、清洁验证过程记录 附件1-16风险分析表附件17目检和取样附件18目检和取样附件19分析结果附件20分析结果附件21 取样回收率试验附件22 清洗验证棉签特性研究附件23 清洗验证棉签取样附件24 接受限度的计算 十三、结论测试结果不得大于计算出的检测限.设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验证有

15、效。 微生物限度符合要求。附件1: 风险分析表: 设备名称: F-320型粉碎机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否123加料斗出料斗粉碎齿内表面内表面内表面XXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性 MMM xxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果 见清洁验证方案 1.2* 取样部位： 共4个取样点见表3

16、附件2: 风险分析表:设备名称: GHL-300型高速混合制粒机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人.序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否12345制粒锅出料口腔盖切粒切刀搅拌切刀内表面内表面内表面表面表面XXXXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MMMHHXxxxX清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清

17、洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1.2*取样部位： 共7个取样点 见表4. 附件3: 风险分析表: 设备名称:YK-250型摇摆式颗粒机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否12加料斗滚筒 表面侧面XX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MHxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1

18、.2* 取样部位： 共4个取样点见表5附件4 : 风险分析表: 设备名称: GFG-150型高效沸腾干燥机 日期: 12341.11.22.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号 部件名称*取样部位药品接触表面是 否是否12345上盖筛网出料口密封圈容器内表面表面内表面内表面内表面xxxxx与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性LHH MMxxxxX清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够

19、有效清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案1.2 取样部位：共5个取样点见表6附件5: 风险分析表: 设备名称: EYH-4000型二维运动混合机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否123加料口出料口腔体内表面内表面内表面XXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MMH xxx清洁方法不足够有

20、效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案1.2* 取样部位： 共3个取样点见表7附件6: 风险分析表: 设备名称: ZPYK-51旋转式压片机 日期:12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否123456下料斗加料器出片器除粉器转盘模孔内表面表面及孔内表面内表面表面内表面XXXXXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉

21、污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MHM MMHxxxxxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果 见清洁验证方案1.2* 取样部位： 共8个取样点见表8附件7: 风险分析表: 设备名称: BG-400E型高效智能包衣机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期

22、4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否123包衣锅硅胶管喷枪表面及孔 表面表面XXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性HM H xxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1.2* 取样部位： 共5个取样点见表9附件8: 风险分析表: 设备名称: DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责

23、人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否123加料斗盘刷滚刷内表面表面表面XXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性 MMM xxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1.2* 取样部位： 共4个取样点见表10附件9: 风险分析表: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否123加料斗出料斗粉碎齿内表面内

24、表面内表面XXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性 MMM xxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果 见清洁验证方案 1.2* 取样部位： 共4个取样点见表11附件10: 风险分析表:设备名称: GHL-300型高速混合制粒机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人.序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否12345制粒锅出料口腔盖切粒切刀搅拌切刀

25、内表面内表面内表面表面表面XXXXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MMMHHXxxxX清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1.2*取样部位： 共7个取样点 见表12 附件11: 风险分析表: 设备名称:YK-250型摇摆式颗粒机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险

26、4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否12加料斗滚筒 表面侧面XX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MHxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1.2* 取样部位： 共6个取样点见表13附件12 : 风险分析表: 设备名称: GFG-150型高效沸腾干燥机 日期: 12341.11.22.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号 部件名称*取样部位药品接触表面是 否是否12345上盖筛网出料口密封圈容器内表面表面内表面内表面内表面xxxxx与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性LHH MMxxxx