免疫耐受医学知识培训课件.ppt

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1、免疫耐受医学知识,免疫耐受医学知识,免疫耐受具有特异性，即只对特定的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正常免疫应答. 免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引起的对免疫系统的免疫抑制作用。,免疫耐受医学知识,2,免疫耐受具有特异性，即只对特定的抗原不应答，但对,免疫耐受分为天然和获得性免疫耐受. 天然免疫耐受出生时即存在,胚胎期,未成熟T细胞在胸腺内阴性选择的结果,出生后对自身抗原呈无反应性,此即自身免疫耐受； 获得性免疫耐受是人工给予非己抗原诱导而形成.,免疫耐受医学知识,3,免疫耐受分为天然和获得性免疫耐受.免疫耐受医学知识3,第一节 免疫耐受的形成及表现一.胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 1.胚

2、胎期嵌合体形成中的耐受 Owen（1945）观察到，遗传基因不同的异卵双生小牛各有不同的血型抗原，由于二者的胎盘血管融合而发生血液相互交流，呈天然联体共生。出生后，每一孪生个体均含有对方不同血型的红细胞而不排斥，成为血型嵌合体（chimeras），彼此互相植皮不发生排斥反应。但无关小牛的皮肤移植给此小牛则被排斥，故这种耐受具有抗原特异性。Owen称其为天然免疫耐受。,免疫耐受医学知识,4,第一节 免疫耐受的形成及表现免疫耐受,骨髓移植 骨髓移植,排斥 无排斥 排斥,2.小鼠新生期人工诱导的免疫耐受,免疫耐受医学知识,5,骨髓移植 骨髓移植 排斥,实验结果： . 在新生期，A系小鼠移植CBA系小

3、鼠骨髓，成年期移植CBA系小鼠皮肤，不发生排斥； .在新生期，A系小鼠移植CBA小鼠骨髓，成年期移植Balb/c小鼠皮肤，发生排斥； .在新生期， A系小鼠未移植CBA小鼠骨髓，成年期移植CBA小鼠皮肤，发生排斥； 实验结论：免疫耐受具有抗原特异性； 未成熟淋巴细胞易诱导耐受； 耐受性的维持需要耐受原持续存在；,免疫耐受医学知识,6,实验结果：免疫耐受医学知识6,二.后天接触抗原导致的免疫耐受 T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）; 不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原，但缺乏第二信号

4、， T细胞不能充分活化； 缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分化为效应细胞，表现为免疫耐受。,免疫耐受医学知识,7,二.后天接触抗原导致的免疫耐受免疫耐受医学知识7,（一）.抗原因素 1.抗原剂量 TD-Ag： 低剂量与高剂量均可诱导耐受； 高剂量耐受为高带耐受，T、B细胞均可耐受； 低剂量耐受为低带耐受，仅诱导T细胞耐受 ; TI-Ag：高剂量诱导B细胞耐受；,免疫耐受医学知识,8,（一）.抗原因素免疫耐受医学知识8,2. 抗原类型: 小分子、可溶性、非聚合单体物质为耐受原； 3.抗原免疫途径： 静脉腹腔肌肉皮下皮内 4. 表位特点： 鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受,

5、免疫耐受医学知识,9,2. 抗原类型: 免疫耐受医学知识9,BSA 小鼠 测 Ab,免疫耐受医学知识,10,BSA 小鼠,5.抗原变异 如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原，并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。 6.抗原持续存在 单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗原的特异耐受。,免疫耐受医学知识,11,5.抗原变异 免疫耐受医学知识11,T、B细胞耐受比较： T细胞：需Ag量小、发生快、持续久 （数月）； B细胞：需Ag量大、发生缓慢、持续 时间短（数周）；(二)机体方面 发育与年龄、种属和品系、免疫状态 有关.,

6、免疫耐受医学知识,12,T、B细胞耐受比较：免疫耐受医学知识12,T细胞易诱导耐受；低剂量抗原即可耐受；耐受持续时间长；,_,+,免疫耐受医学知识,13,T细胞易诱导耐受；低剂量抗原即可耐受；耐受持续时间长；_+免,第二节 免疫耐受的机制 一.中枢耐受（一）.T细胞免疫耐受机制 经过阳性选择的T细胞，移行至胸腺皮髓交界处，与基质的巨噬细胞、DC细胞接触（这些基质细胞存在自身抗原），胸腺髓质上皮细胞表达组织特异性抗原，凡能识别APC携带自身抗原的T细胞，则发生凋亡（programmed cell death，PCD），此即阴性选择（negtive selection ）。由此，成熟T细胞形成自身

7、耐受。 如胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下降或障碍，生后易发生自身免疫病。,免疫耐受医学知识,14,第二节 免疫耐受的机制免疫耐受医学知识,免疫耐受医学知识,15,免疫耐受医学知识15,（二）.B细胞中枢免疫耐受 1.骨髓内免疫耐受机制(B细胞的中枢耐受): （1）B细胞与自身细胞膜抗原高亲和力结合，导致“克隆排除”,即骨髓中未成熟B细胞IgM受体与自身细胞膜表面抗原结合,诱导克隆消除，产生耐受. （2）骨髓中未成熟B细胞接触可溶性自身抗原时转变为“无能”B细胞,即使与抗原结合,也不能激活B细胞. 2.B细胞发生内源性轻链基因重排,改变了自身反应性B细胞BCR的特异性,避免对自身抗原的

8、识别从而产生免疫耐受.,免疫耐受医学知识,16,（二）.B细胞中枢免疫耐受免疫耐受医学知识16,二.外周耐受（一）.克隆清除及免疫忽视 1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生称免疫忽视。 若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫正应答。,免疫耐受医学知识,17,二.外周耐受免疫耐受医学知识17,（二）克隆无能及不活化 1.iDC不表达B7及MHC类分子，缺乏第二信号; 2.组织细胞不表达B7和CD40，缺乏第二信号

9、； 呈克隆无能状态，部分无能细胞凋亡，部分无能细胞可长存，在IL-2作用下，克隆扩增，导致自身免疫病； 3.无能B细胞，可因表达Fas与T细胞表达的FasL结合导致B细胞凋亡，克隆清除； 4.B细胞发生高频突变产生自身应答克隆，在生发发中心与大量可溶性自身抗原相遇易致凋亡，维持免疫耐受。,免疫耐受医学知识,18,（二）克隆无能及不活化免疫耐受医学知识18,只有BCR，缺乏第二刺激信号导致无能,免疫耐受医学知识,19,只有BCR，缺乏第二刺激信号导致无能免疫耐受医学知识19,免疫耐受医学知识,20,免疫耐受医学知识20,免疫耐受医学知识,21,免疫耐受医学知识21,免疫耐受医学知识培训课件,（四

10、）细胞因子的作用 T、B细胞在IL-7及B细胞活化因子刺激下，得以存活，进行有限增殖。 如果B细胞活化因子分泌过多，自身反应性B细胞增生过度，导致自身免疫病发生；,免疫耐受医学知识,23,（四）细胞因子的作用免疫耐受医学知识23,（五）.信号转导障碍与免疫耐受 正常情况下，自身组织细胞不表达MHC-II类分子，不形成自身肽- MHCII复合物，不提呈自身抗原给T细胞，即没有第一刺激信号，故不引起自身免疫应答。 Lyn（酪氨酸激酶）可使FcRII-B 及CD22胞浆内 ITIM中的酪氨酸磷酸化，募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1及SHP，转导负调节信号。如负调控信号缺陷，不能产生免疫耐受，易致自身免

11、疫病。,免疫耐受医学知识,24,（五）.信号转导障碍与免疫耐受免疫耐受医学知识24,（六）.免疫隔离部位的抗原在生理条件下 不致免疫应答 脑、眼前方部位，移植同种异型抗原的组织，不诱导应答，移植物不被排斥；这些部位称为免疫隔离部位,胎盘也为免疫隔离部位，使遗传有父亲的MHC的胎儿不被排斥而正常妊娠。 机制：生理屏障作用； 抑制性CK（TGF-及IL-4、IL-10）对 Th1细胞的抑制作用。,免疫耐受医学知识,25,（六）.免疫隔离部位的抗原在生理条件下免疫耐受医学知识25,第三节 免疫耐受与临床医学 一.建立免疫耐受 1.口服免疫原: 建立全身免疫耐受.控制自身免疫病。 2.静脉注射抗原:

12、静脉注射供者的表达同种异型抗原的血细胞。建立全身免疫耐受，延长移植器官的存活。,免疫耐受医学知识,26,第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受,3.移植骨髓及胸腺 建立或恢复免疫耐受，免疫功能紊乱导致自身免 疫病。移植骨髓及胸腺,建立或恢复免疫耐受，控制自身免疫病。 4.将同种异型基因转染入受者骨髓干细胞，其分化产生的T、B 细胞，视同种异型抗原为自身抗原，移植此类供者器官，则不排斥。,免疫耐受医学知识,27,3.移植骨髓及胸腺 建立或恢复免疫耐受，免,5.脱敏治疗：在I型超敏反应中，皮下多次注射小剂量变应原，诱导IFN-、TGF-抑制IgE型Ab产生，刺激IgG产生，达到脱敏目的。 6.防止感染

13、：病原体与自身抗原具有相似成分，诱导的效应细胞攻击自身组织。防止感染可减少自身免疫病的发生。,免疫耐受医学知识,28,5.脱敏治疗：在I型超敏反应中，皮下多次注,7.诱导产生调节性细胞，抑制效应性细胞：通过基因工程制备重组蛋白，注射机体诱导免疫调 节细胞产生，能特异拮抗对自身织有攻击作用的效应，以治疗自身免疫病。 8.拮抗剂的使用：自身免疫病时CD4-McAb、TCR拮抗剂和自身抗原肽拮抗剂的使用（拮抗肽竞争性与TCR 或BCR结合，阻止自身抗原肽的结合），防治自身免疫病。,免疫耐受医学知识,29,免疫耐受医学知识29,免疫耐受医学知识,30,免疫耐受医学知识30,二.打破免疫耐受 免疫耐受可

14、导致慢性感染和肿瘤的发生，打破免疫耐受，激发免疫应答，达到防治疾病的目的。 1.免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗 终止患者对肿瘤的免疫耐受. 基因克隆TSA/TAA产生足量蛋白以肿瘤疫苗诱导患者T细胞的特异性免疫应答,发挥抗肿瘤作用.,免疫耐受医学知识,31,二.打破免疫耐受免疫耐受医学知识31,对肿瘤细胞转染MHC、B7、CD40基因，提高这些分子表达，增强免疫应答，而抗肿瘤。 以同源异种分子免疫，可增强TSA的免疫原性，打破免疫耐。 2.抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗如 CTLA-4单抗可阻断CTLA-4对免疫应答的负调控作用。,免疫耐受医学知识,32,对肿瘤细胞转染MH

15、C、B7、CD40基因，提,3.细胞因子及Ab的合理使用： IFN-诱导APC上调MHCII分子表达、诱导M产生IL-12增强迟发超敏反应及CTL效应。 肿瘤细胞常产生TGF-，抑制免疫应答，用抗TGF-Ab用于治疗。,免疫耐受医学知识,33,3.细胞因子及Ab的合理使用：免疫耐受医学知识33,4.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子 易突变病毒HIV和HCV感染过程中，因病毒突变产生抗原拮抗分子，与MHC分子结合，产生不完全活化信号，无正常免疫应答，病毒长存。病毒感染早期综合治疗抑制病毒逆转录酶和蛋白酶合成，切断病毒复制，使病毒消除，无抗原拮抗分子产生。,免疫耐受医学知识,34,4.多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子免疫耐受医学知,转染,免疫耐受医学知识,35,转染免疫耐受医学知识35,小结 1.免疫耐受是T及B淋巴细胞对抗原的特异性不应答现象，对自身抗原的免疫耐受是免疫系统的正常功能。 2.T细胞耐受是在胸腺中阴性选择的结果；B细胞耐受是在骨髓内阴性选择的结果。 3.在外周，T、B细胞对自身抗原的耐受是克隆无能、克隆不活化、免疫忽视及免疫调节作用； 4.感染的分子模拟作用或DC及Th旁路活化，对自身抗原产生应答，引发自身免疫病。 5.熟悉、掌握免疫耐受与临床医学的关系。,免疫耐受医学知识,36,小结免疫耐受医学知识36,