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1、国际单克隆抗体研究文献分析中国医学科学院医学信息研究所中央级公益性基本科研业务费专项资助.课题名称:信息可视化在医学信息分析中的应用研究(编号CR2009029)李海存 王敏 许培扬北京协和医学院医学信息研究所,100020文摘：目的：通过比较分析1999年至2008年单克隆抗体主要研究国家和机构的科研产出及单克隆抗体的研究领域、热点等，为科研工作者和科研管理者提供参考。方法：利用文献计量学方法，对Web of Science(SCIE)收录的单克隆抗体论文的时间、国家、机构、期刊进行分析；同时结合共词分析、聚类分析和可视化分析方法，对单克隆抗体研究有关的论文开展主题分析。结果：美国在单克隆抗
2、体研究领域科研论文的数量和质量遥遥领先；大学是单克隆抗体领域科研的主力军。结论：美国等发达国家在国际单克隆抗体研究中占据主导地位，中国近10年虽然发展迅速，但与发达国家相比还有较大差距。关键词： 单克隆抗体; 信息可视化; 文献计量分析; 聚类分析;共词分析A Literature Analysis in International Monoclonal Antibody ResearchLi Haicun, Wang Min ,Xu PeiyangInistitute of medical information, Peking Union medical college, 100020Ab
3、stract: Objective:The aim of the study is to compare the contribution of different world regions and institutes in monoclonal antibody research productivity, and discover the main subjects and hot topics in monoclonal antibody field. Methods:The articles on monoclonal antibody were searched in web o
4、f science database(SCIE), based on bibliometric method, various fields like publication year, country of publications, journals and institutes were analyzed exhaustively; A detailed analysis on the main subjects and topics were analyzed by using co-word analysis,cluster analysis and visualization an
5、alysis. Results:The researchers in USA published a large number of high quality papers,and universities play an important role in this field.Conclusion: the developed countries especially USA play a dominant role in this field.China has made a great progress in recent ten years,but still lagged behi
6、nd the developed countries.Keywords: monoclonal antibody;information visualization; bibliometrics; cluster analysis; co-word analysis国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020)将提高自主创新能力作为国家长期战略，并把生物技术作为未来重点发展的前沿技术1。国家“十一五”科学技术发展规划选择生物和医药技术等领域作为超前部署的重点，计划实施疫苗与抗体工程等重大项目2。国家在抗体药物领域投入巨大，而抗体药物等生物医药产品具有研发周期长、高投入、高技术、竞争激烈
7、、高风险、潜在的法律责任大等特点3，因此把握单克隆抗体的主要研究领域、主要技术和发展趋势等对我国单克隆抗体领域的科研发展十分重要。本文单克隆抗体研究文献分析主要包括两大部分：一是采用基于数量统计的文献计量学方法，对Web of Science(SCIE)收录的单克隆抗体论文的时间、国家、机构、期刊进行分析，了解单克隆抗体研究的时间、期刊、国家和机构分布；二是综合运用共词分析、聚类分析和可视化分析方法，对单克隆抗体研究有关的论文开展主题分析，并对结果进行可视化展示，更加准确、直观地揭示单克隆抗体研究的主要领域、研究热点等。1.资料来源和方法1.1资料来源本文主要采用Thomson Reuters
8、科技信息集团ISI Web of Science数据库作为检索对象（即SCIE收录文献），检索时间范围是1999-2008年，数据库更新时间截止到2009年11月22日。1.2方法首先在PubMed、Embase数据库中对单克隆抗体进行预检索，抽取题名、关键词和摘要中抽取的相关主题概念，同时参考这两个数据库中与单克隆抗体有关的主题词，从而确定单克隆抗体的检索策略（详见附录）。在Web of Science（SCIE）数据库中，采用一般检索方式，将制定的检索策略在题名/主题中进行检索，出版时间限定为1999-2008年，文献类型限定为Article和Review，检索结果为50357篇（检索时间
9、为2009-11-22）。采用基于数量统计的文献计量分析方法，利用Thomson Data Analysis（以下简称TDA）4。对单克隆研究论文的时间分布、国别分布、机构分布、期刊分布进行分析。在文献分析中，数据分析的准确性是影响分析的一个重要因素，由于数据地址字段不规范，因此在开展数据分析前，首先利用TDA清洗功能，对地址中的国家、机构等字段进行规范。此外，本文的国家和机构分布仅对第一作者所在的国家、机构进行分析。2.统计与分析2.1单克隆抗体研究文献的时间趋势1999-2008年10年间，Web of Science数据库共收录单克隆抗体文献50357篇。前期文献调研显示，单克隆抗体的研
10、究于上世纪90年代中期达到高峰5。对1999-2008年国际单克隆抗体研究文献分析显示（见图1），1999-2008年每年文献量变化不大，未出现增长现象，甚至在2001-2006年出现文献回落现象。中国单克隆抗体文献量从1999年的51篇增长到2008年的273篇，增长速度较快，但总量亟待提高，2008年中国的单克隆抗体研究的文献量不足全球的5%。图 1 1999-2008年Web of Science数据库收录的单克隆抗体文献时间分布2.2单克隆抗体研究文献的国家/地区分布与合作对国际单克隆抗体研究发表文献所在的国家/地区进行分析显示（见表1），美国发文量高居首位，10年共发表17520篇，
11、占全部文献量的34.79 %，其次分别为日本、德国、英国、法国、意大利、荷兰、加拿大和中国等，但各国均未超过全部文献量的10%，其中中国发文量为1205篇，占全部文献量的2.39%。美国发表的17520篇单克隆抗体研究文献的总被引频次为482396，占全部文献被引频次的46.43%，遥遥领先于其他国家，其篇均被引也高达27.53次/篇。在总被引频次排名前10的国家中，英国、荷兰、德国和法国等国的篇均被引频次也较高。中国的篇均被引频次较低，为4.85次/篇，远低于全球文献篇均被引频次，说明中国的单克隆抗体研究水平有待进一步提高。利用TDA软件，采用国家-国家共现分析方法，对发表单克隆抗体论文的前
12、40个国家（发文量大于100篇，文献量占总文献量的96.85%）进行分析，生成国际单克隆抗体研究国家合作网络图谱（见图2）。美国是单克隆抗体研究的核心主体，英国、荷兰、德国、加拿大等发达国家与其开展科研合作较多，发展中国家巴西、墨西哥与美国的科研合作也很紧密。表 1 1999-2008年Web of Science数据库收录的单克隆抗体文献发文量前10个国家序号国家文献量所占比例（%）被引次数篇均被引次数1USA1752034.79 48239627.53 2Japan48879.70 6306312.90 3Germany37357.42 7231919.36 4UK33166.58 898
13、8627.11 5France24134.79 4754019.70 6Italy21354.24 3846918.02 7Netherlands15273.03 3553723.27 8Canada14712.92 2822319.19 9China12052.39 58394.85 10Australia11382.26 2067318.17 图 2 1999-2008年Web of Science数据库收录的单克隆抗体文献的国家/地区合作网络2.3单克隆抗体研究文献的机构分布对国际单克隆抗体研究发表文献所在的机构进行分析显示（见表2），发文量前10的机构中，有8个分布在美国，显示出美国在
14、单克隆抗体研究方面的雄厚实力。值得注意的是进入前10名的机构中有9个为大学，说明大学是单克隆抗体研究领域开展基础研发的主力军。表 2 1999-2008年Web of Science数据库收录的单克隆抗体文献机构分布序号机构国家文献量被引次数篇均被引次数1Univ TexasUSA75827188 35.87 2Harvard UnivUSA47517741 37.35 3UCLUK42013168 31.35 4NCIUSA36113432 37.21 5Washington UnivUSA33912587 37.13 6Univ PennUSA33210092 30.40 7Univ Mu
15、nichGermany3098726 28.24 8Mem Sloan Kettering Canc CtrUSA27111193 41.30 9Univ Calif Los AngelesUSA26813224 49.34 10Mayo Clin & Mayo FdnUSA25410591 41.70 2.4 单克隆抗体研究的期刊分布对国际单克隆抗体研究发表文献所在的期刊进行分析显示（见表3），载文量位居前10的期刊共载文6079篇，占总文献量的12.03%，其中免疫类、肿瘤类期刊分别有3种，这与单克隆抗体主要应用于肿瘤治疗是一致的。这10种期刊影响因子最高的是JOURNAL OF CLIN
16、ICAL ONCOLOGY，达17.157。2008版ISI期刊引证报告显示，这10种期刊近年来年度被引频次大部分呈稳定上升趋势，期刊的被引半衰期平均为5.69年，表明单克隆抗体研究领域的期刊在近年来保持了比较稳定的发展态势和学术水平，为科学进步提供了良好的交流平台。载文量排名前10期刊中9种期刊的出版地为美国，显示美国在单克隆抗体研究和期刊出版上形成了良好的相互促进环境。表 3 1999-2008年Web of Science数据库收录的单克隆抗体文献期刊分布序号期刊载文量文献量影响因子*1JOURNAL OF IMMUNOLOGY12280022-17676.000 2JOURNAL OF
17、 VIROLOGY9410022-538X5.308 3JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY7920021-92585.524BLOOD7120006-497110.4325CLINICAL CANCER RESEARCH6931078-04326.4886CANCER RESEARCH5330008-54727.5147INFECTION AND IMMUNITY5080019-95673.9878JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS4840022-17592.129JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY4190732-
18、183X17.15710TRANSPLANTATION3990041-13373.816注：*期刊影响因子均源自2008版ISI期刊引证报告2.5单克隆抗体研究的学科分布对国际单克隆抗体研究发表文献所在的学科进行分析显示，50357篇单克隆研究文献共分布在150个学科类目，对论文量大于250篇的前50个学科（覆盖49249篇，占全部文献量的97.80%），应用SPSS软件和TDA软件对其进行共现分析，挖掘与单克隆研究有关的各学科的关系。SPSS采用层次聚类分析方法（聚类算法采用Between Groups Linkage（组间连接），相似度计算采用Cosine法），结果显示50个学科聚成22个
19、类，其中11个类为多学科聚集而成，另外11个学科各自成类。同时将TDA生成的学科-学科共现图谱与SPSS聚类图谱相结合，生成单克隆抗体学科类目关系分布图（见图3），分析结果显示单克隆抗体研究是一个交叉学科，涉及免疫学、肿瘤学、生物化学与分子生物学、药理与药剂学、血液学、细胞生物学、生物技术等多个学科类目。图 3 1999-2008年Web of Science数据库收录的单克隆抗体文献的学科关系网络2.6单克隆抗体研究热点2005年-2009年单克隆抗体领域共发表文献25061篇，选取占总文献2%（被引排名前500）的高引文献进行分析，以便把握单克隆抗体近年来的研究热点。利用CiteSpace
20、软件，对这500篇的文献题名、摘要、关键词中的突发词进行分析，生成单克隆抗体研究热点图谱（见图4）。分析显示单克隆抗体的应用已经深入到整个生物医学的各个领域。从1986年美国FDA批准抗CD3单抗OKT3用于器官移植的抗排异反应以来，单克隆抗体在临床应用方面也取得了很快的进展，主要用来诊断和治疗肿瘤、自身免疫疾病、风关节炎、炎症和免疫失调等疾病6,7。图4中显示克罗恩病、复发恶性胶质瘤、转移性大肠癌、类风湿关节炎等疾病是当前文献中涉及较多的疾病领域。CD40分子是属于肿瘤坏死因子受体超家族成员的一种跨膜糖蛋白，通过单克隆抗体激发CD40分子不仅可以直接作用于CD40 分子的肿瘤细胞，其介导的信
21、号还可在多个环节影响肿瘤发生、发展，有较好的抗肿瘤应用前景8,9。表皮生长因子受体（EGFR）是位于细胞膜的蛋白激酶受体，对维持细胞生长、增殖等起关键作用10。EGFR过度激活可以促使恶性肿瘤细胞增殖、血管形成，促进转移、抑制凋亡。因此EGFR也是抗肿瘤分子靶向研究中关注最为广泛、研究最为深入、也是最有前途的治疗靶点之一。图 4 1999-2008年Web of Science数据库收录的单克隆抗体文献的研究热点图谱3.讨论本文采用信息可视化方法、工具和传统的文献计量学方法对国际单克隆抗体文献进行分析，并将结果做可视化展示，初步揭示了国际单克隆抗体研究的主要领域、研究热点等,但在可视化图谱的进
22、一步解释上还需要更进一步了解专业知识并咨询领域内专家。发达国家特别是美国在单克隆抗体领域起步早、研究深入、实力雄厚，国际单克隆抗体的研究已经度过了高峰发展期，正处于平稳发展阶段，但仍是当前的重点研究领域11。虽然中国单克隆抗体研究科研产出增长迅速，但在数量和质量上与发达国家仍有较大的差距，研究水平有待进一步提高。我国在单克隆抗体研究领域应紧跟国际前沿热点如CD40分子、表皮生长因子受体等，开展单克隆抗体转化医学研究，加快其在临床上的应用，特别是在克罗恩病、复发恶性胶质瘤、转移性大肠癌和类风湿关节炎等疾病的治疗应用。此外，我国需要进一步加大对单克隆抗体研究的资金投入，同时加强与其他国家特别是美国
23、等发达国家和优秀科研机构的交流合作，提高我国的国际影响力，促进我国单克隆抗体领域的快速发展。参考文献1中华人民共和国科学技术部.国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年).EB/OL.2009.3.7. 2中华人民共和国科学技术部.国家“十一五”科学技术发展规划.EB/OL.2009.3.7.3王磊编著.生物制药专利对策M.北京:军事医学科学出版社,2008:5-64Thomson Reuters.Thomson Data Analyzer.EB/OL2009.4.7. 5吴曙霞,雷霆,武士华.关键生物技术的研究发展趋势预见分析.军事医学科学院院刊.2007,3I(6):538-
24、5426冯仁青,郭振泉,宓捷波.现代抗体技术及其应用7张弢,陈卫,浦迪,张娟,王旻.抗体药物研究进展与趋势.中国新药杂志,2008,17(9):713-7188汤琳,张学光.CD40单克隆抗体的抗肿瘤机制及其应用.世界肿瘤杂志,2008,7(3):222-2249Law CL, Gordon KA, Collier J el al.Preclinical antilymphoma activity of a humanized anti-CD40 monoclonal antibody, SGN-40. Cancer Res.2005,65(18):8331-833810 刘慧龙,徐建明.EG
25、FR单抗治疗结直肠癌研究进展.临床肿瘤学杂志,2008,13(10): 948-95311同5附录：Web of Science（SCIE）数据库单克隆抗体检索策略式(Title=monoclonal antibod* or abciximab or abt 874 or adalimumab or adecatumumab or afelimomab or alemtuzumab or amg 714 or apolizumab or atlizumab or aurograb or bapineuzumab or basiliximab or bavituximab or belimuma
26、b or bertilimumab or bevacizumab or biciromab or BMA 031 or catumaxomab or centoxin or certolizumab pegol or cetuximab or chir 12.12 or clenoliximab or cp 751871 or cp 870893 or daclizumab or denosumab or eculizumab or edobacomab or edrecolomab or efalizumab or epratuzumab or ertumaxomab or fanoleso
27、mab tc 99m or fg 3019 or fontolizumab or galiximab or gc 1008 or gemtuzumab ozogamicin or golimumab or ibalizumab or ibritumomab tiuxetan or immunoliposome or immunotoxin or immunotoxin LMB2 or infliximab or inolimomab or inotuzumab ozogamicin or ipilimumab or keliximab or labetuzumab or lerdelimuma
28、b or lexatumumab or lumiliximab or mapatumumab or matuzumab or mepolizumab or metelimumab or mln 02 or motavizumab or mycograb or nacolomab tafenatox or natalizumab or nimotuzumab or ocrelizumab or odulimomab or ofatumumab or OKT 3 or OKT 4 or OKT 6 or OKT 8 or omalizumab or palivizumab or pemtumoma
29、b or pexelizumab or pf 4383119 or pf 547659 or PRO 140 or ranibizumab or reslizumab or rituximab or rovelizumab or sevirumab or sgn 30 or siplizumab or sulesomab or sulesomab tc 99m or tefibazumab or tgn 1412 or ticilimumab or tositumomab i 131 or trastuzumab or ustekinumab or visilizumab or volocix
30、imab or xomazyme or ym 337 or zanolimumab or muromonab or certolizumab or elotuzumab or enlimomab or etaracizumab or farletuzumab or figitumumab or inflliximab or matummab or mepofizumab or oregovomab or oxaliplatin or paclitaxel or pagibaximab or panitumumab or paniturnumab or pertummab or pertuzumab or rhuMAb or sibrotuzumab or tanezumab or tocilizumab or tosituinomab or tremelimumab or zalutumumab) OR (Topic=monoclon* same antibody*) AND (Year Published=1999-2008) AND (Document Type=Article or Review)
