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1、幽门螺杆菌感染与胃黏膜屏障,浙江省消化病学术中心浙江大学医学院黄怀德,18世纪法国自然科学家Reaumur发现“将胃液注入其他任何体腔如气道、胸腔、腹腔、关节腔都会引起炎症坏死，唯独胃液为什么不能消化自身呢？”,“胃液为什么不能消化自身?”,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31,1. Werther LJ. The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000;67(1):41-532. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31,1855年法国实验生理学家Bernard提出：“胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样耐腐蚀！”
2、,“胃象瓷器一样耐腐蚀!”,攻击-防御因子的平衡是维护胃健康的基础,1963年Shay和Sun提出:胃粘膜攻击-防御因子平衡理论,1.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序12.Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 2000;12(63):59-68.,1964年Davenport发现： “胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障作用”1,1975年 美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现： “前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出细胞保护（Cytoprotection）的概念”2,1. Davenport
3、HW. Digestion. 1972;5:1622.Robert A. Gastroenterology. 1977;77:764,“阻H+屏障”和“前列腺素”的发现,全面阐述胃粘膜保护机制,1996年Wallace全面阐述胃粘膜屏障： 根据解剖和功能将胃粘膜的防御修复分为五个层次,Wallace JL, Granger DN. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense. FASEB,1996;10:731-40胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序2,1.粘液HCO3-屏障2.上皮层屏障3.
4、胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子,胃粘膜防御修复五个层次,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32,厚度：平均180m,呈连续性分布主要成分:保护作用： 润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散,胃粘液,-,胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液,防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障,H+HCO3-,减慢H+扩散, 形成pH阶差,表层:糖蛋白次层:磷脂,1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：1992 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33,1.Digestion, 1986,35:182-8 2
5、. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35,防御修复第二层次:上皮屏障,胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个， 2-4日完全更新一次,正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察,正常胃粘膜上皮层 HE,运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新促进粘液生成和分泌胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要前列腺素PGs,一氧化氮NO,降钙素基
6、因相关肽CGRP能显著增加GMBF,防御修复第三层次:胃粘膜血流,胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的 “氧自由基”也有损伤作用,防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应,1.Classification and Grading of Gastritis, the updated Sydney System. American J
7、ournal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,Normal Mild Moderate Marked,EGF (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复：,1Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 199
8、5,30 (Suppl 208):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子1,早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体。,bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF ，促进肉芽组织内新生血管生成,1Tarnawski A, et al. Scand J Gast
9、roenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,防御修复第五层次:修复重建因子2,小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复,其它防御修复因子:三叶肽,TFF1遍布胃上皮,TFF2远端胃上皮和十二指肠腺,TFF3全小肠和大肠上皮,1 国外医学药学分
10、册，2001，28（5）：257632 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353,自由基清除系统,其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统,胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应,胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶,白细胞浸润,生成,胃粘膜损伤,氧自由基,胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36,生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋
11、亡,其他防御修复因子:热休克蛋白(HSP),HSP70在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达,世界华人消化杂志，2002，10（8）：96971,胃粘膜表面的完整性,上皮细胞紧密联结上皮修复过程粘膜血流HCO3分泌胃粘液,粘液 (0.10.2mm厚 胶质层),上皮细胞分泌（HCO3-)来自腔面的侵蚀粘液为一种粘膜屏障-粘液/碳酸氢盐屏障（第一道防线）,动态平衡维持,粘液凝胶,小的离子和溶质可通过胃蛋白酶无通透性胃粘膜表面有连续的粘液层HCL，胃蛋白酶不能损害上皮细胞层,胃粘膜糖蛋白,由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物亚单位糖蛋白高粘性、不溶于水、有弹性凝胶,胃粘膜表面活性磷脂（SAPL),提
12、高胃粘膜疏水性减低粘液H的通透性SAPL主要成份是 磷脂酰胆碱（卵磷脂）（3435） 磷脂酰乙醇胺（1532）,SAPL来源,粘液颈细胞壁细胞的层状小体主细胞,屏障破坏因素,胆盐、乙醇、NASIDs 阿司匹林 -破坏SAPL降低凝胶的疏水性其致溃疡作用可被下列物质抑制二棕榈酰卵磷脂食物中的磷脂 (牛奶、香蕉、蛋类)PGE2促进SAPL分泌,Helicobacter Pylori,Hp寄生宿主,人 主要宿主试验动物：猫、猴圈养动物：羊是主要宿主 羊血清 Hp抗体阳性率 100（32/32） 羊乳 Hp DNA ()率 60% （38/63） 羊肉 Hp DNA ()率 30% （6/20） 羊乳
13、、羊胃液中可培养(+)昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活Hp,M.F.GO. 2002,H. Pylori is easily diagnosed on Standard Gastric Mucosal Biopsy,Hematoxylin & Eosin Stain,Warthin-Starry Silver Stain,Identification of H. Pylori on gastric biopsy is the gold standard for diagnosis,HP - 屏障破坏因子,损伤SAPL溶解粘液,HP感染,十二指肠、胃窦、胃底粘液凝胶层厚度减低粘液凝胶的多聚结构减低粘液
14、细胞顶端的富含磷脂区破坏抑制粘液分泌细胞对各种促分泌素的分泌应答抑制粘液的糖基化和硫基化,HP感染 PU的危险性（1020）,空腹血清胃泌素中度升高餐后，促胃泌素释放肽刺激后明显增高健康个体经促胃泌素释放肽可升高3倍 （十二指肠溃疡患者为6倍）,HP感染,胃窦SS 胃泌素抑制SS与粘膜受体的结合DU时炎症局限于胃窦,壁细胞总数HCL,HP感染,定植在球部胃粘膜化生区十二指肠酸负荷增加引起炎症 粘膜受损 溃疡HP在球部似不能直接导致溃疡,HP感染 磷脂酶A2（PLA2),HP，中性粒细胞等炎症细胞合成PLA2特异性水解粘液中的卵磷脂（PC,PE,DPPC) 损害粘膜表面活性磷脂（SAPL)血小板
15、活化因子（PaL）溶血磷脂酸和磷脂而成 PaL影响微循环，粘膜广泛出血、糜烂,HP感染,HP能合成PLA2、PLA、PLC（磷脂酶C） 降解PC，PEHP磷脂酶是重要的毒力因子 具有细胞外作用铋剂、硫糖铝能抑制HP的PLA2,Hp感染导致不同胃部疾病的因素,Hp方面： 致病因子. CagA致病岛起主要作用 宿主方面 1. 遗传易感性决定: 氧化应激，亚硝基化作用 DNA损伤 致癌物形成 细胞增殖 炎症分布. 胃窦为主： 胃酸分泌增高 D.U 胃体为主： 胃酸分泌正常或降低 萎缩，癌 2. 感染年龄越小，胃粘膜病变越严重环境方面 胃液中Vit C，饮食因素（亚硝基化合物） Naito Y. et
16、 al 2002,Hp毒力因子,1） Hp是最具有基因多态性的细菌之一2） 各菌株都有67特异编码区，与其他菌株不同3） 70基因功能不明，其中一半位于高变区（变异带）4）Cag A、Vac A基因型的不同与菌株地理分布有关，与疾病种类关系不明显5） IL-6、IL-8在Hp感染早期出现，随后有IL-10、IL-12、IFN-(干扰素)产生,Stein M, et al. 2001,Hp毒力因子（1）,定植因子 1）鞭毛-运动 2）尿素酶-分解尿素产生氨，与 胃酸中和，产生近中性的微环境，以 利生存 3）粘附因子-Hp与胃粘膜上皮特异性 结合是Hp造成上皮损伤的先决条件,Hp毒力因子（2）,组
17、织损伤因子 1）白细胞趋化及活化因子-炎性细胞浸润 2）VacA(细胞空泡毒素）-100%Hp含VacA基因 其中只50%表达成熟毒素 3）CagA(细胞毒素相关基因蛋白）-120140KD 蛋白 由Caga基因编码，是Cag致病岛的一部分,Hp,胃炎,菌体因素,CagA(+).Urenase,致病条件,环境因素,氧自由基. 维生素C,宿主因素,免疫应答,Th1,IL2IFN,B cell,感染的不同结局,Hp,Th1 type,胃炎,胃窦炎,高胃泌素血症,高胃酸分泌,溃疡,胃体为主或全胃炎,胃体萎缩,胃酸,癌,CD4 (+) T Cell,Th1,分泌 IL2 IFN,Th2,分泌 IL 4
18、、5、6,Th1cells与Th2cells亦可同时存在。大多以其中一型为 主导，可能互相下调对方之扩展,Th1cell具有细胞毒活性,Hp感染后,1）胃粘膜被大量CD4（+）T-cells浸润 其中以Th1表型的单一细胞为主 Bamford 1998 Sommer 19982) Hp-specific Tcells 具有Th1表型 DElios 19993) Hp(+)胃粘膜上皮细胞内有较多的B7-1 和B7-2分子，它们联合激活Tcells Ye 1997,Hp介导的胃炎是一免疫性疾病,Hp感染,Th1大量表达,直接上皮损伤,IFN分泌,上皮细胞被诱导生成MHC分子,与Hp结合,上皮细胞凋
19、亡,小鼠Hp感染模型,a.去除IFN产物后，小鼠慢性胃粘膜炎症减少,b.Hp-spectic Th1 cell 存在是产生胃粘膜炎症的 必要条件 Sawai 1999,Hp性胃炎的B细胞免疫机制,1） Hp（+）胃炎中，25%有壁细胞质子泵抗体 60%同时存在有壁细胞质子泵及分泌 小管抗体 均显示胃粘膜萎缩 Appelmelk,19982) 胃炎患者若不存在壁细胞质子泵或分泌小管抗体，粘膜 萎缩者仅占13% Claeys,1998,PLA2、胃蛋白最佳PH值,PLA2 PH 5.57.5 HP PH 6.57.0胃蛋白酶 PH 1.03.5胃腔PLA2活性低（PH低）在球部突然达到合适PH，活
20、性PLA2能增加磷脂水解 、降低SAPL胃蛋白酶等分解组织 溃疡,胃蛋白酶,胃及十二指肠均可达到合适的PH胃蛋白酶及PLA2相继达到合适的PH （如球部酸性和碱性交替） SAPL及胃粘液蛋白破坏 防护机制不足 溃疡,HP感染 HLA-基因（CagA）,HLA- 胃炎、非溃疡 DRBI*03 DU DRBI*13 GU DRBI*15*除HP毒力外，抗体的免疫基因结构,HP感染,CagA、VacAsL、CagE、babA2基因 DU、FD CagA、VacAsL 高表达 CagE或babA2是DU的独立因子 四种基因共同增加DU的危险性*HP感染不同的结果与HP基因有关*不同基因与治疗无关,HP
21、感染,胆汁 溶解磷脂屏障破坏HP脂质外壳 HP在十二指肠溶解 释放出大量PLA2、其他酶、毒素老年人 胃粘膜疏水性降低，凝胶厚度减少 HP/NASID导致溃疡病危险性增加炎症在胃体 HCL PLA2/胃蛋白活性 溃疡在胃体 （动态性，液体流动） 胃角易发生,热休克蛋白(HSP) 细胞防御功能,维持细胞和组织完整防止各种细胞毒损害 HSP32 炎症防御作用 HSP47 有利溃疡愈合 HSP70 作用机制(?)*铝碳酸镁能激活胃上皮细胞HSP70 mRNA和蛋白表达*胃粘膜保护，愈合溃疡,EGF、EGFR、bEGF 、COX-2 mRNA和蛋白,正常人胃粘膜，溃疡边缘粘膜有以上表达溃疡边缘再生腺体
22、 有EGFR mRNA和蛋白表达溃疡处 有碱性成纤维生长因子、COX-2 mRNA和蛋白表达,幽门螺杆菌感染的规范化治疗,背景,2002年2月 Maastricht -2000共识报告正式发表2002年10月 新英格兰医学杂志发表有关幽门螺杆菌感染综述,欧洲幽门螺杆菌研究组提出的幽门螺杆菌感染治疗新指南Maastricht -2000共识报告,2002年2月正式发表,Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection Maastricht -2000 Consensus ReportMalfertheiner
23、P, Megraud F, OMorain C, Hungin AP, Jones R, Axon A, Graham DY, Tytgat G; The European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG). Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80,在三个水平上对幽门螺杆菌感染作治疗推荐1、极力推荐2、劝告(建议)3、不确定,Maastricht- 共识,Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80,推荐基于五个水平的证据,1
24、、设计良好、有适当对照的研究；2、设计良好的定群或病例对照研究，稍有缺陷的研究，或有说服力的间接证据;3、病例报道，有较明显缺陷的研究，或提示性的间接证据；4、临床经验；5、无充足证据支持。,Maastricht- 共识,Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80,指 征 （Hp阳性） 证据科学性DU/GU (活动或不活动， 包括有并发症史者） 1胃MALT淋巴瘤 2萎缩性胃炎 2胃癌术后 3胃癌患者的一级亲属患者 3患者希望治疗（与患者的内科医师商讨后） 4,一、极力推荐的指征,Maastricht- 共识,
25、根除治疗指征,Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80,1、功能性消化不良：根除幽门螺杆菌：是一种合适的选择 2可使部分患者获得长期症状改善 2,二、劝告（建议）的指征和有关情况说明,Maastricht- 共识,Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80,2、非甾体类抗炎药(NSAIDs) 根除幽门螺杆菌 服用NSAIDs前，减少溃疡发生率 2 单纯根除Hp对服用NSAID 的高危者不足以预防溃疡复发出血 2不能增强继续服用
26、NSAID、接受抗酸分泌治疗中患者GU或DU的愈合 1 幽门螺杆菌和NSAID是消化性溃疡发生的两个独立的危险因素 2,Maastricht- 共识,Malfertheiner P,et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80,未经调查的消化不良,年龄 45岁,排除GERD、 NSAID、 胃癌家族史、报警症状,Hp检测和治疗,报警症状： 原因不明体重减轻 吞咽困难 消化道出血或贫血 体检发现异常,Hp检测：UBT 或HpSA,年龄：应根据当地情况而定,若干重要处理策略,Maastricht- 共识,2002年10月新英格兰医学杂志 发表有关幽
27、门螺杆菌感染的综述,Helicobacter pylori infection,Sebastian Suerbaum and Pierre MichettiThe New England Journal of MedicineVolume 347:1175 October 10, 2002,胃内不同酸度与H. pylori感染所致不同疾病相关,目前幽门螺杆菌感染的一线治疗,PPI为基础的三联治疗RBC为基础的治疗铋剂为基础的三联治疗,目前中国幽门螺杆菌感染的诊疗现状,中国人群对直接胃镜活检诊断幽门螺杆菌更容易接受对Maastricht- 共识中有关极力推荐人群中应开展根除幽门螺杆菌治疗的概念已
28、广泛接受对有关功能性消化不良、服用NASID药物等人群中应当开展根除幽门螺杆菌治疗的概念有待进一步推广对幽门螺杆菌感染缺乏规范、统一的治疗方案,根除Hp方案,原则：高效、安全、方便、价廉（根除率：PP 90%、ITT 80%为理想）可供选择的方案（“亚太”共识会议推荐）首选：PPI标准剂量+克拉霉素0.5g+阿莫西林1g bidx7PPI标准剂量+克拉霉素0.25-0.5g+甲硝唑0.4 bidx7RBC 0.4g+克拉霉素0.5g+阿莫西林1g bidx7RBC 0.4g+克拉霉素0.5g+甲硝唑0.4 bidx7注：甲硝唑耐药30%地区，宜用含阿莫西林方案,幽门螺杆菌治疗失败的主要原因,治
29、疗依从性差细菌对药物产生耐药性,规范化治疗是彻底根除幽门螺杆菌的关键,幽门螺杆菌感染需要规范化治疗,国际上有关幽门螺杆菌感染的诊疗指南，如2000年Maastricht- 共识国内全国幽门螺杆菌科研协作组于1999年达成幽门螺杆菌若干问题的共识意见1997年亚太地区有关幽门螺杆菌感染处理的共识,幽门螺杆菌感染规范化治疗的结果,细菌根除率,细菌耐药率,细菌再感染率,不良反应发生率,治疗方案A (35例),雷贝拉唑 10mg羟氨苄青霉素 1g (青霉素过敏者用呋喃唑酮0.1g)克拉霉素0.25g 每日2次，共5天,治疗方案B (40例),奥美拉唑 20mg羟氨苄青霉素 1g (青霉素过敏者用呋喃唑
30、酮0.1g)克拉霉素0.25g， 每日2次，共7天,H. pylori根除率,结果,94.2%,88.2%,(33/35例),(35/40例),B组,A组,症状缓解率,0,20,40,60,80,100,Gisbert JP,et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003,17:751-764,Systemic review: Rabeprozole-based therapies in Hp eradication,75%,44%,72%,72%,78%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,RCA(low dose),PCA(high dose),3天,5天,7天,10天,89%,88%,91%,72%,82%,0,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,ITT,PP,3-day RAC,72%,7-day RAC,7-day OAC,Rabeprazole-based 3-day and 7-day triple therapy,Wong BC, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2001,15:1959-1965,谢 谢!,
