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1、抗肿瘤药物肝损伤机理及防治杨彩霞,抗肿瘤药物肝损伤机理及防治杨彩霞抗肿瘤药物肝损伤机理及防治杨彩霞,抗肿瘤药物肝损伤机理及防治杨彩霞抗肿瘤药物肝损伤机理及防治杨,肝脏毒性反应,肝细胞功能障碍静脉阻塞性肝病慢性肝纤维化,药物或代谢产直接引起,多为一过性转氨酶升高,随病情进展可产生脂肪浸润和胆汁淤积,肝静脉内皮细胞受损,表现为转氨酶显著升高、腹水、肝肿大,抗肿瘤药长期应用可导致肝纤维化,2,肝脏毒性反应肝细胞功能障碍药物或代谢产直接引起,多为一过性转,总纲,中西医药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,3,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物
2、的,发生机制,免疫介导,代谢异常,线粒体损伤(三步模型),肝损害,发生机制免疫介导代谢异常线粒体损伤(三步模型)肝损害,免疫介导的肝损害,药物,细胞毒及免疫复合物,细胞和体液免疫系统,激活,介导,5,免疫介导的肝损害药物细胞毒及免疫复合物细胞和体液免疫系统激活,代谢异常引起的肝损害,药物代谢酶的活性,药物原形和中间代谢产物,破坏肝细胞的基本结构,直接毒性作用损伤肝细胞,导致细胞外漏,干扰肝细胞内的代谢过程,导致,肝内胆汁淤积,脂肪变性,坏死,6,代谢异常引起的肝损害药物代谢酶的活性药物原形和中间代谢产物,初始损伤,活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激,谷胱甘肽(glutathione，GSH
3、)耗竭.,及酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合,细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤,结果,线粒体损伤,7,初始损伤活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激谷胱甘肽(gl,激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL)蛋白,严重细胞应激激活内质网通路,死亡受体放大通路间接引起,特定的免疫反应,激活MPT,溶酶体通透性增加,轻度细胞应激,线粒体通透性转换(MPT),8,激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡,MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成,内膜中释放细胞色素C 和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质,线粒
4、体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加,细胞坏死或凋亡,损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死,9,MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合,总纲,中西医药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,10,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的,肝细胞坏死,临床表现,轻者,表现,重者,症状,类似于病毒性肝炎,类似于急性肝炎,中间毒性产物,肝细胞坏死,及蛋白质结合,自身免疫性肝细胞损伤,转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶,恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸,11,肝细胞坏死临床表现轻者表现重者症状类似于病毒性肝炎类似于急性,
5、肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）,12,肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）12,进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变,13,进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变13,肝细胞坏死,高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死,14,肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死14,实验研究,叶明霞1等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。,1叶明霞,陶迎红,周顺长.环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究J.实验动物科学, 2008, 25(2): 7-9.,15,实验
6、研究叶明霞1等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中,新型铂类化合物LLC-0601 及顺铂对 SD大鼠的肝毒性,新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次),大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。,2王振宇等.新型铂类化合物LLC-0601 及顺铂对 SD大鼠的肝毒性J.中国药理学与毒理学杂志2011 年 8月第 25卷第4 期,新研究,发现,16,新型铂类化合物LLC-0601 及顺铂对 SD大鼠的肝毒性,肝细胞脂肪变性,对于病因明确的胆汁淤积, 因肝细胞内充满脂肪小泡,血清转氨酶升高肝区胀痛或伴有恶
7、心、呕吐、疲劳等,肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死,病理表现,临床表现,17,肝细胞脂肪变性对于病因明确的胆汁淤积, 因肝细胞内充满脂肪,肝细胞充满脂质，呈空泡状,18,肝细胞充满脂质，呈空泡状18,肝小叶中央静脉周围大部分肝 细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。,19,肝小叶中央静脉周围大部分肝 细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验,3潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究J.黑龙江医药科学, 2004, 27(3): 17-18.,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物,损伤,
8、引起,毛细胆管小叶间胆管,胆汁淤积,胆汁淤积,临床表现,化疗药物可引起肝细胞及胆汁排泌有关的细胞器的损伤,损害毛细胆管、小叶间胆管,引起胆管结构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。,21,损伤引起毛细胆管小叶间胆管胆汁淤积胆汁淤积碱性磷酸酶临床表,22,22,Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致,23,Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的,肝血管损害,肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉,右上腹痛、门静脉高压和腹水,化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成,不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易
9、引起,24,肝血管损害血管损害临床表现病变部位发病机制肝静脉的末梢血管或,肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断,25,肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断2,淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。有的淤血区连成淤血带。小叶中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。,26,淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红,总纲,中西医药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,27,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的,常用抗肿瘤药物,肝脏功能损
10、害,常用抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物来源其他分5类肝,主要药物,其他抗肿瘤药,植物来源的抗肿瘤药,抗肿瘤抗生素类,抗代谢药,烷化剂,环磷酰胺可致转氨酶升高，停药后可恢复,吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。少数患者接受大剂量丝裂霉素C治疗后，出现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大及腹水等。,主要药物其他抗肿瘤药植物来源的抗肿瘤药抗肿瘤抗生素类抗代谢药,总纲,中西医药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,30,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的,临床分型,ALT23倍ULN或结合胆红素
11、2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须2倍ULN),特征,肝损伤型,肝细胞型,胆汁淤积型,混合型,ALT23倍ULN，ALP正常或ALT/ALP5(ALT和 ALP值以ULN 的倍数表示),ALP2倍ULN或ALT/ALP2,ALT23倍ULN且ALP2倍ULN或ALT/ALP介于25之间,31,临床分型ALT23倍ULN或结合胆红素2倍ULN或AS,诊断,淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性,初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象,肝损害大多出现在用药14周内,肝炎标志物阴性,周围血液中嗜酸粒细胞6%,肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象,再次给药后又发生肝损害,符
12、合以下条件时，认为化疗药性肝损害的可能性较大 ：化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。,诊断淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性初发症状可能有发热,总纲,中西医药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,33,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的,肝损害的药物防治,一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝药物,34,肝损害的药物防治 一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停
13、药或,常规西药治疗,ATP、辅酶A、阿卡明、维生素Bl和C、维生素B、叶酸、人血白蛋白,磷脂类活性物质:多烯磷脂酰胆碱,能使受损的肝功能和酶活力恢复正常,药物能及多种化学物质及其代谢物结合，通过其巯基与体内的自由基结合，清除体内氧离子及自由基，增加抗氧化功能,升高细胞内 ATP 的含量，保护肝细胞膜、促进肝脏酶活性、增加肝脏解毒功能。,促进内源性胆汁酸的排泌，并抑制其重吸收；拮抗疏水性胆酸的细胞毒性作用，保护肝细胞,能量类活性药,解毒保肝类,利胆保肝类,促进肝细胞功能的恢复，促进肝细胞的代谢和再生，防止其坏死、促进肝蛋白质的合成,谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛酯、青霉胺等。,腺苷蛋氨酸 ( 思美泰
14、)、熊去氧胆酸,35,常规西药治疗ATP、辅酶A、阿卡明、维生素Bl和C、维生素B,黄疽、肝区痛、右上腹不适、乏力、恶心、发热、皮肤搔痒、皮疹等,类似急性药物黄疽型肝炎,记载,中医对本病的认识,现临床将其归入“虚劳”，“血虚”的范围,归类,病机,-,病位,在肝、脾，而及心肾关系密切,早在素问平人气象论就有对黄疽的论述:“溺黄赤安卧者，黄疽。 ,药物毒邪所伤,导致阴阳失和,气血俱虚，脏腑亏损，终致气血阴阳的亏损,36,黄疽、肝区痛、右上腹不适、乏力、恶心、发热、皮肤搔痒、皮疹等,清肝解毒,泄热凉营,滋补肝肾、养阴解毒,清毒化湿、健脾祛瘀,疏解毒邪、健脾疏肝,肝肾阴虚,热毒蕴盛,辨证论治,中医药治疗,湿痰瘀阻,肝郁脾虚,方选茵陈蒿汤加味,茵陈蒿汤合胃苓汤加减,逍遥散合四君子汤加减,方选一贯煎加减,37,清肝解毒,泄热凉营滋补肝肾、养阴解毒 清毒化湿、健脾祛瘀疏,化疗药物性肝病的临床表现比较复杂，早期诊断对疾病发展的控制是非常重要，对一些需要长期使用的药物的疾病，在治疗过程中注意监测肝功能，对于某些能损害肝脏的药物，应酌情使用，必要时可减量或延长给药间隔时间，或采用不同代谢途径的药物，并可先予中西医保肝药，进行预防式治疗。,结语,38,化疗药物性肝病的临床表现比较复杂，早期诊断对疾病发展的控制是,谢谢!,39,谢谢!39,谢谢！,谢谢！,
