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1、肿瘤中黏蛋白型O-聚糖的生物学特性及临床意义的讨论进展糖生物学讨论在近年得到了高度重视，已经成为继基因组学和蛋白质组学后的第三个讨论热点口】。糖类物质可与其它化合物结合构成生物大分子参加机体细胞组成，并与细胞的生长发育亲密相关。聚糖是指任何游离的或与另一类分子结合的糖或糖类组合的通称。它以共价键与蛋白质或脂类结合，从而在生物体内构成的多样糖类复合物（糖蛋白、蛋白聚糖及糖脂）。黏蛋白型O-聚糖结构存在糖蛋白中，它是以蛋白质为主，在蛋白质多肽链骨架上共价连接着寡糖链形成的生物大分子。其在生物体内分布广泛（细胞膜、溶酶体、细胞外液）。糖蛋白聚糖分为N.连接型，O-连接型及GPI（糖磷脂酰肌醇）连接型
2、三种。其中，O-连接型中最为丰富的O-糖基化修饰就是黏蛋白型-0聚糖。目前对其在体内的生物学功能还不甚了解，随着肿瘤发病率的不断攀升，今后黏蛋白型-0聚糖在肿瘤学方面的讨论显得尤为重要。1 .黏蛋白型O-聚糖基本核心结构及生物合成1.1 基本核心结构在黏蛋白中，0-聚糖通过N-乙酰氨基半乳糖与丝氨酸或苏氨酸的S/T残基相连接形成连接，该结构被称为黏蛋白型O-聚糖。黏蛋白型O-聚糖是由多肽：N-乙酰氨基半乳糖转移酶（PPGaINAC-TS）家族催化起始合成的，在肿瘤中经常伴随着黏蛋白型O-聚糖结构及数量上的转变，形成肿瘤特异聚糖结构。O-聚糖可延长为多种不同核心结构的类型，现已发觉的有GalNA
3、C-Ser/Thr,GIcNAc-Ser/Thr,Gal-Ser,Xyl-Ser,Man-Ser/Thr等八种。最简洁的黏蛋白型O-聚糖是GaINACal-S/T（即Tn抗原），为各核心亚型共有结构。在Tn抗原的基础上形成Corel结构亚型Gall-3GalNAc-（即T抗原）；而在Corel的基础上连接N-乙酰氨基葡萄糖进一步形成core2结构。此外常见的核心结构还有core3和core4,而Core5-core8并不多见。有讨论报道COre5存在于人类腺癌和组成胚胎肠道的细胞上，core6除在胚胎肠道，还在卵巢囊肿的黏蛋白中发觉。全部的核心结构可被进一步唾液酸化修饰，此外其O-聚糖的末端可
4、被岩藻糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖/半乳糖胺等。2 .生物体内黏蛋白型O-聚糖的合成及作用2.1 生物合成糖链的N乙酰半乳糖胺（GalNAC）与肽链的Ser/Thr残基上的羟基氧原子相连形成糖苜键，糖链为O-连接糖链，称为O-聚糖（O-GlyCan）。O-连接寡糖在N-乙酰半乳糖基转移酶的作用下,在多肽链的丝/苏氨酸的羟基上连接上N-乙酰半乳基,然后逐个加上糖基直至O-连接寡糖链的形成。2.1.1 合成特点细胞内场所-粗面内质网和高尔基体。不需糖链载体催化糖链生成的酶一（各种）糖基转移酶糖基供体一UDP/GDP-糖基衍生物糖链的合成在肽链合成后进行多数糖蛋白是膜结合蛋白，故O-连接多肽和其他糖蛋
5、白由m-RNA编码。O-糖甘型寡糖链糖基由核甘酸糖供应，糖基转移酶催化每一特异糖苜键合成均需相应特异糖基转移酶的作用催化糖链内部糖基的酶位于内质网。2.1.2 核心结构的合成及糖链的延长在多肽：-GaINAc转移酶的作用下，将UDP-GaINAc中的GaINAc糖基转移至肽链上，分别合成多个核心结构（见前述）。O-聚糖链的延长是在核心结构的基础上不断有序地添加糖基形成的。常添加以1,3连接的GIcNAc或B1,4连接的GaL而在外链骨架上的Bl,4Gal还可分支为GClNACB1,6Gal1,4分支，而在其外侧还可连续连接Bl,4Gal加以延长。末端结构的合成O-GaINAc聚糖其非还原末端的
6、糖基集团包括唾液酸化及L-岩藻糖化。在糖链形成的单糖，双糖及多糖阶段都可发生唾液酸化，糖链末端的Gal经2,3唾液酸转移酶作用而发生唾液酸化。L-岩藻糖化是血型抗原合成的前提。在I型及II型糖链基础上，GaI外侧连接FUc,生成血型0的抗原打算簇HI及H2抗原。通过不断添加alz3GalNAc生成A型及B型抗原打算簇。2.2 黏蛋白型O-聚糖的生物学功能2.2.1 对糖蛋白新生肽链的影响参加新生肽链的折叠并维持蛋白质的正确的空间构象；具有功能的糖蛋白的二聚体，往往依靠糖蛋白或糖-糖相互作用维系亚基的聚合和构象；有些蛋白质的投送信号存在于肽链内，但有些是与其糖链有关，糖蛋白的糖基化与肽链的折叠及
7、分拣亲密相关。2.2.2 糖蛋白的生物活性的影响爱护糖蛋白不受蛋白酶的水解,延长其半衰期；起屏障作用，影响糖蛋白的作用；聚糖还可以避开蛋白质中抗原打算簇被免疫系统识别而产生抗体。2.2.3 糖蛋白聚糖参加分子的识别作用聚糖中单糖分子连接的多样性是聚糖起到分子识别作用的基础，它包括受体与配体识别和结合也需聚糖的参加及细胞表面糖复合物的聚糖还能介导细胞-细胞的结合。3 .黏蛋白型O-聚糖与肿瘤特别的聚糖结构广泛存在于多种肿瘤中，他们在刺激肿瘤细胞的增殖，侵袭及介导细胞间的黏附等意义重大。糖链的转变可有多种形式如：糖链本身量的变化,糖前体的聚集，新型糖链结构的消失等肿瘤中Tn抗原，T抗原及被唾液酸修
8、饰的STn抗原和ST抗原等特别聚糖的消失提示了患者临床治疗风险的增加而伴随着这些特别聚糖的消失，和其相应结合的凝集素的特异识别结构也会随之变化，这些结构的特别可介导肿瘤的转移,因此抑制肿瘤转移，以聚糖为靶点可作为肿瘤治疗的新策略。3.1 消化道肿瘤Tn抗原在正常状况下隐藏地表达于黏蛋白，随着不完全糖基化，Tn抗原即会暴露。在正常胃肠道粘膜中，T抗原表达很少，但在相应的肿瘤细胞中却多数有表达，并被视为分化不良的腺癌和粘液癌的标志。此外富含O-聚糖的黏蛋白亦同胃癌的发生进展相关网。而一些相关的糖类抗原CA19-9,CA72-4对于胃癌及结直肠癌阿的早期诊断及同肿瘤的分期和预后有着明确的相关性。糖生
9、物学始终是肝癌诊断及治疗的热点领域区划，O-聚糖修饰的转变会引起一些蛋白质翻译后修饰的变化，从而奠定了肝细胞内的糖基转移酶及糖苜酶活性的变化，此为肝癌药物研发的方向之一。3.2 妇科肿瘤血清中糖类抗原CA-199,CA-153、CA125等对于卵巢癌及子宫内膜癌患者的筛查有着极其重要的诊断价值314,1叫靳立功等明对55例组织学分级不同的子宫内膜癌患者进行血清CA125的检测，结果显示CA125在子宫内膜癌血清中呈高表达，与临床分期和组织学分级亲密相关。3.3 肺癌在肺癌细胞中，其糖链结构亦发生了多种变化,且在癌变过程中也伴有末端残基结构的变化。岩藻糖基化修饰的增加，促进了多天线糖链的增加，同
10、时糖链的唾液酸化程度增加以及唾液酸的LeWiSX修饰增加I。】。糖链的合成是按肯定挨次由糖基转移酶合成的，故而肿瘤细胞的糖链结构发生特别的基础是其糖基转移酶的变化。沈力等网在肺癌细胞株A549中发觉，PPGalNACT2的表达较高，并推想其参加了肺癌细胞的分化，与细胞表面糖链结构的转变有着亲密的关系。3.4 乳腺癌通常乳腺上皮细胞中含有大量的O-聚糖中核心2结构。而在乳腺癌中，O-聚糖则以核心1结构为主。有讨论显示，在BT20和T47D乳腺癌细胞内，核心结构1,2的转变在于C21,6GlcNAcT的失活和3唾液酸转移酶活性的增加。后者活性的转变抑制了GIcNAc连接到O-聚糖链上，从而阻断核心
11、2结构的合成。ST6GalNAcI是一种唾液酸转移酶，负责在Tn抗原上连接一个唾液酸残基，在该O-糖链结构中合成Sialy-Tn抗原。Lirl等1191通过上调乳腺癌细胞MDA-MB-435ST6GalNAcI的表达，增加其2,6唾液酸的含量，随之发觉癌细胞之间及其与细胞外基质间的粘附力增加。高度O-糖基化的表皮I型跨膜黏蛋白(MUC-I)现已成为乳腺癌复发的标记物,Muc-I含有5个潜在的0糖基化位点，SOrenSen等【2。】在MUC-I的基础上添加0糖链结构，合成完整的糖肽抗原，免疫小鼠后发觉此可诱发具有肿瘤特异性的体液免疫反应。因此，在肽链的基础上采用糖基转移酶合成糖肽抗原，将为肿瘤疫
12、苗的开发供应美妙的前景。4展望生物体内蛋白质糖基化是一种重要的翻译后修饰，肿瘤细胞表面通常会存在特别糖基化，前者的产物即是特别的聚糖结构。-聚糖虽然只占整个糖蛋白的小部分,但有重要的生理学功能，它作为肿瘤细胞表面的终端信号在肿瘤的侵袭转移中发挥着重要的作用，有讨论显示糖链变化有利于癌症标记物的筛选，故而将糖链作为靶点来抑制肿瘤转移可为肿瘤治疗供应新方法。肿瘤糖蛋白糖链变化应用于临床有非常宽阔的前景。参考文献lTumbullJE,FieldAR.Emergingglycomicstechnologies.NatChemBiol,2007,3(2):74-77.吴士良.黏蛋白型O-聚糖：结构、功能
13、及与肿瘤的相关性.生命科学，2022,23(6):565-568.3FukudaM.Rolesofmucin-typeO-glycanssynthesizedbycore21,6-N-acelyglucosaminyltransferase.MethodsEnzymol,2006,416:332-346.4LiM,SongL,QinX.Glycanchanges：cancermetastasisandanti-cancervaccinesJ.JBiosci,2022,35(4):665-673.5HollingsworthMA,SwansonB.MucinsinCanceriprotectio
14、nandcontrolofthecellsurface.NatRevCancer.2004,4(1):45-60.6ThomasSN,SchnaarRL,KonstantopoulosK.PodocalyxinlikeproteinisanE-L-selectinligandoncoloncarcinomacells：comparativebiochemicalpropertiesofselectinligandsinhostandtumorcellJ.AmJPhysiolCellPhysiol,2022,296(3):505-513.7NortonPA,ComunaleMA,Krakover
15、J,etal.N-IinkedglycosylationofthelivercancerbiomarkerGP73J.JCellBiochem,2022,104(1):136-149.网张红凯.粘蛋白与胃癌的关系讨论进展J.中国癌症杂志，2002,12(3)：277-280.9齐艳美，周逢强，郭辉光.胃液及血清中癌胚抗原和糖类抗原联合检测在胃癌诊断中的临床意义J.中国医药,2022,6(13):9-11.10黄勤，梁栋伟，黄平.CEACA199联合检测在结直肠癌的表达及临床意义J.检验医学与临床,2022,9(5)：566-567.11常路丝，乔雍，魏红山.蛋白质糖基化修饰：新一代肝病靶标的分
16、子基础J.胃肠病学和肝病学杂志,2022,20(4):302-305.12熊将军，曹阳，张雨相.多项肿瘤标志物检测对原发性肝癌的诊断价值J.检验医学与临床,2022,9(2):157-160.邓雪红,叶小清滁迎春等血清CAl25、CEA与卵巢癌的相关性分析J.医学检验，2022,19(14):92-93.14侯松林,向斌.4种肿瘤标志物的检测对卵巢癌的诊断价值J.检验医学与临床,2022,9(4):418-419.15刘运华.糖类抗原125在子宫内膜癌患者血清中的表达及其临床意义J中外医学讨论,2022,9(7)2416靳立功,李光仪,简艳红等CA125对子宫内膜癌的检测及临床意义.中国有用妇
17、科与产科杂志,2002,18(4):196-197.17ArnoldJN,saldovaR,GalliganMCoetal.NovelglycanbiomarkersforthedetectionoflungcancerJ.JPfoteomeRes.2022,10(4):1755-1764.18沈力,闫石,吴祁生等.壳聚糖对肝癌和肺癌细胞株糖基化作用的影响J.江苏高校学报，2022,18(5):400-402.19LinSetal.Cellsurface2,6-sialyationaffectsadhesionofbreastcarcinomacells.ExpCellRes,2002,276:101-110.20SorensenALetal.ChemoenzymaticallysynthesizedmultimericTn/STnMUClglycopeptideselicitcancer-specificanti-MUClantibodyresponsesandoverridetolerance.Glycobiology,2006,16:107.
