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1、广西宝瑞坦制药有限公司起草人日 期管理标准验证管理审核人日 期颁发部门：质量管理部批准人日 期文件编码：TS-VF-S-027生效日期页 号1/12文件标题：口服固体生产线设备清洁再验证方案分发部门：工程设备部、生产部、质量管理部变更记载：版本号 批准日期 生效日期 01 变更摘要：目录1、职责22、目的23、周期24、相关的 SOP25、设备36、测试方法47、接受限度48、风险分析49、抽样计划410、对不符合接受限度的测试结果所采取的措施1111、再验证1112、清洁验证过程记录1213、结论12附件13标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号
2、2/121. 职责1.1 QA负责整个清洁验证的安排1.2 QC 负责抽样及测试1.3 生产部负责设备的清洁.2. 目的口服固体生产线设备清洁再验证的目的是证明直接接触药品的生产设备CH-200槽型混合机、YK160摇摆式颗粒机、 CG-C-型热风循环烘箱、JZF-400型整粒、粉碎机、EYH-600二维运动混合机、ZP-37D旋转式压片机、BG-150D型高效包衣机、NJP-1000全自动胶囊充填机、DPH-130型多功能自动铝塑包装机、DXDP350自动充填包装机等设备搬到新车间安装生产使用后，所使用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品无影响。 3. 周
3、期连续三批生产后，进行清洗验证研究。4.相关的 SOPs表1:SOP-PD-304-00CH-200槽型混合机清洁操作规程SOP-PD-304-00YK160摇摆式颗粒机清洁操作规程SOP-PD-310-00CG-C-型热风循环烘箱清洁操作规程YK-160型整粒、粉碎机清洁操作规程EYH-600二维运动混合机清洁操作规程ZP-37D旋转式压片机清洁操作规程SOP-PD-307-00BG-150D型高效包衣机清洁操作规程NJP-1000全自动胶囊充填机清洁操作规程SOP-PD-311-00DXDP350自动充填包装机清洁操作规程SOP-PD-313-00DPH-130型铝塑泡罩包装机清洁操作规程
4、ESS-VD007验证指南清洁验证ESS-VD011清洗验证设备表面取样ESS-VD014清洁验证中最坏情况的选择SOP-QC-1075检验操作规程ESS-GM066微生物限度检测法标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号3/125、设备5.1设备清单表2:序号设备编号设备名称与产品接触面积(cm2)1CH-200槽型混合机20580YK160摇摆式颗粒机30003CG-C-型热风循环烘箱1907704YK-160型整粒、粉碎机30005EYH-600二维运动混合机280006ZP-37D旋转式压片机180007BG-150D型高效包衣机220008
5、NJP-1000全自动胶囊充填包填包装机60009DXDP350自动充填包装机290010DPH-130型铝塑泡罩包装机31005.2 验证范围 5.2.1 CH-200槽型混合机5.2.2. YK160摇摆式颗粒机5.2.3. CG-C-型热风循环烘箱5.2.4、YK-160型整粒、粉碎机5.2.5、EYH-600二维运动混合机5.2.6、ZP-37D旋转式压片机5.2.7、BG-150D型高效包衣机5.2.8、DXDP350自动充填包装机5.2.9、DPH-130型铝塑泡罩包装机5.2.10、NJP-1000全自动胶囊充填机标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-02
6、7版本号01页 号4/126、测试方法清洁验证研究用擦拭取样法和最终淋洗水取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究（附件15/16）。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭，对活性成分擦拭取样和淋洗水取样；每批清洁结束后连续三天对清洁后的设备进行微生物限度检查，以确定其清洁有效期。7、接受限度7.1目测检查可接受标准：设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面，擦拭后的白绸布应无可见污迹。7.2微生物测试接受限度7.2.1 对擦拭样品： 微生物含量: 2 CFU/cm2 ，即 50 CFU / 25 cm27.2.2对冲淋样品：微生物含量: 100 CFU/ml7. 3化学测
7、试接受限度：活性成分 (见附件18)擦拭样品：MC (mg/swab) = 2.28102 mg /100cm2 对冲淋样品：MC (mg/L) =7.4检测次数三批烟酸占替诺片生产结束后进行清洗验证。8、风险分析 由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件10风险分析表9、抽样计划9.1活性成分9.1.1擦拭法 根据风险分析，在下列抽样部位取样：9.1.1.1CH-200槽型混合机 表3: 总共4个取样点部件名称取样位置取样点 (cm2)取样面积混合槽
8、侧面CH-200-1100内表面CH-200-3100槽盖内表面CH-200-4100搅拌桨轴和桨片CH-200-5全部标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号5/129.1.1.2 YK160摇摆式颗粒机总共3个取样点表4部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)加料斗内表面YK160-1100七角滚筒轴内外YK160-2100出料挡板内表面YK160-31009.1.1.3 CG-C-型热风循环烘箱总共6个取样点表5部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)装料托盘3个内侧面DPH-130-1100表面DPH-130-21009.1.1.4 YK-
9、160型整粒、粉碎机表6:总共3个取样点:部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)上料斗内表面YK-160-1100内表面YK-160-2100出料口内表面YK-160-51009.1.1.5 EYH-600二维运动混合机总共3个取样点:表7部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)加料口内表面EYH-600-1100边缘EYH-600-2100出料口内表面EYH-600-3100标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号6/129.1.1.6 ZP-37D旋转式压片机表8 总共8个取样点:部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)下料斗内表面ZP-
10、37D-1100饲料靴表面ZP-37D-2100孔ZP-37D-3100出片器内表面ZP-37D-4100除粉器内表面ZP-37D-5100转盘侧面ZP-37D-6100底面ZP-37D-7100模孔内表面ZP-37D-81009.1.1.7 BG-150D型高效包衣机表9:总共8个取样点:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)配料锅顶部BG-150D-1100侧面BG-150D-2100底部BG-150D-3100包衣锅侧面BG-150D-4100底部BG-150D-5100顶部BG-150D-6100接缝处BG-150D-7100边缘BG-150D-81009.1.1.8 DXDP350
11、自动充填包装机表10:总共4个取样点:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)加料斗侧面DXDP350-1100底部DXDP350-2100分料刷表面DXDP350-3100滚刷表面DXDP350-4100标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号7/129.1.1.9 DPH-130型铝塑泡罩包装机总共4个取样点:表11部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)加料斗侧面DPH-130-1100底部DPH-130-2100分料刷表面DPH-130-3100滚刷表面DPH-130-41009.1.1.10 NJP-1000全自动胶囊充填机总共4个取样点表
12、12部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)下料斗内表面NJP-1000-1100饲料靴表面NJP-1000-2100孔NJP-1000-3100出囊器内表面NJP-1000-4100除粉器内表面NJP-1000-5100转盘侧面NJP-1000-6100底面NJP-1000-71009.1.2淋洗水取样9.1.2.1 BG-150D型高效包衣机取样部位：硅胶管、喷枪 9.1.2.2 TB-65保温搅拌机（配料锅）取样部位：腔体9.2微生物取样点9.2.1擦拭取样标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号8/129.2.1.1 CH-200槽型混合机
13、表13: 总共5个取样点:部件名称取样位置取样点 (cm2)取样面积混合槽侧面CH-200-125底面CH-200-225内表面CH-200-325盖内表面CH-200-425搅拌切刀桨片CH-200-5全部9.2.1.2 YK160摇摆式颗粒机总共3个取样点:表13:部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)加料口内表面YK160-125滚轴轴内外YK160-225出料口内表面YK160-3259.2.1.3 CG-C-型热风循环烘箱表16:总共10个取样点:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)烘盘表面CG-C-A25内侧面CG-C-B25箱体左侧CG-C-C25右侧CG-C-D25顶部
14、CG-C-E25接缝处CG-C-F25台车托架CG-C-G25边缘CG-C-H25箱门内表面CG-C-I25密封条CG-C-J25标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号9/12 9.2.1.4 YK-160型整粒、粉碎机总共3个取样点:表6:部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)上料斗内表面YK-160-125内表面YK-160-225出料口内表面YK-160-5259.2.1.5 EYH-600二维运动混合机总共4个取样点:表7部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)加料口内表面EYH-600-125边缘EYH-600-225罐腔内挡板EY
15、H-600-325出料口内表面EYH-600-4259.2.1.6 ZP-37D旋转式压片机总共8个取样点:表8部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)下料斗内表面ZP-37D-125饲料靴表面ZP-37D-225孔ZP-37D-325出片器内表面ZP-37D-425除粉器内表面ZP-37D-525转盘侧面ZP-37D-625底面ZP-37D-725模孔内表面ZP-37D-825 标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号10/12 9.2.1.7 BG-150D型高效包衣机总共8个取样点:表9:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)配料锅顶部BG
16、-150D-125侧面BG-150D-225底部BG-150D-325包衣锅侧面BG-150D-425底部BG-150D-525顶部BG-150D-625接缝处BG-150D-725边缘BG-150D-8259.2.1.8 DXDP350自动充填包装机总共4个取样点:表10:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)加料斗侧面DXDP350-125底部DXDP350-225分料刷表面DXDP350-325滚刷表面DXDP350-4259.2.1.9 DPH-130型铝塑泡罩包装机总共4个取样点:表11部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)加料斗侧面DPH-130-125底部DPH-130-22
17、5分料刷表面DPH-130-325滚刷表面DPH-130-425标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号11/129.2.1.10 NJP-1000全自动胶囊充填机总共7个取样点表12部件名称取样位置取样点 取样面积(cm2)下料斗内表面NJP-1000-125饲料靴表面NJP-1000-225孔NJP-1000-325出囊器内表面NJP-1000-425除粉器内表面NJP-1000-525转盘侧面NJP-1000-625底面NJP-1000-7259.2.2 淋洗水取样9.2.2.1 BGD-150D高效包衣机取样部位：硅胶管、喷枪9.2.2.2
18、TB-65保温搅拌机（配料锅）取样部位：腔体10、对不符合接受限度的测试结果所采取的措施10.1检查测试过程： 检查分析所用的仪器 检查实验步骤 检查抽样过程10.2 QA，QC及生产部对检查结果进行讨论10.3修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。11、再验证在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证：清洁程序变化时清洁剂变化时产品变化时标 题口服固体生产线设备清洁再验证方案 编 码TS-VF-S-027版本号01页 号12/1212、清洁验证过程记录 附件1-10风险分析表附件11目检和取样附件12目检和取样附件13分析结果附件14分析结果附件15 取样回收率试验附件16 清洗验证棉签特
19、性研究附件17 清洗验证棉签取样附件18 接受限度的计算 13. 结论对设备清洗后验证检查，目测无肉眼可见残留物，擦拭白绸布无污迹符合规定；活性成分残留量测试结果不得大于计算出的检测限，设备的清洁程序可以有效清除产品残留；微生物限度检测结果符合要求；则认为验证有效。 FormatA+B附件1: 风险分析表: 设备名称: CH-200槽型混合机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否1混合槽内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够
20、有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 侧面同上MX 同上同上同上2槽盖内表面X同上MX 同上同上同上 3搅拌桨轴和桨片X同上HX 同上同上同上取样部位： 共4个取样点 见表3.附件2 : 风险分析表:FormatA+B 设备名称: YK160摇摆式颗粒机 日期: 12341.11.2*2.1关 键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否1加料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 2七角滚筒全部位X同上MX 同上同上同上
21、3出料挡板内表面X同上MX 同上同上同上. 取样部位：共3个取样点见表4.FormatA+B附件3: 风险分析表: 设备名称: CG-C-型热风循环烘箱 日期: 12341.11.2*2.1关 键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否1装料托盘表面侧面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 2箱体内表面X同上MX 同上同上同上3台车表面X同上MX 同上同上同上4箱门内表面X同上MX同上同上同上取样部位：共取4个取样点见表5附件4:
22、风险分析表:FormatA+B 设备名称: YK-160型整粒、粉碎机 日期: 12341.11.2*2.1关 键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否1加料斗、料斗盖内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 2七角滚筒全部位X同上HX 同上同上同上 3筛网斗和筛网内表面X同上MX 同上同上同上出料挡板表面X同上MX同上同上同上 取样部位： 共4个取样点见表6.附件5: 风险分析表:FormatA+B 设备名称: EYH-600
23、二维运动混合机 日期: 12341.11.2*2.1关 键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否1加料口内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 2料筒内表面X同上HX同上同上同上 外表面XLX同上同上同上3混合罐挡板XHX同上同上同上出料口内表面X同上MX 同上同上同上取样部位：共取5个取样点见表7附件6: 风险分析表:FormatA+B 设备名称: ZP-37D旋转式压片机 日期: 12341.11.2*2.13.1 3.2
24、3.34.14.24.34.44.5序号部件名称取样部位药品接触表面关 键风险风险评估是否确认为有风险可能的原因验证措施验证计划日期负责人是否是否1下料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 2饲料靴表面及孔X同上HX同上同上同上 3出片器表面X同上MX同上同上同上4除粉器内表面X同上MX同上同上同上5压片室隔板表面X同上LX同上同上同上6转盘表面X同上MX同上同上同上7冲头和冲模内表面X同上LX同上同上同上8模孔内表面X同上HX同上同上同上总共8个取样点见表8附件7: 风险分析表:FormatA+B 设备名称: BG-150D型高效包衣
25、机 日期: 12341.11.2*2.13.1 3.23.34.14.24.34.44.5序号部件名称取样部位药品接触表面关 键风险风险评估是否确认为有风险可能的原因验证措施验证计划日期负责人是否是否1配料锅内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 2包衣锅表面及孔X同上HX同上同上同上 3硅胶管表面X同上MX同上同上同上4喷枪内表面X同上HX同上同上同上5压片室隔板表面X同上HX同上同上同上总共5个取样点见表9附件8: 风险分析表:FormatA+B 设备名称: DXDP350自动充填包装机 日期: 12341.11.2*2.13.1 3.
26、23.34.14.24.34.44.5序号部件名称取样部位药品接触表面关 键风险风险评估是否确认为有风险可能的原因验证措施验证计划日期负责人是否是否1加料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 2分料刷表面X同上MX同上同上同上 3滚刷表面X同上MX同上同上同上45总共3个取样点见表10附件9: 风险分析表:FormatA+B 设备名称: NJP-1000全自动胶囊充填机 日期: 12341.11.2*2.13.1 3.23.34.14.24.34.44.5序号部件名称取样部位药品接触表面关 键风险风险评估是否确认为有风险可能的原因验证措
27、施验证计划日期负责人是否是否1下料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 2饲料靴表面X同上MX同上同上同上 3出囊器内表面X同上MX同上同上同上4除粉器内表面XMX同上同上同上5转盘侧面XMX同上同上同上总共5个取样点见表12附件10: 风险分析表:FormatA+B 设备名称: DPH-130型铝塑泡罩包装机 日期: 12341.11.2*2.13.1 3.23.34.14.24.34.44.5序号部件名称取样部位药品接触表面关 键风险风险评估是否确认为有风险可能的原因验证措施验证计划日期负责人是否是否1加料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 2分料刷表面X同上MX同上同上同上 3滚刷表面X同上MX同上同上同上45
