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1、抗菌药PK/PD研究与临床合理用药 2007年9月,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,1,抗菌药PK/PD研究与临床合理用药 2007年9月中,抗菌药,细 菌,人 体,耐药性,药效学,感染,抗感染（免疫）,不良反应,体内处置,抗菌药、细菌、人体相关示意图,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,2,抗菌药细 菌人 体 耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）,药效学,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,3,选择抗菌
2、药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代,抗菌药治疗失败的主要原因,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,4,抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因药物原因微生物相关的原因,抗菌药传统给药方案拟定的依据：,给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次,缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,
3、5,抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（Pharma,PK/PD药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,6,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药6,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,7,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药7,抗菌药药效学与药代动力学关系研究,PK/PD关系曲线,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,8,抗菌药药效学与药代动力学关系研究PK/PD关系曲线中山大学赵,抗菌药物
4、的PK/PD分类,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,9,抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK 参数药物时间,三种抗生素-绿脓杆菌,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,10,三种抗生素-绿脓杆菌中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合,头孢唑啉-克雷伯氏菌,30 min 60min 120min,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,11,头孢唑啉-克雷伯氏菌30 min 60min 1,抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,12,抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义中山大学赵香兰抗菌药PK,PK/PD研
5、究与给药方案的制定与优化,优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,13,PK/PD研究与给药方案的制定与优化优良方案：中山大学赵,药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）,参数 药物高于MIC时间青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林24h AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,14,药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）参数,（一）新药用药方案的拟定 美国FDA要求新抗菌药物的报批时必须具有该药的PK/PD参数，其
6、他国家亦有类似要求。,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,15,（一）新药用药方案的拟定中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临,实例1：,莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/PD参数与用药方案：,莫西沙星的PK/PD参数,用药方案：住院病人临床治愈期望值：AUC/MIC125，Cmax/MIC 810门诊病人要求参数值：AUC/MIC3040,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,16,实例1：莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/P,实例2：,抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求：,头孢菌素类： 头孢氨苄，头孢克洛：TMIC 与等量原制剂一致
7、氟喹诺酮类： 环丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax与等量原制剂一致,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,17,实例2：抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求：头孢菌素类,（二）合理用药方案的确定,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,18,（二）合理用药方案的确定中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临,第一大类： 时间依赖杀菌作用 （持续后效应-无或轻、中度）-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、四环在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,
8、19,第一大类：中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用,-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,20,-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程P,氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数24h AUC/MIC与疗效相关对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）,第二大类：氨基糖苷类,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,21,氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药第二大类：氨基糖苷类中山大学赵,氨基糖苷类耳肾毒性肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增
9、加其药物摄取，不增加毒性。,氨基糖苷类,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,22,氨基糖苷类耳肾毒性氨基糖苷类中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究,低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药,氨基糖苷类,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,23,氨基糖苷类中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药23,氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值,氨基糖苷类,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,24,氨基糖苷类药物每日一次给药氨基糖苷类中山大学赵香兰抗菌药PK,氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（
10、抗肺炎链球菌）,CS：环丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌， MIC4ug/ml,氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy),中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,25,氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）AUC2,MPC新概念,现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentra
11、tion；MPC）的新概念,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,26,MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,27,Mutant Selection WindowMPCMICS,MPC和突变选择窗,药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,28,MPC和突变选择窗 药效学理论的延伸中山大学赵香兰抗菌药PK,Thanks,中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药,29,Thanks中山大学赵香兰抗菌药PKPD研究与临床合理用药2,
