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1、成人急性淋巴细胞白血病诊治进展,成人急性淋巴细胞白血病诊治进展,ALL流行病学,ALL流行病学,ALL总疗效,UKALL / E2993的结果显示，20-30岁组的5年OS约45%，而后年龄每增加10岁，OS下降10%，50岁患者低至15%，60岁以上患者OS低至10%，70岁以上患者则不到5%。,Blood, 2005 106: 3760-3767.,ALL总疗效UKALL / E2993的结果显示，20-3,ALL诊断分型（MICM）,分子生物学,细胞遗传学,免疫学,形态学,ALL诊断分型（MICM）分子生物学细胞遗传学免疫学形态学,ALL免疫表型,ALL免疫表型,ALL细胞和分子遗传学,
2、ALL细胞和分子遗传学,细胞及分子遗传学检测,细胞及分子遗传学检测,ALL预后因素,治疗前：年龄白细胞计数免疫表型治疗后：细胞遗传学达到CR的时间中枢神经系统白血病微小残留病,ALL预后因素治疗前：,治疗前因素,Blood 2012;120(23):4470-4481,治疗前因素Blood 2012;120(23):4470-4,年龄和白细胞计数与预后,Percent of OS,Age: 35 years or older,Blood，2005，106: 3760-3767.,年龄和白细胞计数与预后Percent of OSAge: 3,诊断时CNSL与预后,Blood，2006，108：4
3、65-472.,P=0.03,诊断时CNSL与预后Blood，2006，108：465-4,免疫表型与预后,Blood，2009，114: 5136-5145.,B vs T ALL无统计学差异（P=0.07）,免疫表型与预后Blood，2009，114: 5136-51,细胞遗传学与预后,Blood，2007，109：3189-3197.,HeH： high hyperdiploidy (51-65 chromosomes) Ho-Tr ：low hypodiploidy (30-39 chromosomes)/near triploidy (60-78 chromosomes),High-
4、risk,细胞遗传学与预后Blood，2007，109：3189-31,CR的与预后,Blood，2005，106：3760-3767.,诱导治疗是否达CR是成人ALL长期生存相关的独立预后因素，是否4周以内达CR则不是成人ALL的独立预后因素。,(phase),CR的与预后Blood，2005，106：3760-3767,微小残留病（MRD）水平与预后,GMALLBlood，2006，107:1116-1123.,LR：d+11，d+24，MRD10-4/negMR：d+11，MRD10-4；d+24， MRD10-4/neg 或d+24 ， MRD 10-4，W16， MRD10-4/ne
5、gHR: d+24， W16， MRD10-4,Blood，2006，107:1116-1123.,LR,MR,HR,LR,MR,HR,微小残留病（MRD）水平与预后GMALLLR：d+11，d+,残存白血病细胞,白血病复发,遗传学标志40,表观遗传学标志95,MRD与预后,残存白血病细胞白血病复发遗传学标志9,成人ALL的预后分层体系,成人ALL的预后分层体系,ALL的治疗策略,ALL是一组异质性疾病，依照患者的临床特点，制定个体化治疗方案是获得治疗成功的关键。治疗分两个阶段 诱导缓解治疗 按预后分层的缓解后治疗,ALL的治疗策略ALL是一组异质性疾病，依照患者的临床特点，,诱导缓解治疗,成
6、人ALL的CR率可达80-90%，但复发率较高。常用的诱导方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我们追求的唯一目标，而分子水平CR率的提高更具有临床意义。,诱导缓解治疗成人ALL的CR率可达80-90%，但复发率较,预后分层 标危 高危有无供者年龄 60岁治疗策略 巩固/维持治疗 造血干细胞移植,按预后分层的缓解后治疗策略,预后分层按预后分层的缓解后治疗策略,巩固/维持治疗造血干细胞移植,ALL缓解后治疗,巩固/维持治疗ALL缓解后治疗,巩固强化治疗,对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗。方案：HD-MTX ，HD-AraC ，Hyper-CVA
7、D，VDLD, AC 等，时间大约为一年。巩固强化治疗可以明显提高病人的长期生存率，对于预防复发、治疗CNSL具有肯定价值。,巩固强化治疗对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗,维持治疗,省略维持治疗会导致较差的长期生存结果，LFS率仅为18%-28%。维持治疗应超过两年，可在完成巩固强化治疗之后单独连续应用，也可与巩固强化治疗交替序贯进行。基本方案是6-MP （75100mg/m2 po 1/d）和MTX （20mg/m2 po或iv 1/w ），维持期间白细胞计数不超过3109/L 。,维持治疗省略维持治疗会导致较差的长期生存结果，LFS率仅为1,CNS白血病防治,CNS白血病防
8、治,巩固/维持治疗造血干细胞移植,ALL缓解后治疗,巩固/维持治疗ALL缓解后治疗,疾病状态对allo-HSCT疗效的影响,Biol Blood Marrow Transplant，2003，9：472-481.,疾病状态对allo-HSCT疗效的影响Biol Blood,年龄对allo-HSCT疗效的影响：,J of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.,年龄对allo-HSCT疗效的影响：J of Clin On,高危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）,LALA-94 trial. J Clini Oncol, 2004, 22: 4075-4086.,n=100
9、,n=159,高危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）LALA-94 t,OS,标危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）,OS标危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）,无关供者(MUD) - HSCT,221例成人ALL，中位年龄31（17-62）岁,CR1，清髓性预处理MRD103例，中位年龄32（17-62）岁MUD118例，中位年龄29（17-57）岁,OS,TRM,J of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.,无关供者(MUD) - HSCT221例成人ALL，中位年龄,单倍型相合HSCT,46%,4%,ALL（n=37）,Aversal. J of Cl
10、ini Oncol, 2005, 23: 3447-3454.,单倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal,TRM,Relapse,单倍型相合HSCT,Aversal. J of Clini Oncol, 2005, 23: 3447-3454.,TRMRelapse单倍型相合HSCTAversal. J,非清髓或RIC allo-HSCT,非清髓移植主要是通过GVL效应杀伤白血病细胞。 DLI可以减少MRD，改善病人的长期生存。 21例CR1 ALL病人（或年龄50岁，或合并症不能耐受清髓性移植）。预处理方案：含fludarabine和melphalan。100天死亡率为1
11、1%，1年复发率为8%，1年DFS和OS分别是77%和71%。,Biol Blood Marrow Transplant，2007，13：369,非清髓或RIC allo-HSCT非清髓移植主要是通过GVL,97例成人ALL，中位年龄38（17-65）岁预处理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD 65例；MUD 32例DLI 21例；随访2年,Haematologica，2008，93：303306.,非清髓或RIC allo-HSCT,97例成人ALL，中位年龄38（17-65）岁Haemato,ALL异基因移植后GVL效应,ALL异基因移植后G
12、VL效应,GVHD与DFS,53%,27%,22%,GVHD与DFS53%27%22%,ALL auto-HSCT疗效（CR1）,LALA Trial: auto-HSCT with 2-year maintenance therapy (6-MP+MTX)MRC/E2993 Trial: auto-HSCT without maintenance therapy,ALL auto-HSCT疗效（CR1） LALA Tri,复发或难治ALL的治疗,Blood，2007，109：944-950.,复发或难治ALL的治疗Blood，2007，109：944-,化疗,大剂量单药 MTX;Ara-C;
13、CTX;DXM原诱导方案加强未用过的药物或新药 氟达拉滨，氟法拉滨， 奈拉滨（nelarabine）等分子靶向药物 地西他宾，TKI,万柯，雷帕霉素等化学免疫治疗 CD20，CD19，CD52单抗,化疗大剂量单药,难治或复发Ph+ALL,难治或复发Ph+ALL,Ph+ALL 治疗效果,MRC UKALLXII/ECOG E2993,OS,Blood, 2005 106: 3760-3767.,Ph+ALL 治疗效果MRC UKALLXII/ECOG E,Ph+ALL移植前: 化疗+ imatinib VS 化疗,Blood，2005，105：3449-3457.,N=29,N=33,Ph+AL
14、L移植前: 化疗+ imatinib VS 化疗B,15例Ph+ALL （CR1 14例，CR2 1例）。Imatinib疗程：从植入开始到+365天；剂量：400mg/d。结果：中位随访1.4年（0.74-2.7年）， 12例存活，3例死亡。Imatinib 用于Ph+ALL移植后预防复发安全可行。,Ph+ALL移植后：预防性应用imatinib,Blood，2007，109：2791-2793.,15例Ph+ALL （CR1 14例，CR2 1例）。Ph+,Adult Mature B-Cell ALL 的治疗(Burkitt- ALL),诊断标准：除具有ALL-L3的形态学改变外，需免疫
15、学证实。 细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎100%的细胞Ki-67阳性。 所有患者均有t(8；14)(q24； q32) -MYCIgH改变或较少见的t(2；8)(p12；q24) -IgMYC或t(8；22)( q24；qll) -MYCIg。位。制订方案的依据和原则：1，GMALL；2，CALGB；原则：高强度、短疗程、短间隔。,Adult Mature B-Cell ALL 的治疗(B,预化疗, 以防肿瘤溶解综合征综合症发生Pre
16、d 40mg/M2 PO Days1-5 CY 200mg/M2 IV Days1-5,治疗方案 (总疗程6，17 weeks),治疗方案 (总疗程6，17 weeks),MTX 10 mg/m2 IT 第1、5天 Ara-C 40 mg IT 第1、5天 DXM 5mg IT 第1、5天 VCR 2 mg iv 第1天 MTX 1500 mg/m2 iv 第1天 （1/10剂量30分静注，9/10剂量23.5小时静滴） IFO 800 mg/m2 iv 第15天 VM26 100 mg/m2 iv 第4、5天 Ara-C 150 mg/m2 iv q12h 第4、5天 DXM 10 mg/m
17、2 口服 第15天,方案（1、7、13周）：,MTX 10 mg/m2,TIT 同上 第1、5天 VCR 2 mg iv 第1天 MTX 1500 mg/m2 iv 第1天 （1/10剂量30分静注，9/10剂量23.5小时静滴） CTX 200 mg/m2 iv 第15天 ADR 25 mg/m2 iv (15m) 第4、5天 DXM 10 mg/m2 口服 第15天 在两方案中年龄50岁，MTX减为500 mg/m2。,方案（4、10、16周）,TIT 同上,成人急性淋巴细胞白血病诊治进展课件,老年ALL的治疗,老年ALL的治疗,老年ALL,60岁患者90%以上为B-ALL，Ph（+）发生
18、率高（50%），常伴多种不良预后因素。合并症多，化疗耐受性差，CR率不到60%，持续时间短，OS仅为10%。,生存时间,DFS,老年ALL60岁患者90%以上为B-ALL，Ph（+）发生,探索适宜的化疗剂量强度，改善支持疗法 减少激素用量 使用低毒性药物（如liposomal vincristine/daunorubicin） 诱导方案中加入G-CSF单用或联用分子靶向药物 Ph+ ALL imatinib CD20+ ALL rituximab探索非清髓或RIC的HSCT,老年ALL的治疗,探索适宜的化疗剂量强度，改善支持疗法老年ALL的治疗,临床试验,Blood. 2013;122(8):
19、1366-1375,临床试验Blood. 2013;122(8):1366-13,建 议,Blood. 2013;122(8):1366-1375,建 议Blood. 2013;122(8):1366-137,SCT in older patients with ALL,RIC SCT的生存率18% 48%, 复发率 36% 50%, 移植相关死亡率为 21% 41%.但，TKIs的应用使得RIC SCT 在Ph +与Ph ALL的控制方面的机会可能要好。,Haematologica. 2011;96(8):1113-1120Blood. 2010;116(3):366-374.,SCT in older patients with ALL,老年ALL治疗策略,Blood. 2013;122(8):1366-1375,老年ALL治疗策略Blood. 2013;122(8):13,成人ALL危险因素及预后评估成人ALL MRD的检测及临床意义成人ALL常规化疗成人ALL造血干细胞移植复发难治ALL治疗老年ALL的临床特征及治疗,小 结,成人ALL危险因素及预后评估小 结,谢谢！,谢谢！,
