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1、恩度联合放疗的理论基础,恩度联合放疗的理论基础,肿瘤高度异常的微环境（持续异常血管生成）,Jain RK ，Nat Rev Drug Discov 2011 Jun;10 (6): 417-27. IF:28.712,肿瘤微环境三大异常特点：High Interstitial Fluid Pressure（高组织间隙液压） Hypoxia (乏氧)Very low pH (低pH值，酸中毒）,肿瘤高度异常的微环境（持续异常血管生成）Jain RK ，N,Gray LH. British Journal of Radiology, 1953, 26:638,组织氧分压条件的改善有利于放射增敏,3
2、.0血运好的组织2.01.00.05101520100静脉,肿瘤乏氧会,phenotype,Image courtesy of Rakesh K. Jain, PhD J Clin Oncol.2013 Jun 10;31(17):2205-18,基因的不稳定性激活未折叠蛋白反应,肿瘤细胞对凋亡及自噬的抵抗,上皮间质转化 肿瘤干细胞样细胞表型,转换为无氧酵解,治疗抵抗,肿瘤乏氧会phenotypeImage courtesy,肿瘤微环境（血管的状态）的背后机制,Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607,Anti,Pro,肿瘤微环境（血管的状态）的背后机制
3、Exp Cell Res.,Tong RT. Cancer Res, 2004, 64: 3731-3736,抗血管生成治疗：肿瘤血管“正常化”现象,抗血管药物治疗后肿瘤血管动态变化,周细胞及IV胶原覆盖内皮细胞动态变化,促血管及抑血管生成因子动态变化,肿瘤血管由杂乱变为有序；肿瘤血管直径趋于一致；肿瘤血管周细胞覆盖率增加；肿瘤血管基底膜覆盖率增加。,Tong RT. Cancer Res, 2004, 64:,双向平衡机制：内皮抑素起到重要的作用,Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607,EndostatinAngiostatin ,VEGF bFGF
4、PDGF ,Anti,Pro,Endostatin有效恢复血管生成平衡，将有可能重塑肿瘤血管,双向平衡机制：内皮抑素起到重要的作用Exp Cell Res,抗血管生成药物：恩度,9 个外加氨基酸Endostatin恩度复性从1%提高到,放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理,肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合血管再生肿瘤微环境改变,抑制肿瘤血管的形成，降低肿瘤微血管密度(MVD )抑制血管内皮细胞增殖抑制VEGF使已经形成的肿瘤血管正常化， 改善乏氧,放疗联合恩度抗血管生成治疗：1+12,放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理 肿瘤细,局部
5、晚期NSCLC同步放化疗联合恩度主要机制,抗血管生成药物与放、化疗针对的靶点不同，且理论上两者联合并不增加治疗毒性。两项我国临床研究表明：恩度与化疗联合使用提高了晚期NSCLC的疗效。抗血管生成治疗与放射敏感性密切相关：影响肿瘤血供和氧分压，改善药物浓度和肿瘤乏氧基础研究显示，使用恩度后5-7天，lewis肺癌移植瘤血管出现正常化现象（详见后续内容），表现为肿瘤乏氧细胞的比例降低，在此期间照射肿瘤的效应明显增强。,中华放射肿瘤学杂志,2011,20(1):69-72.PLoS ONE,2012.7,e34646.,局部晚期NSCLC同步放化疗联合恩度主要机制抗血管生成药物与,血管密度和直径正常
6、化,恩度处理后，Lewis肺癌移植瘤血管直径趋于一致，以57天为显著,CD31标记,controld1d3d7d5d9血管密度和直径正常化恩度处,血管周细胞覆盖正常化,CD31,CD31,NG2,NG2,control,Endostar d5,此图显示了对照组（图1、2、3）肿瘤血管周细胞（NG2标记）覆盖较少，而d5 （图4、5、6）肿瘤血管周细胞覆盖明显增加。从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改善，改善最明显是治疗5天后。,CD31+NG2,CD31+NG2,血管周细胞覆盖正常化CD31CD31NG2 NG2contr,恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究,恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究,恩度
7、联合放疗的确切疗效：临床研究证据,恩度联合放疗的确切疗效：临床研究证据,恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC临床试验,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,ClinicalTrials：NCT 01218594,恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC临床试验Radio,研究设计,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,研究设计Radiother Oncol. 2015 Feb;,入组病人,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,入组病人Radiother Onco
8、l. 2015 Feb;,不可切除期NSCLC同步放化疗+恩度前瞻研究,结果,RR 77%,CR,PR,SD,PD,恩度联合同期放化疗不可手术切除期NSCLC近期疗效和耐受性良好，未出现心脏及任何出血等不良反应,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,不可切除期NSCLC同步放化疗+恩度前瞻研究结果RR 7,生存情况,重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC： 安全可行，表现出较好的生存率和局部控制率,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,PFS：9.9个月,OS：24 个月,SWOG1909 MS
9、T 15 OS rates for 1-, 2-, and 3-years of 58%, 33% and 17%,生存情况重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCL,急性毒性：血液学,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,急性毒性：血液学Radiother Oncol. 2015,急性毒性：非血液学,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,未发生：心脏并发症/血栓/高钙血症/蛋白尿/脑缺血/出血,急性毒性：非血液学Radiother Oncol. 2015,更新生存数据（中位随访25个月）,Radio
10、ther Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6,中位PFS 9.9m3-y PFS：16%,中位OS 24m3-y OS：30%,更新生存数据（中位随访25个月）Radiother Onco,持续静脉泵注恩度联合同步放化疗治疗不可切除III期非小细胞肺癌的前瞻性、多中心、开放性I/II期临床试验（iSmile）,中国医学科学院肿瘤医院 浙江省肿瘤医院 天津市肿瘤医院 北京市肿瘤医院,clinicaltrials.gov 注册号：NCT01733589,持续静脉泵注恩度联合同步放化疗治疗不可切除III期非小细胞肺,治疗方案,主要研究终点：无进展生存时间（PFS）,治疗方案主要
11、研究终点：无进展生存时间（PFS）,结果病例一般资料,2012.11-2015.06，73例-6例=67例6例出组原因治疗毒性1例（过敏性休克）患者要求出组2例远地转移3例,结果病例一般资料2012.11-2015.06，,入组患者的一般资料特征67例,入组患者的一般资料特征67例 临床资料例数（%）临床资料例,恩度完成情况： 4次用药：62例（92.5%） 3次用药：4例（6.0%） 2次用药：1例（1.5%） 恩度减量：1例 原因：患者依从性 骨髓抑制,放疗按计划完成：64例（95.5%）放疗剂量降低：3例（4.5%） 原因：放射性肺炎：2例 4度骨髓抑制：1例化疗完成情况： 2周期：64
12、例（95.5%） 1周期：3例（4.5%） 剂量降低：6例（9.0%） 原因：3-4度骨髓抑制,方案完成情况,恩度完成情况：放疗按计划完成：64例（95.5%）方案完成情,不良反应：血液学,不良反应发生率与历史报道同步放化疗相近！,不良反应：血液学常见不良反应 合计WBC9(13.4,不良反应：非血液学,不良反应：非血液学常见不良反应 -V合计肺炎7 (1,近期疗效,近期疗效患者数(n)% CR811.9 PR43,死亡原因分析,截至到末次随访（2017.3）死亡32例（47.8%）,死亡原因分析死亡原因例数%肺癌2681.3并发症13.1其他,生存情况,中位随访时间：28.1月（11-43月
13、）,生存情况中位随访时间：28.1月（11-43月）MST1y（,生存情况：中位随访时间37.1(20.1-52.1)月,生存情况：中位随访时间37.1(20.1-52.1)月MST,生存情况,中位随访时间：37.1月（20.1-52.1月）,mOS 34.7月,mPFS 13.3月,生存情况中位随访时间：37.1月（20.1-52.1月）mO,局部区域失败：29例（43.2%）远地转移：17例（25.3%）,局部区域,23例（34.3%）,远地,6例（9.0%）,11例（16.3%）,首次失败分析,局部区域失败：29例（43.2%）局部区域23例远地6例11,讨论,入组数目：达到既定计划随访
14、率：达到既定计划（100%）PFS :15.4个月。ORR:92.5%SAE：2例（明确相关1例）=3度不良反应：73.1%,讨论入组数目：达到既定计划,EP方案同步放化疗的研究结果,EP方案同步放化疗的研究结果EP同步放化疗的疗效和副作用（%,RCT同步放化疗 vs 同步放化疗+恩度,MST和生存：达到或优于高限严重毒副作用无明显增加,RCT同步放化疗 vs 同步放化疗+恩度 CCRTCCRT,医肿同步放化疗 vs 同步放化疗+恩度,MST和生存：优于本院CCRT高限严重毒副作用无明显增加,医肿同步放化疗 vs 同步放化疗+恩度 CCRTCCRT+,对比同步放化疗 + 其他靶向药物,RTOG
15、 0617 ,同步放化疗+西妥昔单抗，147ptsRT(60/74Gy)+PC+C+巩固PC联合恩度毒副作用低，生存有一定优势但是需要注意两个研究的化疗方案不同,Lancet Oncol 2016. 16: 187199,对比同步放化疗 + 其他靶向药物RTOG 0617 ,同步放,参与国际交流情况,2013：世界肺癌大会（WCLC）：Oral2014：美国放射肿瘤学年会（ASTRO）： Poster Discussion2015：美国放射肿瘤学年会（ASTRO）：Poster2017：美国放射肿瘤学年会（ASTRO）：Oral Best of ASTRO （BOA） Lancet-CSCO-CMT:中国原研专场：Oral,参与国际交流情况2013：世界肺癌大会（WCLC）：Oral,总结和展望,理论机制：恩度改善血管微环境，克服肿瘤乏氧，具有放化疗增敏的潜能。基础研究：恩度联合放疗能产生1+12的疗效，提升放疗的效率。临床研究：恩度联合放疗治疗NSCLC，具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不良反应，有延长总生存趋势。研究方向：大规模随机对照的临床研究验证 筛选优势人群和分子标记,总结和展望理论机制：恩度改善血管微环境，克服肿瘤乏氧，具有放,感谢聆听！ 请提出宝贵意见！,感谢聆听！ 请提出宝贵意见！,
