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1、,国家根本药物政策及合理使用培训 抗糖尿病药的分类和作用特点,国家根本药物政策及合理使用培训,目录,胰岛素发现和开展的里程碑,胰岛素制剂的分类及特点,口服降糖药的分类及特点,胰岛素使用本卷须知,目录胰岛素发现和开展的里程碑 胰岛素制剂的分类及特点口服降糖,概述,抗糖尿病药分为两大类：胰岛素和口服降糖药。1型糖尿病的特点是患者的胰岛素分泌功能缺失，主要以补充胰岛素；2型糖尿病的特点是胰岛素抵抗和因胰岛细胞功能进行性下降而致血糖升高，早期可发生细胞功能缺失可用口服降糖药和胰岛素治疗,概述抗糖尿病药分为两大类：胰岛素和口服降糖药。,1921年夏季，加拿大外科医生 Banting、生理学教授Macle
2、od与另一名研究人员Best为首的多伦多大学研究小组开始糖尿病研究工作首先他们通过切除胰腺，使狗发生了糖尿病随后，在冷却的条件下成功地别离胰岛素1921年7月30日，Banting和Best使用原始的胰岛素提取物给发生了糖尿病的狗进行了注射，使糖尿病狗的血糖水平有了非常显著的降低以上的结果使Banting和Best 坚信，能够使得血糖水平降低的物质已经被他们别离了出来,胰岛素发现和开展的里程碑,1921年夏季，加拿大外科医生 Banting、生理学教授M,1922年1月， 研究小组使用初步提纯了的胰岛素提取物，给一名14岁患有糖尿病的男孩进行了治疗，患者的病情得到了显著的改善，但当治疗停止后，
3、一切糖尿病病症又接踵而来 研究小组已经找到了治疗糖尿病的方法基于多伦多研究小组为人类进步所作出的重大奉献，Banting 和 Macleod 于1923年被授予诺贝尔医学和生理学奖,胰岛素发现和开展的里程碑,1922年1月， 研究小组使用初步提纯了的胰岛素提取物，给一,1954年，英国生物化学家Fred Sanger弗雷德里克桑格发现了牛胰岛素的一级结构，“确认了胰岛素的氨基酸组成 1958 年Sanger获得了诺贝尔化学奖1965年我国科学家人工合成结晶牛胰岛素成功几乎获得诺贝尔奖,胰岛素发现和开展的里程碑,胰岛素发现和开展的里程碑,1969年，Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的
4、三维立体结构1969年Hodgkins获得了诺贝尔化学奖1961年，美国科学家安芬森C. B. Anfinsen完成天然胰岛素A、B链的合成与A、B链的拆、并1972年获得了诺贝尔化学奖,胰岛素发现和开展的里程碑,1969年，Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三,胰岛素结构,A链有21个氨基酸B链有30个氨基酸，AB两链之间有两处以二硫键连接,胰岛素结构A链有21个氨基酸,胰岛素制剂的分类及特点,胰岛素制剂的分类及特点半合成人人 猪 牛赖脯 门冬,胰岛素制剂的分类及特点,猪 牛 人,胰岛素制剂的分类及特点 猪 牛,胰岛素制剂的分类及特点,胰岛素制剂的分类及特点人胰岛素人工合成生物合
5、成人胰岛素半合成,胰岛素制剂的分类及特点,早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品，1936年才由Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化胰岛素晶体，同时也为以后长效胰岛素制剂的开展奠定了根底。1960年色谱技术出现以后，从而使高纯度的单一胰岛素分子的制备成为可能。实现了胰岛素纯化方面的历史性突破20世纪80年代初，丹麦的Novo公司生产的半合成胰岛素曾大量投放市场1982推出世界上第一个半合成人胰岛素，以猪胰岛素为原料，经过对猪胰岛素进行酶修饰后得到很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取代并广泛应用于临床，主要的制剂有美国Eli公司的优泌林系列Humulin 1983年和丹麦的N
6、ovo公司的诺和灵系列1987年,胰岛素制剂的分类及特点早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的,胰岛素制剂的分类及特点,1996 Lilly Humalog lispro赖脯胰岛素类似物获批准1999 超短效胰岛素类似物 - 诺和锐，美国注册商标Novo Log 2003 Aventis Lantus glargine甘精胰岛素在美国获准2004 超长效型胰岛素类似物 -地特Levemir,胰岛素制剂的分类及特点1996 Lilly Humalog,胰岛素制剂的分类及特点,胰岛素制剂的分类及特点胰岛素A8A10A21B28B29B3,胰岛素的制剂加工-参加添加剂,胰岛素,蛋白质精蛋白,胰岛素,
7、锌盐,精蛋白胰岛素复合物,参加蛋白质使胰岛素在体内缓慢释放,胰岛素锌结晶,对胰岛素粒子大小进行修饰,两种方法,延长胰岛素作用时间,胰岛素的制剂加工-参加添加剂胰岛素蛋白质胰岛素锌盐精蛋白胰岛,胰岛素的制剂加工-参加添加剂,胰岛素+ 锌 + 蛋白质,胰岛素 + 蛋白质,胰岛素 + 锌,低精蛋白锌胰岛素 (Isophane Insulin，NPH)精蛋白含量 = 胰岛素含量,精蛋白锌胰岛素Protamine Zinc Insulin精蛋白含量 胰岛素含量,胰岛素锌混悬液Insulin Zinc Suspensions70% 结晶胰岛素锌 + 30% 非结晶胰岛素锌,胰岛素锌混悬液Insulin Z
8、inc Suspensions100% 结晶胰岛素锌,精蛋白胰岛素注射液Isophane Protamine Insulin,胰岛素的制剂加工-参加添加剂胰岛素+ 锌 + 蛋白质胰岛素,胰岛素分类,根据胰岛素来源分类: 人胰岛素、牛胰岛素、猪胰岛素2. 根据胰岛素制备工艺分类:经动物胰腺提取或适当纯化的猪、牛胰岛素:传统胰岛素、单组分胰岛素半合成及合成人胰岛素：胰岛素类似物参加添加剂处理后的胰岛素混悬液,胰岛素分类根据胰岛素来源分类:,胰岛素分类,3.根据胰岛素作用时间长短分类超短效胰岛素(类似物)：门冬胰岛素和赖脯胰岛素短效胰岛素：动物胰岛素、中性胰岛素、重组人胰岛素诺和灵R、优泌林R、甘舒
9、霖R中效胰岛素：动物低精蛋白锌胰岛素，重组人胰岛素诺和灵N、优泌林NPH、甘舒霖N、万苏林N超长效胰岛素：甘精胰岛素(来得时、地特胰岛素(诺和平)预混胰岛素：诺和灵、诺和灵、优泌林、诺和锐30,胰岛素分类3.根据胰岛素作用时间长短分类,胰岛素分类,4. 按制剂性状分：可分为溶液剂和混悬剂两种溶液剂：是指将结晶型胰岛素制成酸性或中性pH值的溶液后供治疗用。 混悬液：是指为延长胰岛素作用时间而在胰岛素中参加添加剂进行结构修饰后制成的混悬液。,胰岛素分类4. 按制剂性状分：,胰岛素分类,5. 根据给药装置分类普通的胰岛素注射液：10ml西林瓶，浓度10ml：400IU 胰岛素笔芯：3ml卡式瓶，浓度
10、3ml：300IU，与胰岛素笔配合使用，剂量调整更加精确，携带方便特充装置：是指一种预填充3ml(100IU/ml)胰岛素的一次性注射装置，具有可换芯的胰岛素笔的优点的同时提高了平安特性，防止了更换笔芯可能带来的剂量或者品种发生错误的时机胰岛素持续皮下注入(CSII)泵：可提供一个稳定的根底胰岛素注人，并选择在白天和夜晚不同的注入速度，还按食物的质和量有方案地注入，最大程度地模拟正常人胰岛素的分泌模式，控制血糖的效果是最好的。胰岛素泵的缺点是所用胰岛素都是短效或超短效制剂，在皮下池中仅存小量胰岛素，一旦由于各种问题造成治疗突然中断，容易发生胰岛素缺乏并可能导致酮症酸中毒,胰岛素分类5. 根据给
11、药装置分类,胰岛素作用时间长短分类,胰岛素作用时间长短分类短 胰岛素作用时间,常见胰岛素的药效动力学,起效 达峰 持续 注射时间超短效 5-20 min 1-3 hr 2-5 hr 餐时短效动物0.5-1 hr 2-5 hr 6-8 hr 餐前30分钟短效人 0.5 hr 1-3 hr 8 hr 餐前30分钟中效 2 hr 4-12 hr 24 hr 每日2次长效 4 hr 10-20 hr 36 hr 每日1次超长效 1.5 hr 22 hr 每日1次,常见胰岛素的药效动力学,胰岛素制剂的分类及特点,胰岛素单体,胰岛素六聚体,胰岛素制剂的分类及特点 胰岛素单体 胰岛素六聚体,胰岛素制剂的分类
12、及特点,胰岛素多聚体与吸收,胰岛素制剂的分类及特点胰岛素多聚体与吸收,短效胰岛素,品种：诺和灵R，优泌林R,甘舒霖R 胰岛素注射液猪成分：中性可溶性人胰岛素 胰岛素猪灭菌水溶液,性状： 无色澄清溶液途径： 皮下注射 肌肉注射 静脉点滴给药时间：餐前30分钟皮下注射,皮下注射动物胰岛素1h起效，24h达峰，作用维持68h；皮下注射人胰岛素内起效，13h达峰，作用维持8h。,短效胰岛素品种：诺和灵R，优泌林R,甘舒霖R 性状： 无色澄,胰岛素制剂的分类及特点,短效胰岛素的利与弊,本卷须知短效胰岛素在皮下存在吸收过程，导致其峰形较宽，和人的正常生理分泌模式有一定差异短效胰岛素餐前30分钟用药不易把握
13、，进餐时间提前容易导致血糖控制不佳，进餐时间延后容易发生低血糖 用药特点：短效胰岛素一般在餐前30分钟皮下注射，是糖尿病患者控制血糖、特别是餐后高血糖最常用的剂型用药后30分钟内须进食含碳水化合物的食物通常与中效或长效胰岛素合并使用,胰岛素制剂的分类及特点短效胰岛素的利与弊本卷须知,胰岛素制剂的分类及特点,胰岛素类似物 Insulin Analog,胰岛素类似物是利用重组DNA技术，通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的、可模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质，它们具有与普通胰岛素不同的结构、理化性质和药动学特征超短效胰岛素：赖脯胰岛素和门冬胰岛素超长效胰岛素：甘精胰岛素和地特胰岛素,胰岛素制
14、剂的分类及特点胰岛素类似物 Insulin Anal,胰岛素制剂的分类及特点,赖脯胰岛素 Insulin Lispro，Lys(B28), Pro(B29),胰岛素制剂的分类及特点赖脯胰岛素 Insulin Lispr,胰岛素制剂的分类及特点,门冬胰岛素 Insulin Aspart，Asp(B28),胰岛素制剂的分类及特点门冬胰岛素 Insulin Aspa,胰岛素制剂的分类及特点,超短效胰岛素分类,品种：优泌乐Humalog赖脯胰岛素 诺和锐 Novolog门冬胰岛素性状：无色澄清溶液途径：皮下注射 肌肉注射 静脉点滴,胰岛素制剂的分类及特点超短效胰岛素分类品种：优泌乐Huma,超短效胰岛
15、素胰岛素类似物,作用机制：普通短效可溶性人胰岛素皮下注射后形成六聚体，与单体形成一定的聚合解离平衡，释放到血液需要一定的时间，赖脯胰岛素和门冬胰岛素注射到皮下后单体聚合成六聚体的倾向降低，能够快速释放入血药动学差异：起效迅速给药时间：餐前或餐后立刻给药皮下注射门冬胰岛素后： 1020分钟起效 13h作用达峰 持续时间35h,超短效胰岛素胰岛素类似物作用机制：普通短效可溶性人胰岛素,超短效及短效胰岛素的解聚与吸收,超短效及短效胰岛素的解聚与吸收 InsulinReg,超短效胰岛素的优势,与常规短效胰岛素相比，更符合胰岛素生理分泌模式餐前注射吸收速度快，皮下吸收较人胰岛素快3倍，达峰时间短，起效迅
16、速，作用持续时间短，峰型锋利 。餐前、餐中、餐后都可注射，可以到达与餐前30min注射正规胰岛素RI相同的降血糖效果，能更加有效地控制餐后血糖；并能减少低血糖的发生。餐前或餐后立刻给药有利于提高患者的依从性。通常与中效或长效胰岛素合并使用。本卷须知：超短效胰岛素比可溶性胰岛素起效快，持续作用时间短，所以注射时间必须紧邻就餐时间，用药10分钟内需进食含碳水化合物食物。缺点是注射后10分钟内不进食将导致低血糖，且发生时间比普通人胰岛素早。,超短效胰岛素的优势与常规短效胰岛素相比，更符合胰岛素生理,中效胰岛素,中效胰岛素胰岛素+ 锌 + 蛋白质胰岛素 + 锌 低精蛋白锌,中效胰岛素,品种：诺和灵N，
17、优泌林N，甘舒霖N，万苏林N成分：低精蛋白锌人胰岛素(NPH，精蛋白含量=胰岛素含量) 胰岛素锌混悬液无定形和结晶形胰岛素锌3比7比例混合国内极少使用 性状：白色混悬液途径：只用于皮下注射给药时间：不同治疗方案，使用时间不同,中效胰岛素品种：诺和灵N，优泌林N，甘舒霖N，万苏林N024,中效胰岛素(低精蛋白锌胰岛素),“低精蛋白锌胰岛素 (NPH)是胰岛素、锌和鱼精蛋白磷酸缓冲液复合物制备的混悬剂,胰岛素和鱼精蛋白的分子比例为1:1作用机制： 低精蛋白锌胰岛素是在胰岛素中参加鱼精蛋白，机制是因为人胰岛素含酸性氨基酸较多，等电点在4左右，与碱性蛋白精蛋白或珠蛋白结合后，等电点升高与体液的pH接近
18、，皮下注射后在注射部位形成沉淀，作用时间延长。(蛋白质在等电点时带净电荷为0，溶解度最低，最容易形成沉淀),中效胰岛素(低精蛋白锌胰岛素)“低精蛋白锌胰岛素 (NPH,中效胰岛素,应用一般与短效胰岛素配合使用，提供胰岛素日根底用量，每天一次早饭前给药，或者每天两次给药常用于胰岛素强化治疗方案中，睡前给予，以控制夜间血糖和清晨空腹血糖 优势皮下注射后缓慢平稳释放，在血中保持一定浓度的胰岛素，引起低血糖的危险较短效制剂小对胰岛素根底分泌量低的患者控制血糖波动比较有利与长效胰岛素相比释放曲线的变异较小,中效胰岛素应用,长效胰岛素,成分：精蛋白锌人胰岛素Protamine Zinc Insulin 胰
19、岛素锌混悬液 Insulin ultralente性状：白色混悬液途径：只用于皮下注射给药时间：每日1次作用机制： 在低精蛋白锌的根底上加大鱼精蛋白的比例，使更接近人体体液的pH，溶解度更低，释放更加缓慢，作用时间更长。皮下注射后34h起效，1220h达峰，作用维持2436h。品种：该制剂国内少用，主要是药效不够稳定，变异性大，使降糖效果难以预料，潜在低血糖不良反响,长效胰岛素成分：精蛋白锌人胰岛素Protamine Zin,超长效胰岛素胰岛素类似物,品种：来得时Lantus 诺和平Levemir成分：甘精胰岛素 Insulin glargine 地特胰岛素Insulin detemir性状：
20、无色澄清溶液途径：皮下注射,超长效胰岛素胰岛素类似物品种：来得时Lantus,超长效胰岛素类似物甘精胰岛素Insulin Glargine,将人胰岛素A链21位的天冬氨酸用甘氨酸代替，B链30位苏氨酸后再加两个精氨酸,超长效胰岛素类似物将人胰岛素A链21位的天冬氨酸用甘氨酸代替,甘精胰岛素Insulin Glargine,作用机制： 参加碱性蛋白精蛋白后，等电点向碱性偏移，在酸性pHpH=4)注射液中完全溶解，而在pH大于4时溶解度降低。在中性pH液中溶解度更低，增加了其六聚体的稳定性，注入皮下组织后酸性溶液被中和，形成细微沉淀物，缓慢、持续地溶解和释放出少量甘精胰岛素，具有长效、平稳的特点，
21、无峰值血药浓度。用法：属于一日用药一次的超长效制剂,甘精胰岛素Insulin Glargine作用机制：,超长效胰岛素类似物 地特胰岛素Insulin Detemir,去除人胰岛素B链30位的氨基酸，在B链29位连接14碳的脂肪酸链,超长效胰岛素类似物 去除人胰岛素B链30位的氨基酸，,地特胰岛素Insulin Detemir,作用机制：添加一定锌离子，使胰岛素的分子以六聚体的形式表达。14碳脂肪酸侧链可增加胰岛素六聚体的稳定性，从而减慢其在皮下组织的扩散和吸收速度。14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合，进一步减慢胰岛素吸收速度。皮下注射后吸收和扩散缓慢，在血浆中99与白蛋白结合，以缓慢的速
22、度释放进入血液。用法：属于一日用药一次的超长效制剂,地特胰岛素Insulin Detemir作用机制：,超长效胰岛素类似物的优势,超长效胰岛素优势：更好地模拟生理性根底胰岛素分泌模式的特性。药物释放比传统胰岛素制剂如中性精蛋白锌胰岛素更接近正常根底胰岛素水平。1天注射1次、个体变异性小、不产生血浆峰浓度，血浆浓度平稳，无作用顶峰、作用持续时间长，夜间发生低血糖的概率较低。澄清液体，注射时便于准确掌握剂量,超长效胰岛素类似物的优势超长效胰岛素优势：,预混胰岛素-双时相胰岛素biphasic insulins,短效成分: 起效迅速，可以较好控制餐后高血糖中效成分: 持续缓慢释放，补充根底胰岛素需要
23、量本卷须知：预混比例有限品种：Novolin 30R， Novolin 50R， Humulin 70/30,预混胰岛素-双时相胰岛素biphasic insulins短,预混人胰岛素 30R,诺和灵30R，优泌林70/30, 诺和锐30双时相低精蛋白锌人胰岛素，双时相低精蛋白锌胰岛素类似物只用于皮下注射白色混悬液,预混人胰岛素 30R诺和灵30R，优泌林70/30, 诺,预混人胰岛素 50R,诺和灵50R，优泌林50/50双时相低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射白色混悬液,预混人胰岛素 50R诺和灵50R，优泌林50/50024,胰岛素使用本卷须知,低血糖不良反响 由于所有的胰岛素治疗方案均不
24、能到达正常人自身胰岛素分泌对血糖调节的精确和灵活程度，所以血糖的波动是不可防止的，血糖控制越严格，低血糖的发生就相对多一些。越接近人自身的胰岛素分泌模式，低血糖发生就相对少一些。就各种制剂单独说来，一般来说，混悬剂型的胰岛素(如NPH)因为吸收不够稳定，更易于发生较大血糖波动。作为餐时胰岛素替代的各种短效或超短效制剂，如果注射后进餐不够及时，亦易于发生低血糖，超短效制剂尤其明显。,胰岛素使用本卷须知低血糖不良反响,胰岛素使用本卷须知,过敏反响 一种原因是因为动物胰岛素和人的胰岛素结构有差异，有抗原性；原因之二是因为胰岛素制剂中混有的胰岛素原和其他杂质，也有抗原性。动物胰岛素发生过敏者可换用人胰
25、岛素，应用人胰岛素或提高制剂纯度，将有利于减少过敏反响。但仍有少数患者对人胰岛素制剂发生过敏，除一局部对添加剂过敏的患者外，确实有一局部患者对人胰岛素分子过敏，目前认为可能是商品制剂中高度浓缩的人胰岛素分子的三级结构改变导致了抗原性的增加。对人胰岛素过敏者可试用胰岛素类似物。脱敏疗法在多种情况下均有效。 全身性的过敏反响偶有发生而且有些很严重，有可能危及生命。,胰岛素使用本卷须知过敏反响,胰岛素使用本卷须知,只有可溶性人胰岛素可以静脉给药贮藏条件的差异未开瓶使用的胰岛素应在28摄氏度条件下冷藏保存。已开瓶使用的胰岛素注射液可在室温(最高25摄氏度)保存最长4-6周(Novolin R，N，30
26、R注射液为6周，其它注射液为4周)，使用中的胰岛素笔芯不要放在冰箱里，可以与胰岛素笔一起使用或者随身携带，在室温最长保存4周。冷冻后的胰岛素不可使用。,胰岛素使用本卷须知只有可溶性人胰岛素可以静脉给药,口服降糖药,磺脲类：促进胰岛素分泌(促泌药)1942年发现某些磺胺药可使实验动物血糖下降导致合成首个口服磺脲类降糖药氨磺1950年合成使用更平安的第一代磺脲类降糖药甲苯磺丁脲1997年合成使用第2代磺脲类降糖药苯甲酸类衍生物格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲,口服降糖药磺脲类：,口服降糖药,促泌药的特点磺脲类是胰岛素促泌药，直接作用于胰岛细胞K+ATP通道而促进胰岛素释放，因为它们通过刺激内
27、源性胰岛素的释放而发生作用，故仅对2型糖尿病有效，对40岁以上、十年之内的糖尿病患者最正确，不能用于l型糖尿病共有8个品种：第1代4个，第2代3个，第3代1个；第2，3代都比第1代有效，它们可降HbAlC值1.02.0，且副作用较少所有这些可能会导致体重增加主要的副作用是低血糖可以与增敏药(如二甲双胍或格列酮类)合用,口服降糖药促泌药的特点,口服降糖药,新型促泌药1. 快速促泌药：那格列胺、瑞格列奈、米格列奈。在2型糖尿病的病史中，可见到葡萄糖刺激所致的胰岛素释放第一阶段反响被钝化。快速促泌药餐前不久口服，可以刺激快速，短暂的胰岛素释放2. 胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物：艾塞那肽、利拉
28、糖肽、他泊鲁肽、阿比鲁肽、利司那肽3. 二肽基肽酶-抑制药(DPP-4 inhibitors),口服降糖药新型促泌药,口服降糖药,双胍类欧洲传统的治疗糖尿病药植物药“山羊豆中含有双胍结构的物质1920年发现抗疟药氯胍可使血糖下降导致l957年合成使用苯乙双胍(易致乳酸中毒)和二甲双胍(较平安)药理学：增加对于胰岛素的敏感性(增敏药)1997年起相继合成使用第二代增敏药噻唑烷二酮类：曲格列酮 (肝毒性大，撤市)、罗格列酮(心血管不良反响大，限用)、吡格列酮过氧化物酶体增殖体激活受体冲动药(PPAR agonist)双PPAR冲动药：阿格列扎、莫格列扎、替格列扎,口服降糖药双胍类,口服降糖药,a-
29、葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖药理学：对肠细胞上缘的淀粉酶及a-葡萄糖苷酶具有强大的亲合力，可干扰消化道中食物多糖类的水解，并延缓葡萄糖和果糖的吸收，因此餐后血糖升高的峰值明显降低。抑制是可逆性的，仅能推迟复杂碳水化合物消化，而不是完全阻断葡萄糖的吸收,口服降糖药a-葡萄糖苷酶抑制药,口服降糖药,胰淀粉样多肽类似物普兰林肽胰淀粉样多肽是一个37个氨基酸的糖调节肽，与胰岛素同时分泌，以减缓胃排空，增加饱腹感，降低餐后血糖水平等,口服降糖药胰淀粉样多肽类似物,口服降糖药,口服降糖药类别药物英文通用名中文通用名增敏药双胍类Metfo,口服降糖药,口服降糖药类别药物英文通用名称中文通用名称促泌药磺脲类第1代,口服降糖药,口服降糖药类别药物英文通用名称中文通用名称促泌药快速促泌药N,口服降糖药,口服降糖药英文通用名称中文通用名其他-葡萄糖苷酶抑制药Ac,感谢聆听！,感谢聆听！,
