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1、抗肿瘤药物专业知识讲座,抗肿瘤药物专业知识讲座,抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，其发展起源于1943年氮芥用于治疗恶性淋巴瘤。按抗肿瘤药物原理及来源的不同，可将其分为： 烷化剂； 抗代谢药物； 抗肿瘤天然药物（包括抗肿瘤抗生素及抗肿瘤植物药有效成分）； 抗肿瘤金属配合物等。,抗肿瘤药物专业知识讲座,2,抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药，其发展起源于1,第一节 烷化剂（Alkylating agents）,烷化剂又称为生物烷化剂，是最早运用于临床、也是非常重要的一类抗肿瘤药物。 这类药物在体内能形成缺电子的活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如D
2、NA、RNA或某些重要的酶类）中含有富电子的基团（如氨基、疏基、羟基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而抑制恶性肿瘤细胞的生长。,抗肿瘤药物专业知识讲座,3,第一节 烷化剂（Alkylating agents）,烷化剂属于细胞毒类药物，其选择性差，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其他增生较快的正常细胞（如骨髓细胞、肠胃上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等）也同样产生抑制作用。因此该类药物会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。,抗肿瘤药物专业知识讲座,4,抗肿瘤药物专业知识讲座4,目前临床上使用的烷化剂按化学结构可分为： 氮芥类； 亚乙基亚胺类；
3、 磺酸酯及多元醇类； 亚硝基类等。,抗肿瘤药物专业知识讲座,5,目前临床上使用的烷化剂按化学结构可分为：抗肿瘤药物专业知识,一、氮芥类,氮芥类药物的发现源于芥子气，它是第二次世界大战期间使用过的一种毒气，发现其对淋巴癌有一定的治疗作用。 氮芥类药物是-氯乙胺类化合物的总称，烷基化部分（即通式中的双-氯乙胺基，也称氮芥基）是抗肿瘤活性的功能基；载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药物代动力学性质，通过选择不同的载体，可以达到提高的选择性和治疗、降低毒性的目的。,抗肿瘤药物专业知识讲座,6,一、氮芥类 氮芥类药物的发现源于芥子气，它是第二次世,1.氮芥类药物的分类,（1）脂肪氮芥 当载体部分为
4、脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）是最早用于临床的抗肿瘤药物，只对淋巴瘤有效，毒副作用大（特别是对造血器官），而且不能口服。,抗肿瘤药物专业知识讲座,7,1.氮芥类药物的分类（1）脂肪氮芥 抗肿瘤药物专业知识讲座,（2）芳香氮芥 为了降低毒性，将脂肪甲基换成芳香烃，得到芳香氮芥。如苯丁酸氮芥（Chlorambucil,瘤可宁），其副作用降低，主要治疗慢性淋巴细胞白血病，对淋巴肉瘤、霍其金病、卵巢癌也有较好的疗效。,抗肿瘤药物专业知识讲座,8,（2）芳香氮芥 抗肿瘤药物专业知识讲座8,（3）氨基酸氮芥 将载体换成天然的氨基酸，希望能够增加药
5、物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而增加药物的疗效，如以苯丙氨酸为载体的美法仑（Mephalan，溶肉瘤素）。 虽然增加药物对肿瘤部位的选择性的设想并未获得成功，但是美法仑广泛应用于临床，对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓等有较好的疗效。我国研究者将美法仑的NH2进行甲酰化，得到氮甲（Formylmerphalan）,但毒性低于美法仑，而且可口服给药。,抗肿瘤药物专业知识讲座,9,（3）氨基酸氮芥 抗肿瘤药物专业知识讲座9,（4）甾体氮芥 由于某些肿瘤细胞中存在甾体激素作为载体，使药物具有烷化剂和激素的双重作用，同时可增加药物对肿瘤组织的选择性。如泼尼莫司汀。,抗肿瘤药物专业知识讲座,10,（
6、4）甾体氮芥 抗肿瘤药物专业知识讲座10,（5）杂环氮芥 为了提高氮芥类的选择性，降低其毒性，运用前药原理来设计药物，得到环磷酰胺（Cyclophosphamide）和异环磷酰（Ifosfamide），两者在体外无抗肿瘤活性，在体内经酶代谢活化后发挥作用，毒性比其他氮芥类药物小。,抗肿瘤药物专业知识讲座,11,（5）杂环氮芥抗肿瘤药物专业知识讲座11,2. 氮芥类药物的作用机制,氮芥类药物的作用历程和载体结构有关。脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理pH（7，4）时，易亲核进攻-碳原子，使-氯原子离去，生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分中的亲核中心起烷化
7、作用。,抗肿瘤药物专业知识讲座,12,2. 氮芥类药物的作用机制 氮芥类药物的作用历程和载,脂肪氮芥的烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强烷化剂，抗肿瘤活性强，但毒性也较大。与脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。,抗肿瘤药物专业知识讲座,13,脂肪氮芥的烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），反,二、亚乙基亚胺类,氮芥类药物尤其是脂肪氮芥类药物是通过转变为亚乙基亚胺活性中间体而发挥烷化作用的，因此合成了一系列本身含有亚乙基亚胺基团的化合物。 用于临床的主要有替哌（Tep
8、a）和塞替哌（Thiotepa）。 替哌主要用于治疗白血病，塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物。,抗肿瘤药物专业知识讲座,14,二、亚乙基亚胺类氮芥类药物尤其是脂肪氮芥类药物是通过转变为亚,三、甲磺酸酯类及多元醇类,在有机化学中，甲磺酸酯基的存在可以使CO健之间变得活泼，发生断裂后生成碳正离子而具有烷化作用。基于对此认识，人们希望找到有效的抗肿瘤药物开始研究磺酸酯类化合物，从中发现了白消安（Busulfan，马利兰），结构中含有两个甲磺酸酯基，为双功能的烷化剂，可与DNA中鸟嘌呤结合，产生分子内交联，从而使肿瘤细胞死亡。临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著，主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,抗肿瘤
9、药物专业知识讲座,15,三、甲磺酸酯类及多元醇类在有机化学中，甲磺酸酯基的存在,用作抗肿瘤药的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇（Dibromomannitol）和二溴卫矛醇（Dibromodulcilol），两者在体内都脱去溴化氢，形成双环氧化物而产生烷化作用。二溴甘露醇主要用于治疗慢性粒细胞型白血病，二溴卫矛醇的抗瘤谱较广，对某些实体瘤如胃癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌等有一定的疗效。,抗肿瘤药物专业知识讲座,16,用作抗肿瘤药的多元醇类药物主要是卤代多元醇，如二溴甘露醇（D,白消安（Busulfan）,抗肿瘤药物专业知识讲座,17,白消安（Busulfan）抗肿瘤药物专业知识讲座17
10、,四、亚硝基脲类,亚硝基脲类具有-氯乙基亚硝基脲的结构，具有广谱的抗肿瘤活性。该类药物具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于脑瘤和其他中枢神经系统肿瘤治疗，其主要副作用为迟发性和累积性的骨髓抑制。 在亚硝基脲类药物结构中，由于N-亚硝基的存在，使得该氮原子和邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，生成亲电性试剂，对DNA进行烷基化而发挥抗肿瘤活性。临床使用的药物有卡莫司汀（Carmustine，BCNU，卡氮芥）、洛莫司汀（Lomustine，CCNU，环己亚硝脲）、尼莫司汀（Nimustine，ACNU）等。,抗肿瘤药物专业知识讲座,18,四、亚硝基脲类亚硝基
11、脲类具有-氯乙基亚硝基脲的结构,抗肿瘤药物专业知识讲座,19,抗肿瘤药物专业知识讲座19,卡莫司汀 对脑瘤的治疗效果较好，洛莫司汀对脑瘤的疗效不及卡莫司汀，但对何杰金氏病、肺癌及若干转移性肿瘤的疗效优于卡莫司汀。尼莫司汀临床用其盐酸盐，为水溶性的亚硝基脲类药物，能缓解脑瘤、消化道肿瘤、肺癌、恶性淋巴瘤和慢性白血病，其骨髓抑制和胃肠道反应较轻。,抗肿瘤药物专业知识讲座,20,抗肿瘤药物专业知识讲座20,第二节 抗代谢药物（Antimetabolic drugs）,抗代谢药物通过对DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷进行干扰，从而抑制肿瘤生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代
12、谢药物是利用代谢拮抗原理设计的抗肿瘤药物，大多数是对正常代谢物的结构细微改变而得到，例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等，因此药物与正常代谢物（如叶酸、嘌呤、嘧啶等）的结构非常相似。,抗肿瘤药物专业知识讲座,21,第二节 抗代谢药物（Antimetabolic drug,一、嘧啶类抗代谢物,1.尿嘧啶类抗代谢物,抗肿瘤药物专业知识讲座,22,一、嘧啶类抗代谢物 1.尿嘧啶类抗代谢物 抗肿瘤药物专业知识,2. 胞嘧啶类代谢物,抗肿瘤药物专业知识讲座,23,2. 胞嘧啶类代谢物 抗肿瘤药物专业知识讲座23,抗肿瘤药物专业知识讲座,24,抗肿瘤药物专
13、业知识讲座24,二、嘌呤类抗代谢物,疏嘌呤（Mercaptopurine）,抗肿瘤药物专业知识讲座,25,二、嘌呤类抗代谢物疏嘌呤（Mercaptopurine）抗肿,三、叶酸类抗代谢物,叶酸（Folic Acid）是核酸合成所需的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床可用作抗贫血药。当体内叶酸缺乏时，会导致白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于缓解急性白血病。,抗肿瘤药物专业知识讲座,26,三、叶酸类抗代谢物 叶酸（Folic Acid）是核,氨基碟呤（Aminopterine）和甲氨碟呤（Methotrexate）均是叶酸类抗代谢物，在结构上与叶酸差别很小，两者通过抑制二氢叶酸还原酶，影响核
14、酸的合成而达到抗肿瘤作用。 氨基碟呤主要用于银屑病的治疗。甲氨碟呤临床上主要用于治疗急性白血病等，它和二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1 000倍，几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，最终抑制DNA和RNA的合成，阻止肿瘤细胞的生长。,抗肿瘤药物专业知识讲座,27,氨基碟呤（Aminopterine,第三节 抗肿瘤抗生素（Anticancer Antibiotics）,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。现已发现多种抗肿瘤抗生素，这些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA中干扰其模板的功能，为细胞周期非特导性药物。 抗肿
15、瘤抗生素主要有多肽类和醌类两大类。,抗肿瘤药物专业知识讲座,28,第三节 抗肿瘤抗生素（Anticancer Antibi,一、多肽类抗生素,1放线菌素D （Dactinomycin D,更生霉素） 是从放线菌Streptomyces Pervulus中分离得到的抗生素，是由L-苏氨酸，D-缬氨酸、L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸及L N-甲基缬氨酸组成的两个多肽内酯环与母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩 嗪酮-4，5-二甲酸通过羧基相连而成。 放线菌D与DNA的结合能力较强，但结合的方式是可逆的。其抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。临床主要用于肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜
16、上皮癌、何杰金氏病、恶性葡萄胎等。与其他抗肿瘤药合用，可提高疗效。,抗肿瘤药物专业知识讲座,29,一、多肽类抗生素 1放线菌素D （Dacti,2博莱霉素（Bleomycin，争光霉素） 是放线菌Streptomyces Verticillus产生的一类水溶性的碱性糖肽类抗生素，可抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA中，从而干扰DNA的合成。临床上主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌的治疗，与放射治疗合并应用，可提高疗效。,抗肿瘤药物专业知识讲座,30,2博莱霉素（Bleomycin，争光霉素）抗肿瘤药物专业知,抗肿瘤药物专业知识讲座,31,抗肿瘤药物专业知识讲座31,二、醌类抗生素,1丝裂霉素C（M
17、itomycin C） 也是从放线菌培养液中分离出的一种抗生素，我国发现的自力霉素经证明与其为同一化合物。 丝裂霉素C临床上用于治疗各种腺癌（如胃、胰腺、直肠、乳腺等），对某些头颈癌和骨髓性白血病也有效。由于其能引起骨髓抑制的毒性反应，较少单独应用，通常与其他抗癌药合用。,抗肿瘤药物专业知识讲座,32,二、醌类抗生素 1丝裂霉素C（Mitomyc,蒽醌类抗肿瘤抗生素是20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素，代表药物是阿霉素（Doxorubicin，多柔比星）和柔红霉素（Daunorubicin）。 临床上主要用治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。,抗肿瘤药物专业知识讲座,33,蒽醌类抗肿
18、瘤抗生素是20世纪70年,2蒽醌类抗生素 主要是通过作用于DNA而达到抗肿瘤目的。结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环。蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。 在研究某些天然和合成的抗肿瘤药物（如丝裂霉素、喜树碱等）的构效关系时，提出了NOO三角形环状结构为药效基团的设想，这三个电负性原子都必须具有孤对电子，认为三角结构可能与生物大分子的有关受体结合，导致抑制某些酶的活性中心或改变某些生物膜的通透性，也可能与酶共享一个共同的转运体系，使具有
19、这一特定结构的化合物易于进入肿瘤细胞而产生抗肿瘤活性。,抗肿瘤药物专业知识讲座,34,2蒽醌类抗生素 抗肿瘤药物专业知识讲座34,抗肿瘤药物专业知识讲座培训课件,喜树碱具有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤（如胃癌、结直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但对泌尿系统的毒性比较大，主要为尿频、尿痛和尿血等，而且不溶水，也几乎不溶于有机溶剂，这给其临床应用带来了困难。 喜树碱的羟基衍生物，其毒性比喜树碱低，很少引起血尿和肝肾功能损伤，临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗。和喜树碱一样，羟基喜树碱同样不溶于水，临床应用较困难。,抗肿瘤药物专业知识讲座,36,喜树碱具有较强的细胞毒性，对消
20、化道肿瘤（如胃癌、结直肠癌）,20世纪80年代后期，人们发现喜树碱类药物的作用靶点是哺乳动物的DNA拓扑异构酶（Topo）。DNA拓扑异构酶是调节DNA空间构型的动态变化的关键性核酶，该酶主要包括Topo、Topo两种类型。以Topo、Topo为靶分子设计各种酶抑制剂，其抗癌机制并非抑制该酶的催化活性，而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从而导致DNA断裂和细胞死亡。,抗肿瘤药物专业知识讲座,37,20世纪80年代后期，人们发现喜树碱类药物的作用靶点是哺乳,近年来人们致力于寻找高效、低毒、水溶性较好的喜树碱衍生物，开发出几种较理想的药物，如伊立替康（I
21、rinotecan，CPT-11）、拓扑替康（Topotecan）等。,抗肿瘤药物专业知识讲座,38,近年来人们致力于寻找高效、低毒、水溶性较好的喜树碱衍生物，,二、长春碱类 长春碱类抗肿瘤药是由夹竹桃科植物长春花（Catharanthus或Vinca roseal）分离得到的具有抗肿瘤活性的生物碱，主要有长春碱（Vinblastine，VLB）和长春新碱（Vincristine，VCR）。VLB主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌及单核细胞白血病也有效。 VCR对动物肿瘤的疗效超过VLB，与VLB之间没有交叉耐药现象，毒性反应与VLB相近，但对神经系统毒性较突出，
22、多在用药68周后出现，有的病人可能发生运动障碍。,抗肿瘤药物专业知识讲座,39,二、长春碱类抗肿瘤药物专业知识讲座39,二、长春碱类 长春碱类抗肿瘤药是由夹竹桃科植物长春花（Catharanthus或Vinca roseal）分离得到的具有抗肿瘤活性的生物碱，主要有长春碱（Vinblastine，VLB）和长春新碱（Vincristine，VCR）。 VLB主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌及单核细胞白血病也有效。 VCR对动物肿瘤的疗效超过VLB，与VLB之间没有交叉耐药现象，毒性反应与VLB相近，但对神经系统毒性较突出，多在用药68周后出现，有的病人可能发生运
23、动障碍。,抗肿瘤药物专业知识讲座,40,二、长春碱类抗肿瘤药物专业知识讲座40,三、鬼臼生物碱类,鬼臼毒素（Potophyllotoxin）是从喜马拉雅鬼臼（Podophyllum emodi）和美洲鬼臼（Podophyllum peltatum）的根茎中提取得到的一种生物碱，为一种有效的抗肿瘤成分，由于毒性反应严重而不能用于临床。,抗肿瘤药物专业知识讲座,41,三、鬼臼生物碱类 鬼臼毒素（Potophyllotoxi,经结构改造，得到鬼臼毒素的半合成衍生物，如依托泊苷（Etoposide，VP-16）和替尼泊苷（Teniposide，VM-26）。依托泊苷对小细胞肺癌的疗效显著，为小细胞肺癌
24、化疗的首选药物。替尼泊苷的脂溶性高，易通过血脑屏障，为脑瘤的首选药物。鬼臼毒素是较强的微管抑制剂，抑制肿瘤细胞有丝分裂，而依托泊苷和替尼泊苷是通过作用于DNA拓扑异构酶而影响DNA的复制和转录。,抗肿瘤药物专业知识讲座,42,经结构改造，得到鬼臼毒素的半合成衍生物，如依托泊苷（Etop,四、紫杉烷类,紫极醇（Taxol）是从美国西海岸的短叶红豆杉（Taxus breviolia）树皮中提取得到的一个二萜类化合物，是由美国Bristol-Myers-Squibb公司历经30多年开发出的一种新抗肿瘤药，于1993年上市，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。由于紫杉醇的化学结构新颖，作用机理独
25、特，令世人瞩目。 紫杉烷类 药物的作用机制也是抑制肿瘤细胞的有丝分裂，但与长春碱类药物不同，是通过促进微管蛋白聚合成微管、抑制微管的解聚而使肿瘤细胞的有丝分裂终止，最终导致肿瘤细胞的死亡。,抗肿瘤药物专业知识讲座,43,四、紫杉烷类 紫极醇（Taxol）是从美国西海岸的短,第五节 金属铂配合物抗肿瘤药物（Anticancer Platinum Complexes）,自1969年首次报道顺铂（Cisplatin，顺氯氨铂）对动物肿瘤有强烈的抑制作用后，引起人们对金属配合物抗肿瘤药研究的重视，合成了大量的金属配合物，其中以铂的配合物研究得最多。 顺铂是第一个用于临床的抗肿瘤的铂配合物，对膀胱癌、前
26、列腺癌、肺癌等都具有较好的疗效，但毒副反应大，有严重的肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药物。,抗肿瘤药物专业知识讲座,44,第五节 金属铂配合物抗肿瘤药物（Anticancer P,为了克服顺铂的缺点，用不同的胺类和各种酸根和铂络合，合成了一系列铂的配合物，如卡铂（Carboplatin，碳铂）是20世纪80年代上市的第二代铂配合物，其抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似，但肾毒性、消化道反应和耳毒性均较低，对小细胞肺癌、卵巢癌的效果比顺铂好，但对膀胱癌和头颈部癌的效果不如顺铂。,抗肿瘤药物专业知识讲座,45,为了克服顺铂的缺点，用不同的胺类和各种酸根和铂络合，合成了一,奥沙利铂
27、（Oxaliplatin）是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物，于1996年上市，有三个立体异构体，但只有（R，R）异构体被开发用于临床。 奥沙利铂是第一个对结肠癌有效的铂类抗肿瘤药物，对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药的肿瘤株都有显著的抑制作用。,抗肿瘤药物专业知识讲座,46,奥沙利铂（Oxaliplatin）是,第六节 其他抗肿瘤药物（Miscellaneous Anticancer Drugs）,某些妇科肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等，与体内的雌性激素水平过高有关，雌激素受体拮抗剂可阻断雌激素对受体的作用，可以达到治疗这些肿瘤的目的。,抗肿
28、瘤药物专业知识讲座,47,第六节 其他抗肿瘤药物（Miscellaneous An,近年来，乳腺癌的内分泌治疗药物有了很大发展。目前临床应用最多的乳腺癌内分泌治疗药物为芳香化酶抑制剂，通过抑制绝经后妇女体内芳构酶的活性，阻断雌激素的合成，从而抑制乳腺癌细胞的生长。来曲唑是新一代芳构酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，它通过抑制芳构酶的活性，使体内雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。,抗肿瘤药物专业知识讲座,48,近年来，乳腺癌的内分泌治疗药物有了很大发展。目前临床应用最多,他莫昔芬（Tamoxifen）为非甾体的雌激素受体拮抗剂，为绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物，还可用于治疗各期乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，并作为这些癌症术后、放疗后的首选辅助用药，对预防复发和缓解病情有明显效果。,抗肿瘤药物专业知识讲座,49,他莫昔芬（Tamoxifen）为非甾体的雌激素受体,
