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1、HIV的流行病学、病理生理学原理及感染的自然史,1,1,学习目标,HIV1的流行病学原理HIV1的复制周期病毒的多样性和宿主防御系统HIV1疾病的自然史对HIV1的免疫反应和HIV对免疫系统的侵害机制,2,学习目标HIV1的流行病学原理2,流行病学原理,3,流行病学原理3,HIV感染全球概览2001年底，4000万人携带HIV病毒或患有AIDS,4,HIV感染全球概览2001年底，4000万人携带HIV病,HIV的传播和预防,传播方式黏膜的（生殖器，口腔/直肠，结膜）血液的（输血，母亲-婴儿）经皮的（针刺）母乳被证实的预防措施避免接触被感染的黏膜分泌物安全的输血设施利用抗逆转录病毒疗法作为接触
2、后预防利用抗逆转录病毒疗法防止母子传播若安全选择，应避免母乳喂养,5,HIV的传播和预防传播方式5,为何HIV流行程度因地区而异？,6,为何HIV流行程度因地区而异？6,同全球HIV感染率差别相关的潜在因素,危险的性行为 (高频率更换性伙伴而不使用保险套,肛交,等等)（必要但不充分）对4个非洲国家的研究(Ferry, AIDS 2001):研究在两个HIV高度流行的城市（Kisumu 20，恩多拉 32）和两个HIV流行程度较低的城市里进行（科托努3% ，雅温德8% ）发现在HIV流行较低的地区终身伴侣的更换率最高行为的不同不能完全解释HIV感染率的不同,7,同全球HIV感染率差别相关的潜在因
3、素危险的性行为 (高频率更,全球HIV感染率差别相关的潜在因素,伴随感染溃疡性和非溃疡性的性传染病：黏膜损坏导致直接传播的增加，生殖器分泌物中高HIV病毒负荷导致间接传播的增加多样研究中同感染HIV风险有关的性传染病坦桑尼亚：对性传染病有目标的治疗方案降低HIV感染在非洲的多地区研究：HSV2同个人HIV感染风险和高流行地区有关肺结核，其它感染：TNF alpha循环程度更高NF Kappa B感受器活化作用更强 HIV病毒负荷增加传播增加,8,全球HIV感染率差别相关的潜在因素伴随感染8,可医治的性传播疾病(每千人中的流行率),西欧20/1000,南非 和中东21/1000,撒哈拉以南的非洲
4、119/1000,东欧及中亚29/1000,南亚和 东南亚50/1000,澳大利亚和新西兰27/1000,北美19/1000,拉美及加勒比海地区71/1000,东亚及大西洋地区18/1000,来源: 世界卫生组织, 2001,数据包括：梅毒、衣原体、淋病、滴虫病,9,可医治的性传播疾病(每千人中的流行率)西欧南非撒哈拉以南的,全球HIV感染率差别相关的潜在因素,男性包皮环切 40例跨地区的研究表明未经过男性包皮环切同HIV感染率的增加有关.未经过包皮环切感染HIV的双重风险，在高危行为人群中比率较高,10,全球HIV感染率差别相关的潜在因素男性包皮环切10,11,11,全球HIV感染率差别相关
5、的潜在因素,宿主遗传因素感染性增加CCR5中间缺失，HLA父型，1类HLA共有特征也许和感染有关疾病的发展互感受器：CCR5中间缺失，CCR264I 发展缓慢特殊HLA类型同疾病发展较快、较慢有关,12,全球HIV感染率差别相关的潜在因素宿主遗传因素12,同全球HIV感染率差别相关的潜在因素,病毒亚型不同亚型可能会有不同的传播方式使用互感受器，对细胞分裂素的反映的不同使用静脉注射毒品时的针械感染医院中的传播打针,输血和输液,手术中使用被污染的血制品和血液,输液和输血用的针头,针管,和其它器械,13,同全球HIV感染率差别相关的潜在因素病毒亚型13,HIV病毒颗粒,14,HIV病毒颗粒14,人类
6、免疫缺陷病毒,15,人类免疫缺陷病毒15,HIV-1 病毒颗粒,16,HIV-1 病毒颗粒16,HIV-1的复制周期,17,HIV-1的复制周期17,HIV-1 复制周期 (与细胞结合),18,HIV-1 复制周期 (与细胞结合),HIV-1复制周期（进入）,19,HIV-1复制周期（进入）19,HIV-1复制周期（逆转录和整合）,20,HIV-1复制周期（逆转录和整合）20,HIV1的复制周期（病毒基本组成构件的产生）,21,HIV1的复制周期（病毒基本组成构件的产生）21,HIV1复制周期（包装和成熟）,22,HIV1复制周期（包装和成熟）22,HIV的多样性和可变性,23,HIV的多样性
7、和可变性23,HIV,ABCDEFGHIJK?,类型 2,类型1,群组 O,群组 M,群组 N,HIV的分类,A-F,从二十世纪三十年代或四十年代起，HIV1和HIV2可能对人类有7次不同的侵入,24,HIVAB类型 2类型1群组 O群组 M群组 NHIV的分,HIV的变异性,HIV 具有巨大的突变潜能每个复制周期就会发生一次突变感染者体内的HIV拷贝并非完全相同，而更像是一大群密切关联的病毒 (准病毒种) 适应性突变的发生是对于来自宿主免疫反应和非抑制性抗逆转录病毒治疗所产生的压力的反应,25,HIV的变异性HIV 具有巨大的突变潜能25,宿主防御系统,26,宿主防御系统26,CD4 细胞的
8、辅助功能,B 淋巴细胞,T 辅助细胞 (CD4),巨噬细胞,抗体分泌 (血浆) 细胞,被感染细胞,细胞毒 T 淋巴细胞 (CD8),被杀死,27,CD4 细胞的辅助功能B 淋巴细胞T 辅助细胞 (CD4)巨,HIV 感染的过程,28,HIV 感染的过程28,HIV-1感染的过程,1-12 周,6-10周,1-2 年,病毒负荷 CD4 细胞水平,29,AIDS临床潜伏期急性临床综合症HIV,HIV疾病的替代标志物,CD4 是反应免疫系统状态的一个指标 (距峭壁的距离)病毒负荷是病毒复制量的一个指标(火车时速),病毒负荷,CD4,30,HIV疾病的替代标志物CD4 是反应免疫系统状态的一个指标,急
9、性临床综合症,1-12 周,8-10 年,1-2 年,病毒负荷 CD4 细胞水平,31,急性临床综合症1-12 周8-10 年1-2 年病毒负荷,被艾滋病病毒感染后的急性症狀,非特异性 似流感症状 发烧疲劳咽炎淋巴结病皮疹,32,被艾滋病病毒感染后的急性症狀非特异性 似流感症状 32,急性HIV-1感染的发病机理,最初感染暴露部位的 CD4细胞和巨噬细胞感染扩散到淋巴结 病毒的爆发性复制会导致严重的病毒血症体液免疫的形成 (HIV 的特异抗体)细胞免疫反应 (HIV特异的 CD4和CD8 细胞),33,急性HIV-1感染的发病机理最初感染暴露部位的 CD4细胞和,急性HIV-1感染,病毒负荷,
10、CD4 细胞计数,03612 HIV感染后周数,HIV抗体,34,急性HIV-1感染病毒负荷CD4 细胞计数03612,临床潜伏期,1-12 周,6-10 年,1-2 年,病毒负荷 CD4 细胞水平,35,临床潜伏期1-12 周6-10 年1-2 年病毒负荷 CD4,临床潜伏期,当CD4细胞计数超过每毫升500个细胞时, 许多并发症同普通人群中所发现的状况相似 (细菌性肺炎，肺结核，轻微皮肤症状), 但是这些症状的发生可能更加频繁当CD4计数在每毫升200到500个细胞之间时, 其他症状或机会性感染开始出现 (卡波西肉瘤，口腔或阴道念珠菌病，带状疱疹等).,36,临床潜伏期当CD4细胞计数超过
11、每毫升500个细胞时, 许多并,艾滋病的发病机理,CD4 T 细胞的高代谢CD4 T 细胞被不断破坏和代偿性产生增加病毒负荷在病毒临界点饱和病毒存储于被感染的休眠细胞中,37,艾滋病的发病机理CD4 T 细胞的高代谢37,相对控制 HIV-1: 病毒临界点,1年,病毒负荷,预示:病毒进程传播危险性,38,相对控制 HIV-1: 病毒临界点1年病毒负荷预示:38,典型患者,急性患者,隐性患者,病毒负荷,病毒负荷,病毒负荷,CD4 水平,CD4 水平,CD4 水平,月,年,寄主对病毒感染的不同反应,39,典型患者急性患者隐性患者病毒负荷病毒负荷病毒负荷CD4 水平,AIDS,1-12 周,6-10
12、 年,1-2 年,病毒负荷 CD4 细胞水平,40,AIDS1-12 周6-10 年1-2 年病毒负荷 CD4,AIDS 的明显症状,CD4 细胞计数每毫升少于200个细胞体能消耗综合症卡氏肺囊虫病复发性单纯疱疹病毒感染食管念珠菌病 HIV 脑病CNS弓浆虫病 ( 100)地方性海藻糖 (中国: 青霉病 100)CD4 细胞计数每毫升少于50 个细胞隐性菌脑膜炎隐孢子虫病巨细胞病毒（CMV）视网膜炎鸟分枝杆菌复合体,41,AIDS 的明显症状CD4 细胞计数每毫升少于200个细胞4,HIV对免疫系统的侵害,42,HIV对免疫系统的侵害42,免疫系统无法根除艾滋病病毒,病毒的高代谢 / 突变 /
13、 免疫逃避控制 vs. 有力的免疫反应病毒和免疫系统间的平衡病毒存储持久病毒存留在药物蓄积部位、卵泡枝状细胞中，以及作为整合的前病毒而未被发现即使使用抗逆转录病毒药物也不能根除HIV如果停止使用抗逆转录病毒药物，病毒负荷通常回到临界点,43,免疫系统无法根除艾滋病病毒病毒的高代谢 / 突变 / 免疫逃,随着病毒复制的进行 免疫功能逐渐丧失,最终CD4 T 细胞下降直接破坏，免疫居间的破坏, 再生能力的丧失等.细胞毒淋巴细胞 (CD8) 下降克隆性衰竭辅助 T细胞缺乏，不能引发CD8 T 细胞功能性缺陷 HIV对于CD8 免疫反应的逃避对于免疫系统压力的适应性突变nef对 I类人白细胞抗原（HLA）的下调,44,随着病毒复制的进行 免疫功能逐渐丧失最终CD4 T 细胞下降,总结,人们对HIV流行性的地区性差异了解得很少, 而且可能是多种因素的HIV复制周期包括一个将病毒RNA转录为DNA，并将其整合入人类染色体组的过程病毒复制贯穿感染过程的始终CD8 细胞在控制病毒复制方面起着至关重要的作用HIV-1的突变导致病毒逃避免疫反应和抗药性的形成 HIV的基本病理学是无法根除感染，从而导致对免疫系统的渐进性破坏,45,总结人们对HIV流行性的地区性差异了解得很少, 而且可能是多,
